(5 4 ) Pochodne arylo-pirymidyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne,

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (21) Num er zgłoszenia: 330069 (22) Data zgłoszenia: 14.05.1997 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 14.05.1997, PCT/EP97/02454 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia m iędzynarodowego: 27.11.1997, W097/44326, PCT Gazette nr 51/97 (19) PL (11)190547 (13) B1 (51) IntCl7 C07D 239/42 C07D 239/46 C07D 401/04 A61K 31/505 Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (5 4 ) Pochodne arylo-pirymidyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposoby ich wytwarzania, oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych (30) Pierwszeństwo: 23.05.1996,US,60/018,218 10.03.1997,US,60/040,377 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 26.04.1999 BU P 09/99 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.12.2005 WUP 12/05 (73) U praw niony z paten tu : F. HOFFMANN-LA RO CH E AG, Bazylea, CH (72) Tw órcy w ynalazku: Jacob Berger, Los Altos Hills, US Lee Allen Flippin, Woodside, US Robert Greenhouse, Newark, US Saul Jaime-Figueroa, Fremont, US Yanzhou Liu, Santa Clara, US Aubry Miller, Half Moon Bay, US David George Putman, Saratoga, US Klaus Kurt Weinhardt, Palo Alto, US Shu-Hai Zhao, Sunnyvale, US (74) Pełnom ocnik: Krzysztof Kiciak, PATPOL Sp. z 0.0. (57)1. Pochodne arylo-pirymidyny, będące antagonistami receptora 5-HT2B, o wzorze I PL 190547 B1 w którym R 1 oznacza atom wodoru, grupę C2-C 12-aIkilową, grupę hydroksyi-c1-c 12-alkilową, grupę C3-C8- -cykloalkilową, grupę C2-C12-alkenylową, grupę C 1 C6-tioalkilową, atom chlorowca, grupę fluoro-c1 C 12- -alkilową, grupę fenylo-c1-c6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C 1 C6-aikoksyIową, hydroksylow ą i C 1-C6-fiuoroalkilową; Iub grupę -O(CH2)nR9, w której n oznacza 1, 2 Iub 3, R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; R2 oznacza atom wodoru lub grupę C 1C6-alkilową; R3 oznacza grupę naftylową ewentualnie podstawioną przez grupę C 1 C6-alkilową, C 1 C6-alkoksylową i atom chlorowca; R4 oznacza atom wodoru, grupę C 1-C6-alkilową, grupę fenylo-c1 C6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C 1 C6-alkilową, C 1-C6-alkoksylową i hydroksylową; dalej oznacza grupę hydroksy-c1c6- -alkilową, grupę C(O )-C1 C6-alkilową albo grupę -(CH2)mNR6R7, w której m oznacza liczbę całkowitą 1-6, a R6 i R7 oznaczają atomy wodoru albo grupy C 1-C6-alkilowe, a R5 oznacza atom wodoru, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków. I

2 190 547 Pochodne arylo-pirymidyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposoby ich wykonania, oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych Zastrzeżenia patentowe 1. Pochodne arylo-pirymidyny, będące antagonistami receptora 5-HT2B, o wzorze I w którym R oznacza atom wodoru, grupę C2-C12-alkilową, grupę hydroksyl-c1-c12-alkilową, grupę C3-C8-cykloalkilową, grupę C2-C12-alkenylową, grupę C 1 C6-tioalkilową, atom chlorowca, grupę fluoro-c1-c12-alkilową, grupę fenylo-c1-c6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C1-C6-alkoksylową, hydroksylową i C 1-C6-fluoroalkilową; lub grupę -O(CH2)nR9, w której n oznacza 1, 2 lub 3, R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; R2 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-C6-alkilową; R3 oznacza grupę naftylową ewentualnie podstawioną przez grupę C 1-C6-alkilową, C 1-C6-alkoksylową i atom chlorowca; R4 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, grupę fenylo-c1-c6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C1-C6-alkilową, C 1-C6-alkoksylową i hydroksylową; dalej oznacza grupę hydroksy-c1-c6-alkilową, grupę C(O)-C1-C6-alkilową albo grupę -(CH2)mNR6R7, w której m oznacza liczbę całkowitą 1-6, a R6 i R7 oznaczają atomy wodoru albo grupy C1-C6- -alkilowe, a R5 oznacza atom wodoru, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków. 2. Związki według zastrz. 1, w których R4 oznacza atom wodoru albo grupę C2-C6- -alkilową. 3. Związki według zastrz. 2, w których R 1oznacza grupę C2-C6-alkilową, fluoro-c1-c12- -alkilową albo hydroksyl-c1-c12-alkilową, a R3 oznacza grupę 1-naftylową, ewentualnie podstawioną przez grupę C 1-C6-alkilową, C1-C6-alkoksylową i atomy chlorowca; albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza grupę izopropylową, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-4-(4- -fluoronaft-1-ylo)-6-izopropylopirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku. 5. Związek według zastrz. 4, w którym N-tlenek występuje w pozycji 1, a mianowicie 1 -N-tlenek 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyny. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza grupę 1-fluoro-1-metyloetylową, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -yio)-6-( 1 -fluoro-1 -metyloetylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R1oznacza grupę 1-hydroksy-1-metyloetylową, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę 1-fluoro-1-metyloetylową, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę 4,6-difluoronaft-1-ylową, a mianowicie I

190 547 3 2-amino-4-(4,6-difluoronaft-1 -ylo)-6-( 1-fluoro-1 -metyloetylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku. 9. Związek według zastrz. 1, w którym R 1 oznacza grupę izopropylową, R2 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę metylową, a R 3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-metyloamino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-izopropylopirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N- tlenek tego związku. 10. Związek według zastrz. 1, w którym R 1 oznacza grupę 2-metylopropyIową, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-4- -(4-fluoronaft-1-ylo)-6-(2-metylopropylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku. 11. Związek według zastrz. 1, w którym R1oznacza grupę t-butylową, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-6-(t-butylo)- -4-(4-fluoronaft-1-ylo)-piiymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku. 12. Związek wybrany z grupy, którą stanowią: 2-amino-5-fluoro-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(naft-1 -ylo)-6-fenylopirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-(2,2,2-trifluoroetoksy)pirymidyny, 2-amino-4-(6-metyloacenaften-5-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(8-hydroksymetylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-( 1 H-indol-7-ilo)-6-izopropylopirymidyna, 2-amino-4-(acenaft-5-ylo)-6-izopropylopirymidyna, 2-amino-4-(acenaft-5-ylo)-6-metylopirymidyna, kwas 2-amino-5-(6-metylo-4-naft-1 -ylo)pirymidyn-2-yioamino)-pentanowy, 2-(2-metoksyetyloamino)-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna, 2-alliloamino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna, 2-cyklopropyloamino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna, 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-morfolinopirymidyna, chlorowodorek 6-tert-butylo-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-(2-metoksyetylo)aminopirymidyny, 4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-izopropylo-2-(pirydyn-4-ylo)metyloaminopirymidyna, chlorowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-(4-meto-ksyfenylo)metyloaminopirymidyny, sól sodowa 4-(4-fluoronaft-1-ylo)-2-(tetrahydro-2-furylo)-metyloamino-6-izopropylopirymidyny, bromowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-(2-hydroksyetoksy)-etyloamino-6-izopropylopirymidyny, maleinian 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-(2-metoksy)etylopirymidyny, 4-(fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-fenyloaminopirymidyna, 2-(bis-metanosulfonylo)amino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-izo-propyIopirymidyna, 2-(metanosulfonylo)amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna, 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-fenyloureidopirymidyna, 2-amino-5,6-dimetylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyna, chlorowodorek 2,6-diamino-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny, chlorowodorek 2-amino-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny, 2-amino-4-(4,5-dimetylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(4,5-difluoronaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-( 1 H,3H-benzo[de]izochromen-6-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-6-metylo-4-(fenantren-9-ylo)pirymidyna, 2-amino-4-(4-metylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(izochinolin-4-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(chinolin-8-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(2-metylonaft-1-ylo)-6-metylopirymidyny, 2-amino-4-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylo)-6-metylopirymidyna,

4 190 547 2-amino-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyny, dichlorowodorek 2,6-diamino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)pirymidyny, 2-amino-4-(2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-etylopirymidyna, 2-amino-6-metylo-4-(6-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-pirymidyna, 2-amino-4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]oksazyn-4-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(3,4-dihydro-indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(2-metylo-2,3-dihydro-indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyny, 2-amino-4-(3,4-dihydro-1 H-izochinoIin-2-yIo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-( 1 H-indol-4-ilo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-6-metylo-4-(naft-l-ylo)pirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-6-metylopirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(4-metoksynaft-1 -ylo)-6-metylopiry-midyny, chlorowodorek 2-butyloamino-4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-metylopirymidyny, oraz 1 -N-tlenek 2-amino-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny. 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w mieszaninie z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nietoksycznym nośnikiem, znam ienna tym, że jako składnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1. 14. Sposób wytwarzania związków o wzorze I w którym R1oznacza atom wodoru, grupę C2 -C12 -alkilową, hydroksy-c 1-C 12-alkilo wą, grupę C3-C8-cykloalkilową, grupę C2 -C12 -alkenylową, grupę C1-C6-tioalkilową, atom chlorowca, grupę fluoro-c1-c12 -alkilową, grupę fenylo-c 1-C6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C 1-C6-alkoksylową, hydroksylową i C1-C6-fluoroalkilową; lub grupę -O(CH2)nR9, w której n oznacza 1, 2 lub 3, R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; R2 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-C6-alkilową; R3 oznacza grupę naftylową, antracenową, fenantrenową, chinolinową, izochinolinową indolową, 2,3-dihydroindolową, 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazynową, lh,3h-benzo[de]- izochromenową lub 2,3-dihydro-1,4-benzodioksanową, ewentualnie podstawioną przez grupę C1-C6-alkilową, C 1-C6-alkoksyIow ą i atom chlorowca; R4 oznacza atom wodoru, grupę C 1-C6-alkilową, grupę fenylo-c1 -C6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C 1-C6-alkilową, C1-C6-alkoksylową i hydroksylową; grupę hydroksy-c 1-C6-alkilową, grupę C(O)-C1-C6-alkilową, albo grupę - (CH2 )mnr6r7, w której m oznacza liczbę całkowitą 1-6, a R6 i R7 oznaczają atomy wodoru albo grupy C 1-C6-alkilowe, a R5 oznacza atom wodoru, albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub N-tlenków tych związków, znamienny tym, że związek o wzorze (4)

190 547 5 poddaje się reakcji z pochodną kwasu borowego o wzorze (5), to jest z R3B(OR11)2, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I, R oznacza atom wodoru albo grupę C1-C6-alkilową, ar 11 oznacza atom wodoru albo grupę metylową. 15. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, znamienny tym, że związek o wzorze (18) poddaje się reakcji z drugorzędową aminą o wzorze NHR4R5, otrzymując związek o wzorze I, w którym R 1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I. 16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że związek o wzorze I poddaje się następnie reakcji ze środkiem utleniającym, otrzymując N-tlenek związku o wzorze I. 17. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że związek o wzorze I poddaje się następnie reakcji z mocnym kwasem, otrzymując farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I. 18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że N-tlenek związku o wzorze I, w którym R 1 oznacza grupę alkilową, poddaje się następnie reakcji z bezwodnikiem kwasu karboksylowego, otrzymując związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę hydroksyalkilową albo alkenylową, po czym ewentualnie związek o wzorze I poddaje się reakcji z mocnym kwasem, otrzymując farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I. 19. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia stanów chorobowych, takich jak uogólnione zaburzenia lękowe, panika, obsesyjne natręctwa, alkoholizm, depresja, migrena, nadciśnienie, zaburzenia snu, jadłowstręt psychiczny i priapizm. * * * Wynalazek dotyczy pochodnych arylo-pirymidyny, które wykazują cenne właściwości farmakologiczne jako selektywne antagonisty 5HT2B. Wynalazek obejmuje również sposoby ich wytwarzania oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych. Serotonina jest neurotransmiterem o różnorodnej i złożonej charakterystyce farmakologicznej, który został odkryty w 1948, a następnie był przedmiotem poważnych badań. Serotonina, znana również jako 5-hydroksy-tryptamina (5-HT), oddziałuje na indywidualne ośrodkowe i obwodowe receptory 5-HT. Aktualnie rozpoznano czternaście podtypów receptorów serotoninowych i przypisano do siedmiu rodzin, od 5-HT1 do 5-HT7. Wewnątrz rodziny 5-HT2 istnieją podtypy 5-HT2a, 5-HT2b i 5-HT2C- Podtypy te łączy ze sobą homologia sekwencji i wykazują podobieństwo swoistości w stosunku do szerokiego spektrum ligandów. Nazewnictwo i klasyfikację receptorów 5-HT ostatnio opublikowali Martin i Humphrey, Neuropharm., 33, 261-273 (1994) oraz Hoyer i in., Pharm. Rev., 46, 157-203 (1994). Mokrosz i inni określili powinowactwo pochodnych 1-(2-pirymidynylo)-piperazyny, do receptorów 5-HT1Ai 5-HT2A (J L- Mokrosz i in., Pharmazie (1994), 49, 801-810). Receptory 5-HT2B nazywane początkowo 5-HT2F Iub receptorami serotoninopodobnymi po raz pierwszy zostały scharakteryzowane na szczurzych izolowanych dnach żołądka [Clineschmidt i in. (1995), J. Pharmacol. Exp. Ther., 235, 696-708; Cohen i Wittenauer, (1987), J. Cardiovasc. Pharmacol., 10, 176-181]. Receptory 5-HT2C szeroko reprezentowane w ludzkim mózgu [Pazos i in., (1984), Neuroscience, 21, 97-122] zostały po raz pierwszy scharakteryzowane jako podtyp 5-HT1c [Pazos i in., (1984), Eur. J. Pharmacol., 106, 539-546], a następnie rozpoznane jako należące do rodziny receptorów 5-HT2 [Pritchett i in., (1988), EMBO J., 7, 4135-4140]. Najnowsze dane silnie podnoszą leczniczą rolę antagonistów receptora 5-HT2c w leczeniu lęku (np. przewie-

6 190 547 kłego lęku, ostrych napadów lęku, nerwicy natręctw), alkoholizmu i uzależnienia od innych substancji uzależniających, depresji, migreny, zaburzeń snu, zaburzeń przyjmowania pokarmu (np. jadłowstręt psychiczny) i priapizmu [Kennett (1993)] Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 317-362]. Ze względu na podobieństwa w farmakologii wzajemnych oddziaływań z ligandem w przypadku receptorów 5-HT2C i 5-HT2B wiele zastosowań leczniczych proponowanych dla antagonistów receptora 5-HT2C odnosi się również do antagonistów receptora 5-HT2B. Szczególnie wiele klinicznych obserwacji podnosi leczniczą rolę antagonistów receptora 5-HT2B w zapobieganiu migrenie, gdzie uruchomienie 5-HT do surowicy może jest czynnikiem przyspieszającym wystąpienie migreny. Dodatkowo, nieselektywne agonisty receptora 5-HT2B wywołują ataki migreny u wrażliwych osobników, a nieselektywne antagonisty receptora 5-HT2B są skuteczne w zapobieganiu wystąpieniu migreny [Kalkman (1994), Life Sciences, 54, 641-644]. Tak więc jest jasne, że selektywne antagonisty receptora 5-HT2B będą razem oferować wyraźne zalety lecznicze: skuteczność, szybkość rozpoczęcia działania i brak efektów ubocznych. Dodatkowo, wydaje się, że związki te będą przydatne w leczeniu nadciśnienia [Watts i in., J. Pharm. Exp. Ther., 277, 1056-1059 (1995)]. Wiele arylo-podstawionych związków pirymidynowych przedstawiono w literaturze chemicznej i patentowej. Na przykład, Budesinsky i in., Collection Czechoslav. Chem. Commun., 26, 2865-2870 (1961), ujawniają, że 2-amino-6-metylo-4-(naftylo-1-ylo)-pirymidyna jest półproduktem przydatnym w uzyskiwaniu związków przeciwbakteryjnych. Inne przykłady tych związków opisane są w W0-A-8500603, WO-A-8500604, WO-A- -8604583, W0-A-8907599, WO-A-8911279, US-A-3965101, DE-A-1921049, DE-A- -3029871, DE-A-2750288, DE-A-4237768, WO-A-9632384, EP-A-0459830, DE-A-2255525 i EP-A-0114770. Ponadto opis WO-A-9639400 omawia pochodne pirymidyny będące antagonistami receptora CRF. Inne pochodne pirymidynowe są opisane w: Mariella i in., J. Org. Chem., 25, 647-648 (1960); Zagulyaevaya i in., Izv. Sib. Otd. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. Nauk, 4, 27-31 (990); Essawy i in., Egypt. J. Chem., 37(4), 423-31 (1994); opisach patentowych USA nr 4,543,248, 4,619,933, 4,665,077, 5,002,951, 5,147,876 i 5,223,505 oraz europejskich publikacjach patentowych nr [EP] 459 830, EP-A-0210044, A-0521471. Przedmiotem wynalazku są pochodne arylo-pirymidyny będące antagonistami receptora 5-HT2B. o wzorze I, w którym R1oznacza atom wodoru, grupę C2-C12-alkilową, grupę hydroksy-c 1-C 12-alkilową, grupę C3-C8-cykloalkilową, grupę C2-C12-alkenylową, grupę C 1-C6-tioalkilową, atom chlorowca, grupę fluoro-c 1-C12-alkilową, grupę fenylo-c 1-C6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C 1-C6-alkoksylową, hydroksylową i C 1-C6-fluoroalkilową; lub grupę -O(CH2)NR9, w której n oznacza 1, 2 lub 3, R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; R2 oznacza atom wodoru lub grupę C 1-C6-alkilową; R3 oznacza grupę naftylową ewentualnie podstawioną przez grupę C1-C6-alkilową C1-C6-alkoksylową iatom chlorowca; R4 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, grupę fenylo-c 1-C6-alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę C1-C6-alkilową, C1C6-alkoksylową i hydroksylową; dalej oznacza grupę hydroksy-c1-c6-alkilową grupę C(O)-C1-C6-alkilową albo grupę -(CH2)mNR6R7, w której m oznacza liczbę całkowitą 1-6, a R6 i R7 oznaczają atomy wodoru albo grupy C1-C6- -alkilowe, a R5 oznacza atom wodoru, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków. I

190 547 7 W opisie niniejszego wynalazku stosuje się następujące definicje. Alkil oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający 1-12 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, t-butyl, n-heksyl, n-oktyl, n-dodecyl i tym podobne. Alkeny oznacza nienasycony jednowartościowy rodnik węglowodorowy o 1-12 atomach węgla. Jako przykłady takiego rodnika wymienia się winyl, prop-2-enyl, pent-3-enyl, heks-5-enyl, okt-2-enyl i tym podobne. Cykloalkil oznacza jednowartościowy nasycony rodnik karbocykliczny nie zawierający wiązań nienasyconych i zawierający 3-8 atomów węgla, np. cyklopropyl, 2-metylocyklopropyl, cyklobutyl, 3-etylocyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl. Niższy alkil oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający 1-6 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, t-butyl, butyl, n-heksyl i tym podobne, jeśli nie podano inaczej. Fluoroalkil oznacza rodnik alkilowy, jak wyżej określono, podstawiony przez 1-5 atomów fluoru w dowolnej pozycji, na przykład trifluorometyl, pentafluoroetyl, 1,1,1-trifluoro-n-propyl, 1-fluoro-n-butyl, 1,2-difluoro-3-metylopentan, 1-fluoro-oktan i tym podobne. Acyl oznacza grupę -C(O)-R1, w której R1oznacza niższy rodnik alkilowy, jak wyżej określono. Niższa grupa alkoksylową oznacza grupę -O-R', w której R' oznacza niższy rodnik alkilowy, jak wyżej określono. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, jeśli nie podano inaczej. Ewentualny lub ewentualnie oznacza, że opisywany przypadek lub okoliczności mogą występować lub nie występować i że opis obejmuje sytuacje, w których dany przypadek lub okoliczności występują, oraz sytuacje, w których nie występują. Na przykład ewentualnie podstawiony fenyl albo ewentualnie podstawiony aryl oznacza, że fenyl lub aryl mogą być albo nie być podstawione, i pojęcia te obejmują niepodstawiony rodnik fenylowy i niepodstawiony rodnik arylowy oraz wszystkie możliwe izomeryczne rodniki fenylowe i arylowe, które są mono-, di- Iub tripodstawione. Stosowane tu określenie aryl oznacza grupy o wzorze tj. grupę naft-1-ylową i naft-2-ylową, ewentualnie podstawione przez grupę C1-C6-alkilową, C1-C6-alkoksylowąi atom chlorowca. Określenie obojętny rozpuszczalnik organiczny albo obojętny rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji opisanej w związku z nim (taki jak na przykład benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF), chloroform (CHCl3), chlorek metylenu (albo dichlorometan lub CH2C12), eter dietylowy, octan etylu, aceton, metyloetyloketon, metanol, etanol, propanol, izopropanol, t-butanol, dioksan, pirydyna i tym podobne). Jeśli nie podano inaczej, rozpuszczalniki stosowane w reakcjach według wynalazku są obojętnymi rozpuszczalnikami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują sole, które zachowują biologiczną skuteczność i właściwości wolnych zasad i nie są biologicznie lub w inny sposób niepożądane, utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, i z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne. N-Tlenki oznaczają trwałe tlenki amin utworzone przy jednym z atomów azotu pirymidyny.

8 190 547 Stosowane tu określenie leczenie oznacza każde leczenie chorób u ssaków, zwłaszcza ludzi, i obejmuje: (i) zapobieganie wystąpieniu choroby u osobnika mającego predyspozycje do choroby, lecz u którego jeszcze nie postawiono takiej diagnozy; (ii) hamowanie choroby, to jest zatrzymanie jej rozwoju; albo (iii) łagodzenie choroby, to jest powodowanie cofania się choroby. Określenie ilość skuteczna terapeutycznie oznacza taką ilość związku o wzorze I, która jest wystarczająca do skutecznego leczenia, jak wyżej podano, przy podawaniu ssakom wymagającym takiego leczenia. Terapeutycznie skuteczna ilość zmienia się w zależności od osobnika i leczonej choroby, powagi schorzenia i sposobu podawania i można ją określić rutynowo przez fachowców. Stosowane tu określenie stan chorobowy, który można polepszać drogą leczenia za pomocą antagonisty 5HT2b obejmuje wszelkie stany chorobowe, o których wiadomo, że korzystnie leczy się je za pomocą związków wykazujących ogólnie powinowactwo do receptorów 5HT2B, oraz stany chorobowe, o których stwierdzono, że korzystnie leczy się je za pomocą specyficznych związków według wynalazku, a mianowicie związków o wzorze I. Takie stany chorobowe obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, stany lękowe (np. uogólnione zaburzenia lękowe, panika i obsesyjne natręctwa), alkoholizm i nałogowe nadużywanie leków, depresję, migrenę, nadciśnienie, zaburzenia snu, zaburzenia w odżywianiu (np. jadłowstręt psychiczny) i priapizm. Przedstawione poniżej związki o wzorze I uzyskują nazwy z zastosowaniem następującego układu numerowania: Związek o wzorze I, w którym R 1 oznacza grupę izopropylową, R2, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, ar 3 oznacza grupę 1-naftylową, uzyskuje nazwę 2-amino-6-izopropylo-4- -(naft-1 -ylo)-pirymidyna. Wśród rodziny związków według wynalazku korzystna kategoria obejmuje związki o wzorze I, w którym R4 oznacza atom wodoru albo grupę C2-C6 alkilową. W ramach tej kategorii korzystna grupa obejmuje związki, w których R1oznacza grupę C2-C6-alkilową, fluoro- C1-C12-alkilową albo hydroksy-c1-c12-alkilową, a R3 oznacza grupę 1-naftylową, ewentualnie podstawioną przez grupę C 1-C6-alkilową, C 1-C6-alkoksylową i atomy chlorowca; albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków. Korzystne związki według wynalazku stanowią: związek o wzorze I, w którym R1oznacza grupę izopropylową, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, ar 3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-4-(4-fluoronaft-1- -ylo)-6-izopropylopirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku; bardziej korzystnie związek jak wyżej, w którym N-tlenek występuje w pozycji 1, a mianowicie 1-N-tlenek 2-amino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-izopropylopirymidyny; związek o wzorze I, w którym R 1 oznacza grupę 1-fluoro-1-metyloetylową, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-4- -(4-fluoronaft-1-ylo)-6-(1 -fluoro- 1-metyloetylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku; związek o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę 1-hydroksy-1-metyloetylową, R2 ir 4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-4- (4-fluoronaft-1-ylo)-6-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku; związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 1-fluoro-1-metyloetylową, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R 3 oznacza grupę 4,6-difluoronaft-1-ylową, a mianowicie

190 547 9 2-amino-4-(4,6-difluoronaft-1-ylo)-6-( 1 -fluoro-1-metyloetylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku; związek o wzorze I, w którym R 1oznacza grupę izopropylową, R2 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę metylową, a R3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-metyloamino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-izopropylopirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku. związek o wzorze I, w którym R1oznacza grupę 2-metylopropylową, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, ar 3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-4-(4- -fluoronaft-1-ylo)-6-(2-metylopropylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku; związek o wzorze I, w którym R1oznacza grupę t-butylową, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, ar 3 oznacza grupę 4-fluoronaft-1-ylową, a mianowicie 2-amino-6-(t-butylo)-4-(4- -fluoronaft-1-ylo)-pirymidyna, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub N-tlenek tego związku. Dalsze korzystne związki stanowią: 2-amino-4-(2-metylonaft-1-ylo)-6-metylopirymidyna; 2-amino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-(2-metylopropylo)pirymidyna; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole lub N-tlenki tych związków. Szczególnie korzystne związki według wynalazku stanowią: 2-amino-5-fluoro-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(naft-1 -ylo)-6-fenylopirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-(2,2,2-trifluoroetoksy)pirymidyny, 2-amino-4-(6-metyloacenaften-5-ylo)-6-metylopiiymidyna, 2-amino-4-(8-hydroksymetylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-( 1 H-indol-7-ilo)-6-izopropylopirymidyna, 2-amino-4-(acenaft-5-ylo)-6-izopropylopirymidyna, 2-amino-4-(acenaft-5-ylo)-6-metylopirymidyna, kwas 2-amino-5-(6-metylo-4-naft-1 -ylo)pirymidyn-2-yloamino)-pentanowy, 2-(2-metoksyetyloamino)-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna, 2-alliloamino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-izopropylopirymidyna, 2-cyklopropyloamino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna, 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-morfolinopirymidyna, chlorowodorek 6-tert-butylo-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-(2-metoksyetylo)aminopirymidyny, 4-(4-fluoronaft-l-ylo)-6-izopropylo-2-(pirydyn-4-ylo)metyloaminopirymidyna, chlorowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-(4-meto-ksyfenylo)metyloaminopirymidyny, sól sodowa 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-(tetrahydro-2-fiirylo)-metyloamino-6-izopropylopirymidyny, bromowodorek 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-2-(2-hydroksyetoksy)-etyloamino-6-izopropylopirymidyny, maleinian 2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-(2-metoksy)etylopirymidyny, 4-(fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-fenyloaminopirymidyna, 2-(bis-metanosulfonylo)amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna, 2-(metanosulfonylo)amino-4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylopirymidyna, 4-(4-fluoronaft-1 -ylo)-6-izopropylo-2-fenyloureidopirymidyna, 2-amino-5,6-dimetylo-4-(naft- 1 -ylo)pirymidyna, chlorowodorek 2,6-diamino-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny, chlorowodorek 2-amino-6-metylo-4-(nafl-1 -ylo)pirymidyny, 2-amino-4-(4,5-dimetylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(4,5-difluoronaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(1H,3H-benzo[de]izochromen-6-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-6-metylo-4-(fenantren-9-yIo)pirymidyna, 2-amino-4-(4-metylonaft-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(izochinolin-4-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(chinolin-8-ylo)-6-metylopirymidyna,

10 190 547 2-amino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(2-metylonaft-1 -yio)-6-metylopirymidyny, 2-amino-4-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-ylo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyny, dichlorowodorek 2,6-diamino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)pirymidyny, 2-amino-4-(2-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-etylopirymidyna, 2-amino-6-metylo-4-(6-metylo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-pirymidyna, 2-amino-4-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]oksazyn-4-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(3,4-dihydro-indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-(2-metylo-2,3-dihydro-indol-1 -ilo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -ylo)-6-metylopirymidyny, 2-amino-4-(3,4-dihydro-1 H-izochinolin-2-ylo)-6-metylopirymidyna, 2-amino-4-( 1 H-indol-4-ilo)-6-metylopirymidyna, chlorowodorek 2-amino-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-6-metylopirymidyny, chlorowodorek 2-amino-4-(4-metoksynaft-1 -ylo)-6-metyiopirymidyny, chlorowodorek 2-butyloamino-4-(4-fluoronaft-1-ylo)-6-metylopirymidyny, oraz 1 -N-tlenek 2-amino-6-metylo-4-(naft-1 -ylo)pirymidyny. Związki o wzorze I można wytwarzać w następujący sposób. W jednej z metod wychodzi się ze związków pośrednich o wzorze (4), których sposób wytwarzania przedstawia poniższy schemat I. Schem at I w którym R oznacza niższą grupę alkilową, R1i R2 mają znaczenie podane dla wzoru I, a R i R5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe. Wyjściowy ketoester o wzorze (1) jest dostępny w handlu, na przykład z firmy Aldrich Chemical Co., Inc., albo można go otrzymywać znanymi metodami. Związki o wzorze (2) są dostępne w handlu albo można je otrzymywać w znany sposób. W celu uzyskania związków o wzorze ketoester o wzorze (1) traktuje się nadmiarem pochodnej guanidyny o wzorze (2) w protycznym rozpuszczalniku, korzystnie etanolu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 6-24 godzin, korzystnie około 16 godzin. Produkt o wzorze (3), czyli pochodną 2-amino-4-hydroksypirymidyny, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie poddaje reakcji w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Pochodną 2-amino-4-hydroksypirymidyny o wzorze (3) przeprowadza się w odpowiedni związek 4-chlorowy o wzorze (4) drogą reakcji związku o wzorze (3) ze środkiem chlorującym, korzystnie tlenochlorkiem fosforawym, korzystnie bez rozpuszczalnika. Reakcję prowa-

190 547 11 dzi się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 30 minut do 8 godzin, korzystnie w ciągu około 2 godzin. Produkt o wzorze (4), czyli pochodną 2-amino-4- -chloropirymidyny, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie przekrystalizowuje się przed dalszą reakcją. Jedną z metod przeprowadzania związków o wzorze (4) w związki o wzorze I przedstawia schemat II. Schemat I I (4) (5) I w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe. Pochodne 2-amino-4-chloropirymidyny o wzorze (4) poddaje się reakcji z pochodną kwasu borowego o wzorze (5) w wodnym rozpuszczalniku, korzystnie w mieszaninie etanolu, wody i dimetoksyetanu, w obecności katalizatora palladowego, korzystnie tetrakis- -(trifenylofosfina)palladu, i w obecności zasady nieorganicznej, korzystnie węglanu sodu. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, zwłaszcza w temperaturze około 80-90 C, w ciągu około 5-30 godzin, korzystnie około 14 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza przez przekrystalizowanie. Inny sposób przeprowadzania związku o wzorze (4) w związek o wzorze I przedstawia schemat III. Schemat I I I ( 6 ) (4) I w którym R oznacza grupę C1-C6 alkilową, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe. Pochodną bromoarylową o wzorze (6) poddaje się reakcji z mocną zasadą, na przykład z niższym alkilolitem, korzystnie n-butylolitem. Reakcję prowadzi się w eterowym rozpuszczalniku (na przykład w eterze dietylowym, dimetoksyetanie, dioksanie lub tetrahydrofuranie, korzystnie w tetrahydrofuranie), w temperaturze od około -50 C do -150 C, zwłaszcza około - 95 C, w ciągu około 5-30 minut, po czym dodaje się około 1 równoważnika trialkoksyboru,

12 190 547 korzystnie trimetoksyboru i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Produkt o wzorze (7), czyli kompleks dimetoksyborowodorowy, wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika i stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Pochodną 2-amino-4-chloropirymidyny o wzorze (4) poddaje się reakcji z wyżej otrzymanym kompleksem boru o wzorze (7) w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku aromatycznym, zwłaszcza w toluenie, w obecności katalizatora palladowego, korzystnie tetrakis(trifenylofosfina)paliadu i w obecności wodnej zasady nieorganicznej, korzystnie węglanu sodu/wody. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, zwłaszcza w temperaturze około 80-90 C, wciągu 10 minut do 10 godzin, korzystnie w ciągu około 1 godziny. Produkt o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny, zwłaszcza drogą chromatografii. Inny sposób przeprowadzania związku o wzorze (4) w związek o wzorze I, w którym R3 oznacza bicykliczny układ pierścieniowy zawierający N jako punkt połączenia z pierścieniem pirymidyny, to jest R3 oznacza grupę o wzorze: w którym n oznacza 0, 1 albo 2, Y oznacza CH2, O, S albo NH, a pierścienie są ewentualnie podstawione, jak wyżej podano, przedstawia poniższy schemat IV. S chem at IV w którym n oznacza 0, 1 albo 2, Y oznacza CH2, O, S albo NH, a R 1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I. Pochodną 2-amino-4-chloropirymidyny o wzorze (4) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (8) w mieszaninie wody i mocnego kwasu, korzystnie kwasu siarkowego, jako rozpuszczalniku. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 100 C w ciągu około 20 minut do 10 godzin, korzystnie około 2 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza przez przekrystalizowanie. Inaczej związki o wzorze (4) i (8) poddaje się reakcji w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 70-90 C w ciągu około 12-72 godzin, korzystnie około 24 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza się drogą chromatografii.

190 547 13 Związki o wzorze I można też wytwarzać, wychodząc z pochodnych acyloarylowych o wzorze (9), jak przedstawiono poniżej na schemacie V. S c h e m a t V w którym R oznacza niższą grupę alkilową, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a R 1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I. Pochodna acyloarylowa o wzorze (9) jest dostępna w handlu, na przykład z firmy Aldrich Chemical Co., Inc., albo można ją wytwarzać znanymi metodami, na przykład drogą reakcji Friedela-Craftsa. Na ogół pochodną arylową o wzorze R3H poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego, korzystnie z bezwodnikiem kwasu octowego w obecności kwasu Lewisa, na przykład chlorku glinu. Proces prowadzi się w temperaturze od około -20 C do 20 C, korzystnie w temperaturze 0 C, w ciągu około 5 minut do 3 godzin, korzystnie w ciągu 20 minut. Pochodną acyloarylową o wzorze (9) wyodrębnia się w znany sposób i korzystnie oczyszcza drogą chromatografii. Pochodną acyloarylową o wzorze (9) poddaje się reakcji z dużym nadmiarem estru o wzorze (10) w obecności mocnej zasady, korzystnie wodorku sodu. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 80 C aż do zużycia związku o wzorze (9). Dion o wzorze (11) wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza drogą chromatografii. Wytwarzanie związków o wzorze I Dion o wzorze (11) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (2), korzystnie w nieobecności rozpuszczalnika. Proces prowadzi się w temperaturze około 100-180 C, korzystnie około 150 C, w ciągu około 1-10 godzin, korzystnie około 5 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza drogą chromatografii. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, z pochodnych acyloarylowych o wzorze (9) przedstawia schemat VI.

14 190 547 Schemat VI w którym R4 i R5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a R4 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I. Pochodną acyloarylową o wzorze (9) poddaje się reakcji z t-butyloksybis(dimetyloamino)metanem (odczynnik Brederecka) w protycznym rozpuszczalniku, korzystnie w etanolu. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 80 C w ciągu około 12 godzin do 5 dni, korzystnie około 2 dni. Związek o wzorze (13) wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie stosuje w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Enon o wzorze (13) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (2), korzystnie bez obecności rozpuszczalnika. Proces prowadzi się w temperaturze około 100-180 C, korzystnie około 120 C, w ciągu około 5-24 godzin, korzystnie około 14 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza przez przekrystalizowanie. Inny sposób wytwarzania związków o wzorze I ze związków pośrednich o wzorze (16) przedstawia poniższy schemat VII. Schemat V I I w którym R oznacza niższą grupę alkilową, a R 1i R2 mają znaczenie podane dla wzoru I.

190 547 15 Wyjściowy ketoester o wzorze (1) jest dostępny w handlu, na przykład z firmy Aldrich Chemical Co., Inc., albo można go wytwarzać znanymi metodami. Związki o wzorze (14) są dostępne w handlu albo można je wytwarzać znanymi metodami. W celu otrzymania związków o wzorze (15), ketoester o wzorze (1) traktuje się około 2 równoważnikami molowymi pochodnej izotiomocznika o wzorze (14) w roztworze wodnym zawierającym nadmiar zasady nieorganicznej, korzystnie węglanu sodu. Proces prowadzi się w temperaturze około 5-60 C, korzystnie w temperaturze około 25 C, w ciągu około 10-100 godzin, korzystnie 60 godzin. Produkt o wzorze (15), czyli pochodną 4-hydroksy-2- -metylotiopirymidyny, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie poddaje reakcji w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Pochodną 4-hydroksy-2-metylotiopirymidyny o wzorze (15) przeprowadza się w odpowiedni związek 4-chlorowy o wzorze (16) w warunkach zbliżonych do tych, które omówiono w przypadku wytwarzania związków o wzorze (4) w schemacie I. Produkt o wzorze (16), czyli pochodną 4-chloro-2-metylotiopirymidynę, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny. Sposób przeprowadzania związków o wzorze (16) w związek o wzorze I przedstawia poniższy schemat VIII. Schemat V I I I w którym R 1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I. W etapie 1, związki o wzorze (17) można wytwarzać w sposób następujący. 6-(Niższą alkilo- lub niższą alkoksy)-2-metylotio-pirymidynę o wzorze (16) w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym, korzystnie w tetrahydrofuranie, poddaje się reakcji z nadmiarem zasady z przeszkodą steryczną, korzystnie z diizopropyloamidkiem litu, w bezwodnym eterowym rozpuszczalniku, korzystnie w tetrahydrofuranie, w temperaturze od około -90 C do 10 C, korzystnie około -70 C, w ciągu około 30 minut. Dodaje się nadmiar pochodnej bromoarylowej o wzorze (6) i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Produkt o wzorze (17), czyli 2-metylotiopirymidynę o wzorze (17) wyodrębnia się następnie i oczyszcza w sposób konwencjonalny, korzystnie drogą chromatografii. Inaczej, stosując sposób przedstawiony w schemacie III, związek o wzorze (16) można poddawać reakcji ze związkiem o wzorze (7), otrzymując związek o wzorze (17).

16 190 547 W następnym etapie 2, związki o wzorze (18) można wytwarzać w sposób następujący. Pochodną 2-metylotiopirymidyny o wzorze (17) poddaje się reakcji z około 1-4 równoważnikami molowymi, korzystnie około 2 równoważnikami molowymi, mocnego środka utleniającego, na przykład kwasu meta-chloronadbenzoesowego. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu, w temperaturze około 0-50 C, korzystnie około 25 C, w ciągu około 1-30 godzin, korzystnie około 16 godzin. Otrzymaną pochodną 2-metylosulfonylopirymidyny o wzorze (18) wyodrębnia się w sposób konwencjonalny. W następnym etapie 3, związki o wzorze I można wytwarzać w sposób następujący. Pochodną 2-metylosulfonylopirymidyny o wzorze (18) poddaje się reakcji z nadmiarem pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład etanolu. Proces prowadzi się w temperaturze około 10-100 C, korzystnie 45 C, w ciągu około 1-10 godzin, korzystnie 6 godzin. Otrzymany produkt o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny. Różne drogi wytwarzania związków o wzorze I przedstawia poniższy schemat IX. Schemat IX g d zie R1 oznacza hydroksy g dzie R1 o zn a cza c h lo r g d zie R1 oznacza chlo r g d zie R1 o zn a cza wodór w którym R4 i R5 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru I.

190 547 17 Związki o wzorze I, w którym R 1 oznacza chlor, można wytwarzać ze związków o wzorze I, w którym R 1 oznacza grupę hydroksylową, w sposób analogiczny, jak opisano powyżej w schemacie I etap 2. Inaczej, związki o wzorze I, w którym R1oznacza chlor, można wytwarzać ze związków o wzorze (4), w którym R1 oznacza chlor, (to jest z pochodnych 4,6-dichloro-pirymidyny) przez reakcję pochodnych dichlorowych w sposób analogiczny, jak opisano powyżej dla schematów II lub III. Związek o wzorze I, w którym R1oznacza chlor, poddaje się reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą o wzorze R6R7NH, w którym R6 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a R7 oznacza niższą grupę alkilową, w wysokowrzącym protycznym rozpuszczalniku, korzystnie w glikolu etylenowym. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 100 C w ciągu około 12 godzin do 5 dni, korzystnie około 2 dni. Związek o wzorze I, w którym R 1oznacza grupę -NR R7, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny. Związek o wzorze I, w którym R1 oznacza chlor, poddaje się katalitycznej redukcji za pomocą wodoru w obecności katalizatora palladowego lub platynowego, korzystnie w obecności palladu osadzonego na węglu. Reakcję prowadzi się w protycznym rozpuszczalniku, korzystnie metanolu lub etanolu, w obecności mocnej zasady, korzystnie wodnego wodorotlenku sodu. Proces prowadzi się korzystnie w temperaturze około 10-40 C, korzystnie w temperaturze w przybliżeniu pokojowej, pod ciśnieniem około 1 atmosfery, aż do zakończenia redukcji, w ciągu około 1 godziny. Związek o wzorze I, w którym R 1 oznacza atom wodoru, wyodrębnia się w sposób konwencjonalny. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R 1 oznacza grupę tioalkilową, przedstawia niżej schemat X. Schemat X w którym R4 i R5 oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, a R i R mają znaczenie podane dla wzoru I. Pochodną acyloarylową o wzorze (9), która jest dostępna w handlu, na przykład z firmy Aldrich Chemical Co., Inc., albo którą można wytwarzać znanymi metodami, miesza się z dwusiarczkiem węgla w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter dietylowy, benzen, toluen, korzystnie eter dietylowy, w obecności mocnej zasady, korzystnie t-butanolanu potasu, w temperaturze około 10-12 C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym ponownie chłodzi do temperatury około 10-12 C i wkrapla się 2 równoważniki molowe jodku metylu. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze około 10-80 C, korzystnie w temperaturze w przybliżeniu pokojowej, w ciągu około 5-24 godzin, korzystnie około 16 godzin. Związek bis-metylosulfanylowy o wzorze (19) wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza drogą krystalizacji. Związek o wzorze (19) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (2) w obecności mocnej zasady, korzystnie wodorku sodu, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie. Proces prowadzi się w temperaturze pokojowej w ciągu około 1 godziny,

18 190 547 a następnie w temperaturze około 100-180 C, korzystnie około 150 C w ciągu około 1-10 godzin, korzystnie około 5 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza drogą chromatografii. Związek o wzorze (19) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (2) w obecności mocnej zasady, korzystnie wodorku sodu, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w ciągu około 1 godziny, a następnie w temperaturze około 100-180 C, korzystnie około 150 C, w ciągu około 1-10 godzin, korzystnie około 5 godzin. Produkt o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny i korzystnie oczyszcza drogą chromatografii. Sposób wytwarzania N-tlenków związków o wzorze I przedstawia poniżej schemat XI. Schemat XI w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I. Związek o wzorze I poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, korzystnie z kwasem m-chloronadbenzoesowym, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chloroformie lub dichlorku metylenu. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze około 30-60 C, korzystnie około 40 C, w ciągu około 10 minut do 2 godzin, korzystnie około 30 minut. N-Tlenki związków o wzorze I wyodrębnia się w sposób konwencjonalny. Pozycja N-utleniania zmienia się w zależności od przeszkody sterycznej grupy R 1. Na przykład, gdy R 1oznacza grupę metylową, N-utlenianie zachodzi prawie wyłącznie przy pozycji 1 (wzór la). Jednak gdy grupa R1 ma większy rozmiar, powstają większe ilości 3-N- -tlenku (wzór Ib). Na przykład, gdy R1 oznacza grupę t-butylową, przeważająca część utleniania kieruje się do pozycji 3. W przypadku procesów utleniania, w których otrzymuje się mieszaninę N-tlenków, 1-N-tlenki i 3-N-tlenki można rozdzielać chromatograficznie albo drogą selektywnej krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład z mieszaniny etanol/eter. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R oznacza grupę hydroksyalkilową lub alkenylową, z N-tlenków o wzorze I przedstawia poniższy schemat XII.

190 547 19 Schemat X I I w którym we wzorach la i Ib symbol R oznacza grupę alkilową, a we wzorze I symbol R1 oznacza grupę hydroksyalkilową lub alkenylową, a R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I. N-Tlenek związku o wzorze I, w którym R 1oznacza grupę alkilową, podaje się reakcji z nadmiarem bezwodnika kwasu karboksylowego, korzystnie bezwodnika kwasu trifluorooctowego, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorku metylenu. Proces prowadzi się w temperaturze około 5-60 C, korzystnie około 25 C, w ciągu około 10-60 godzin, korzystnie 48 godzin. Otrzymaną mieszaninę związków o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę 6-hydroksyalkilową albo 6-alkenylową, wyodrębnia się, rozdziela i oczyszcza w sposób konwencjonalny, korzystnie drogą chromatografii. Związki o wzorze I, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, można przeprowadzać w inne związki o wzorze I przez zastąpienie jednego lub obydwu atomów wodoru stanowiących R4 i R5 innymi grupami. A. Na przykład związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę acetylową, można wytwarzać drogą reakcji ze środkiem acylującym, korzystnie z bezwodnikiem kwasu octowego, ewentualnie w obecności 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze 0-100 C w ciągu około 4 godzin. Produkt diacetylowy wyodrębnia się w sposób konwencjonalny, rozpuszcza w protycznym rozpuszczalniku, takim jak metanol, i traktuje wodorowęglanem sodu w ciągu około 1-24 godzin. Otrzymany produkt monoacetylowy o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny. B. Na przykład związek o wzorze I, w którym R4 i R5 oznaczają grupę metanosulfonylową, można wytwarzać drogą reakcji z trietyloaminą i środkiem sulfonylującym, korzystnie z chlorkiem metanosulfonylu. Proces prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, w temperaturze około 0 C w ciągu około 5 minut do 3 godzin, korzystnie 30 minut. Otrzymany produkt bis-metylosulfonylowy o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny. C. Na przykład związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę metanosulfonylową, a R4 oznacza atom wodoru, można wytwarzać ze związku bis-metanosulfonylowego opisanego wyżej w punkcie (B) w warunkach zasadowych, korzystnie w obecności wodorotlenku sodu. Proces prowadzi się w protycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej w ciągu około 30 minut do 3 godzin, korzystnie w ciągu 1 godziny. Otrzymany produkt mono-metanosulfonylowy o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny.

20 190 547 D. Na przykład związek o wzorze I, w którym R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, można wytwarzać przez reakcję z izocyjanianem fenylu. Proces prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w benzenie, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 10-60 godzin, korzystnie 48 godzin. Uzyskany produkt mocznikowy o wzorze I wyodrębnia się i oczyszcza w sposób konwencjonalny. E. Na przykład związek o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę 2-(dimetyloamino)- iminową, a R5 oznacza atom wodoru, można wytwarzać przez reakcję z pochodną guanidyny, taką jak 1,1-dimetyloguanidyna, po czym postępuje się w sposób opisany w schemacie I. Wyodrębnianie i oczyszczanie opisanych tu związków końcowych i związków pośrednich można prowadzić, jeśli to pożądane, za pomocą dowolnego odpowiedniego sposobu wyodrębniania lub oczyszczania, takiego jak na przykład sączenie, ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia kolumnowa, chromatografia cienkowarstwowa, chromatografia grubowarstwowa, preparatywną nisko- lub wysoko-ciśnieniowa chromatografia cieczowa albo za pomocą kombinacji tych sposobów. Specyficzne odpowiednie sposoby rozdzielania i wyodrębniania podane są w przykładach. Można jednak stosować inne równoważne sposoby rozdzielania lub wyodrębniania. Związki o wzorze I są zasadowe i w związku z tym można je przeprowadzać w odpowiednie sole addycyjne z kwasami. Przeprowadzanie w sole prowadzi się drogą traktowania za pomocą co najmniej stechiometrycznej ilości odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, i kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne. Zazwyczaj wolną zasadę rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, octan etylu, chloroform, etanol Iub metanol i tym podobne i dodaje kwas w podobnym rozpuszczalniku. Utrzymuje się temperaturę 0-50 C. Otrzymana sól wytrąca się spontanicznie albo wytrąca się ją z roztworu za pomocą mniej polarnego rozpuszczalnika. Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I można przeprowadzać w odpowiednie wolne zasady przez traktowanie co najmniej stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, amoniak i tym podobne. Związki o wzorze I można wytwarzać w sposób następujący. 1. Związek o wzorze (4): w którym R1i R2 mają znaczenie wyżej podane, a R i R oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, poddaje się reakcji z pochodną kwasu borowego o wzorze (5), to jest R3B(OH)2, w którym R3 ma znaczenie podane dla związku o wzorze I.