RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 199125 (21) Numer zgłoszenia: 375989 (22) Data zgłoszenia: 16.07.1998 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie: 338127 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 16.07.1998, PCT/GB98/02109 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 28.01.1999, WO99/03476 PCT Gazette nr 04/99 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/64 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) (54) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca tiazolidynodion i sulfonylomocznik oraz jej zastosowanie (30) Pierwszeństwo: 18.07.1997,GB,9715306.8 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 25.09.2000 BUP 20/00 (73) Uprawniony z patentu: SMITHKLINE BEECHAM PLC,Brendford,GB (72) Twórca(y) wynalazku: Robin Edwin Buckingham,Harlow,GB Stephen Alistair Smith,Harlow,GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.08.2008 WUP 08/08 (74) Pełnomocnik: Gromek Ewa, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. (57) Przedmiotem zgłoszenia jest kompozycja obejmująca od 2 do 8 mg 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2- -pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (związek I), lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól, oraz sulfonylomocznik wybrany z grupy obejmującej glibenklamid, glipizyd, gliklazyd, w ilości mniejszej od maksymalnej. Kompozycja ma zastosowanie do leczenia cukrzycy i/lub stanów chorobowych związanych z cukrzycą. PL 199125 B1
2 PL 199 125 B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej pochodną tiazolidynodionową i pochodną sulfonylomocznikową oraz jej zastosowanie do leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy insulino-niezależnej (NIDDOM) (inaczej zwanej cukrzycą typu II) oraz stanów chorobowych związanych z cukrzycą. Związkami pobudzającymi wydzielanie insuliny są te związki, które wspomagają zwiększenie wydzielania insuliny przez β komórki trzustki. Dobrze znanymi przykładami związków pobudzających wydzielanie insuliny są sulfonylomoczniki. Sulfonylomoczniki działają jako środki przeciwhiperglikemiczne i stosowane są w leczeniu cukrzyc typu II. Przykładami sulfonylomoczników są glibenklamid, glipizyd, gliklazyd, glimepiryd, tolazamid i tolbutamid. Europejskie zgłoszenie patentowe o numerze publikacji 0 306 228 ujawnia pewne pochodne tiazolidynodionu, które posiadają aktywność przeciwhiperglikemiczną i przeciwhiperlipidemiczną. Jednym z ujawnionych w publikacji EP 0 306 228 tiazolidynodionów jest 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2- -pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dion, (''nazywany dalej związkiem (I)''). Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO94/05659 ujawnia pewne sole związku (I), włącznie z solą kwasu maleinowego. Związek I jest przykładem związków klasy środków przeciwhiperglikemicznych znanych jako "czynnik uczulający insulinę". Związek o wzorze I jest w szczególności tiazolidynodionowym czynnikiem uczulającym insulinę. Europejskie zgłoszenia patentowe, publikacje o numerach; 000823, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; Międzynarodowe zgłoszenia patentowe, publikacje o numerach 92/18501, 93/02079, 93/22445 oraz patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5104888 i 5478852 ujawniają pewne czynniki uczulające insulinę typu tiazolidynodionu. Inną grupę związków ogólnie uznawanych jako posiadających czynność uczulającą insulinę ujawniono w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych w publikacjach WO93/21166 i WO94/01420. Związki te należą do grupy acyklicznych czynników uczulających insulinę. Inne przykłady acyklicznych czynników uczulających insulinę ujawnia patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5232945 oraz międzynarodowe zgłoszenia patentowe o numerach publikacji WO92/03425 i WO/91/19702. Inne przykłady czynników uczulających insulinę przedstawiają; Europejskie zgłoszenie patentowe o numerze publikacji 0533933, Japońskie zgłoszenie patentowe o numerze publikacji 05271204 oraz patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5264451. Opis patentowy EP 749 751 przedstawia ogromną ilość kombinacji substancji terapeutycznych, które uważa się że będą użyteczne w leczeniu cukrzycy. Opis przedstawia między innymi kombinację zawierającą substancje uwrażliwiające na insulinę oraz drugi terapeutyczny składnik inhibitor α-glukozydazy Substancje uwrażliwiające na insulinę jest pioglitazon a drugi składnik terapeutyczny stanowi wogliboza. Publikacja Diabetic Medicine" opisuje kombinację czynnika uwrażliwiającego na insulinę takiego jak tiazolidynodion w postaci troglitazonu z sulfonylomocznikiem takim jak glibenklamid lub gliklazyd. Publikacja nie ujawnia i nie wskazuje na możliwość stosowania innego tiazolidynodionu takiego jak rosiglitazon. Publikacja Drugs and Ageing" opisuje kombinację tiazolidynodionu takiego jak troglitazon z pochodną sulfonylomocznika, tj. glimepirydem. Nie ujawnia i nie wskazuje na możliwość stosowania innego tiazolidynodionu takiego jak rosiglitazon, a zwłaszcza w połączeniu z sulfomocznikami takimi jak glibenklamid, glipizyd i gliklazyd. Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że związek (I) w połączeniu z mniejszą niż maksymalna ilością czynnika uczulającego insulinę zapewnia szczególnie korzystne efekty kontrolowania poziomu glukozy we krwi, dlatego kompozycja tych związków jest szczególnie użyteczna w leczeniu cukrzycy i związanych z nią stanów chorobowych. Obniżenie poziomu dawki czynnika uczulającego insulinę w obecności pełnej dawki środka pobudzającego wydzielanie insuliny, stanowi także korzystne zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia hipoglikemicznych stanów pod względem częstotliwości i ilości. Odpowiednim czynnikiem uczulającym insulinę jest tiazolidynodionowy czynnik uczulający insulinę.
PL 199 125 B1 3 Odpowiednim tiazolidynodionowym czynnikiem uczulającym insulinę jest związek (I) tj. 5-[4-[2- -(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dion. Odpowiednimi związkami pobudzającymi wydzielanie insuliny są sulfonylomoczniki. Do odpowiednich sulfonylomoczników według wynalazku należą glibenklamid, glipizyd i gliklazyd. Pierwszym aspektem wynalazku jest zatem kompozycja farmaceutyczna o działaniu przeciwcukrzycowym zawierająca jako substancje aktywne czynnik uczulający insulinę taki jak związek (I) wraz z mniejszą niż maksymalna ilością czynnika pobudzającego wydzielanie insuliny, do stosowania w leczeniu cukrzycy insulino-niezależnej, cukrzyca typu II, oraz stanów chorobowych związanych z cukrzycą. Dokładniej, pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o działaniu przeciwcukrzycowym zawierająca jako substancje czynne pochodną tiazolidynodionową oraz pochodną sulfonylomocznikową znamienna tym, że obejmuje od 2 do 8 mg 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2- -pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (związek I) lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól, oraz sulfonylomocznik wybrany z grupy obejmującej glibenklamid, glipizyd i gliklazyd, w ilości mniejszej od maksymalnej. Drugim aspektem wynalazku jest zastosowanie czynnika uczulającego insulinę takiego jak związek (I) wraz z mniejszą niż maksymalna ilością czynnika pobudzającego wydzielanie insuliny, do wytworzenia leku do leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzyc typu II oraz stanów chorobowych związanych z cukrzycą. Dokładniej, drugim przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 2 do 8 mg 5-[4-[2-(N- -metylo-n-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (związek I) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, oraz sulfonylomocznika wybranego z grupy obejmującej glibenklamid, glipizyd i gliklazyd, w ilości mniejszej od maksymalnej, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia insulino-niezależnej cukrzycy i stanów chorobowych związanych z tą cukrzycą. Wynalazek zapewnia zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia hipoglikemicznych stanów pod względem częstotliwości i/lub ilości, poprzez podawanie skutecznej nie toksycznej ilości farmaceutycznie akceptowalnej ilości czynnika uczulającego insulinę tj. związku (I) oraz mniejszej niż maksymalna ilości czynnika pobudzającego wydzielanie insuliny. A więc, wynalazek dostarcza czynnik uczulający insulinę taki jak związek (I) wraz z ilością czynnika pobudzającego wydzielanie insuliny, do zastosowania w zmniejszaniu prawdopodobieństwa wystąpienia hipoglikemicznych stanów, częstotliwości i/lub ich ilości, przy leczeniu cukrzyc, zwłaszcza cukrzyc typu II oraz stanów chorobowych związanych z cukrzycą, gdzie dawka czynnika pobudzającego wydzielanie insuliny jest mniejsza od maksymalnej. Kompozycję czynnika uczulającego insulinę i czynnika pobudzającego wydzielanie insuliny w ilości mniejszej od maksymalnej, można stosować razem lub podawać kolejno. Wspólne podawanie obejmuje podawanie preparatu zawierającego czynnik uczulający insulinę i w ilości mniejszej od maksymalnej czynnik pobudzający wydzielanie insulin, albo równoczesne podawanie oddzielnych preparatów zawierających każdy z tych środków. W korzystnym aspekcie wynalazku, związek (I) podaje się w ilości od 2 mg do 4 mg, albo od 4 do 8 mg, lub jego W korzystnym aspekcie wynalazku, kompozycja obejmuje od 2 mg do 4 mg związku (I) jego W korzystnym aspekcie wynalazku, kompozycja obejmuje od 4 mg do 8 mg związku (I) lub jego W korzystnym aspekcie wynalazku, kompozycja obejmuje 2 mg związku (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól. W korzystnym aspekcie wynalazku, kompozycja obejmuje 4 mg związku (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól. W innym korzystnym aspekcie wynalazku, kompozycja obejmuje 8 mg związku (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól. Odpowiednie postacie farmaceutycznie akceptowalnych soli czynnika pobudzającego wydzielanie insuliny, takiego jak związek (I), obejmują te, które są przedstawione w wyżej wymienionych patentach oraz w zgłoszeniach patentowych takich jak EP 0306228 i WO94/05659 dla związku(i). Korzystnie, farmaceutycznie akceptowalną solą jest maleinian. Czynnik uczulający insulinę, taki jak związek (I) lub jego farmaceutycznie akceptowalne postacie, mogą być wytwarzane znanymi metodami, przykładowo tymi, które są przedstawione w wyżej wymienionych patentach oraz w zgłoszeniach patentowych takich jak EP 0306228 i WO94/05659 dla
4 PL 199 125 B1 związku(i). Ujawnienia w wyżej wymienionych patentach oraz w zgłoszeniach patentowych takich jak EP 0306228 i WO94/05659 stanowią odniesienia do stanu techniki w niniejszym zgłoszeniu. Wybrany środek pobudzający wydzielanie insuliny można wytworzyć znanymi metodami przedstawionymi w standardowych publikacjach odniesienia, na przykład Farmakopea Wielkiej Brytanii, Farmakopea Stanów Zjednoczonych Ameryki, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (np. patrz 341 strona 31 Edycji i strony na niej cytowane). Stosowane w niniejszym zgłoszeniu określenie "ilość mniejsza od maksymalnej" czynnika pobudzającego wydzielanie insulinę oznacza ilość mniejszą (mniejszą niż 100% i typowego zakresu 5-95%, na przykład 75%, 80%, 90% lub 95%) od ilości odpowiedniej dla dawki, nie będącej w kombinacji, czynnika pobudzającego wydzielanie insulinę, jak opisano w odniesieniach takich jak British National Formulary (BNF), British and US Pharmacopeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press). Przykładowo, dla glibenklamidu, maksymalna dawka cytowana w BNF wynosi 15 mg dziennie; a więc dawka mniejsza od maksymalnej dla glibenklamidu podawanego łącznie z czynnikiem uczulającym insulinę będzie na ogół wynosić 1,5-12,5 mg dziennie. Przykładowo, dla gliklazydu, maksymalna dawka cytowana w BNF wynosi 320 mg dziennie; a więc dawka mniejsza od maksymalnej dla gliklazydu podawanego łącznie z czynnikiem uczulającym insulinę będzie na ogół wynosić 20-300 mg dziennie. Przykładowo, dla glipizydu, maksymalna dawka cytowana w BNF wynosi 40 mg dziennie; a więc dawka mniejsza od maksymalnej dla glipizydu podawanego łącznie z czynnikiem uczulającym insulinę będzie na ogół 5-30 mg dziennie. Stosowane w niniejszym zgłoszeniu określenie "stany chorobowe związane z cukrzycą" obejmuje stany chorobowe związane z cukrzycą jako taką oraz komplikacje związane z cukrzycą. "Stany chorobowe związane z cukrzycą jako taką" obejmują hiperglikemiczną oporność na insulinę, włącznie z nabytą opornością na insulinę. Dalsze stany chorobowe związane z cukrzycą jako taką obejmują nadciśnienie, choroby sercowo-naczyniowe, zwłaszcza miażdżycę i pewne stany chorobowe związane z opornością na insulinę. Stany chorobowe związane z opornością na insulinę obejmują objawy wielotorbielowego jajnika, oporność na insulinę wywołaną steroidami oraz cukrzycę ciążową. Komplikacje związane z cukrzycą obejmują choroby nerek, zwłaszcza choroby nerek związane z cukrzycą Typu II, włączając nefropatię i retynopatię. Choroby nerek związane z cukrzycą Typu II obejmują nefropatię, zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębuszkowe, nadciśnieniowe stwardnienie miażdżycopochodne nerki oraz choroby nerek w ostatnim stadium. Stany chorobowe nerek związane z cukrzycą Typu II obejmują także zespół nerczycowy. Stosowane w niniejszym opisie określenie "farmaceutycznie akceptowalne" dotyczy zarówno stosowania w medycynie jak i w weterynarii. W celu uniknięcia błędów, odniesienia do ilości w niniejszym zgłoszeniu włącznie z ilościami w mg, związku (I) w farmaceutycznie akceptowanej postaci, odnoszą się do związku (I) per se. Przykładowo, 2 mg związku (I) w postaci soli maleinianowej oznacza że, sól maleinianowa zawiera 2 mg związku (I). Określenie "cukrzyca" dotyczy zwłaszcza cukrzycy Typu II. Badania poziomu cukru we krwi można prowadzić przy użyciu konwencjonalnych metod, na przykład poprzez pomiar typowych wskaźników stosowanych przy oznaczaniu poziomu cukru we krwi, takich jak poziom glukozy w osoczu krwi (oznaczony na czczo) lub poziom glikozylowanej hemoglobiny (HbA1c). Wskaźniki te można oznaczać stosując standardowe metody, na przykład opisane przez Tuescher A, Richterich, oraz P., Shweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 i 390 oraz Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988. Kompozycje według wynalazku można otrzymać poprzez wymieszanie czynnika uczulającego insulinę, takiego jak związek (I) w ilości od 2 do 8 mg, środka pobudzającego wydzielanie insuliny w ilości mniejszej od maksymalnej, z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Kompozycje są zazwyczaj przystosowane do ustnego podawania. Jednakże, mogą być także przystosowane do innych sposobów podawania, przykładowo do podawania pozajelitowego, podjęzykowego lub przezskórnego.
PL 199 125 B1 5 Kompozycje do podawania mogą być w postaci tabletek, kapsułek, proszku, granulek, płatków, czopków, odtwarzalnych proszków, lub ciekłych preparatów, takich jak roztwory do ustnego podawania lub wyjałowione do pozajelitowego podawania, lub zawiesiny. Dla właściwego podawania, korzystnie kompozycja według wynalazku jest w postaci dawki jednostkowej. Odpowiednimi postaciami dawki jednostkowej do ustnego podawania są tabletki, kapsułki, i mogą zawierać typowe zaróbki takie jak środki wiążące, na przykład syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbitol, tragakantę lub polivinylopirolidon; wypełniacze, na przykład laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapnia, sorbitol lub glicynę; środki poślizgowe do tabletek, na przykład stearynian magnezu; środki sprzyjające rozpadowi, na przykład skrobia, polivinylopirolidon, glikolan sodowo- -skrobiowy lub mikrokrystaliczna celuloza; albo farmaceutycznie akceptowane środki zwilżające takie jak siarczan laurylo-sodowy. Kompozycje są korzystnie w postaci jednostkowego dawkowania w ilościach właściwych dla odpowiedniego dawkowania dziennego. Odpowiednie dawkowanie dla czynnika uczulającego insulinę obejmuje ilości takie jak ujawniono w wyżej podanych zgłoszeniach i opisach patentowych. Odpowiednie dawkowanie jednostkowe obejmuje 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 mg związku (I) w farmaceutycznie akceptowanej postaci. Szczególne dawkowanie związku (I) wynosi 2 mg/dzień, 4 mg/dzień, włącznie z dwukrotnym podawaniem po 2 mg, 8 mg/dzień, włącznie z dwukrotnym podawaniem po 4 mg. Zakres od 2 do 4 mg obejmuje zakres od 2,1 do 4 mg, od 2,2 do 4 mg, od 2,3 do 4 mg, od 2,4 do 4 mg, od 2,5 do 4 mg, od 2,6 do 4 mg, od 2,7 do 4 mg, od 2,8 do 4 mg, od 2,9 do 4 mg lub od 3 do 4 mg. Zakres od 4 do 8 mg obejmuje zakres od 4,1 do 8 mg, od 4,2 do 8 mg, od 4,3 do 8 mg, od 4,4 do 8 mg, od 4,5 do 8 mg, od 4,6 do 8 mg, od 4,7 do 8 mg, od 4,8 do 8 mg, od 4,9 do 8 mg, od 5 do 8 mg, od 6 do 8 mg, lub od 7 do 8 mg. Substancje lecznicze mogą być podawane od jednego do sześciu razy dziennie, najkorzystniej jeden lub dwa razy dziennie. Kompozycje o postaci stałej, przykładowo kompozycje do podawania ustnego można wytworzyć konwencjonalnymi metodami obejmującymi mieszanie, napełnianie i tabletkowanie. Ponieważ tego typu kompozycje zawierają duże ilości wypełniaczy może istnieć potrzeba ponownej czynności mieszania w celu rozprowadzenia składnika czynnego. Operacje takie są znane w tej dziedzinie techniki. Tabletki mogą być powleczone metodami dobrze znanymi w technice farmaceutycznej, zwłaszcza mogą być pokryte wodną warstwą powlekającą. Kompozycje ciekłe, na przykład do ustnego podawania, mogą być w postaci emulsji, syropów lub eliksiru, albo mogą być w postaci suchego produktu do odtwarzania z wodą lub innym odpowiednim podłożem przed użyciem. Ciekłe preparaty mogą zawierać typowe dodatki takie jak środki zawieszające, przykładowo sorbitol, syrop, metylocelulozę, żelatynę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, żel stearynianu magnezu, uwodornione jadalne tłuszcze; emulsifikatory, na przykład lecytynę, monooleinian sorbitanu lub gumę arabską; podłoża typu niewodnego (które mogą obejmować jadalne oleje), przykładowo olej migdałowy, frakcjonowany olej orzecha kokosowego, olejowe estry takie jak estry gliceryny, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; środki konserwujące, na przykład metylowy lub propylowy p-hydroksybenzoesan albo kwas sorbinowy; oraz w razie potrzeby konwencjonalne środki zapachowe i barwiące. Kompozycje do podawania pozajelitowego, włącznie z kompozycjami płynnymi do podawania pozajelitowego w postaci dawek jednostkowych, zawierają składnik czynny i jałowe podłoże oraz, w zależności od stosowanego stężenia, mogą być zawieszone lub rozpuszczone w podłożu. Przy sporządzaniu roztworów do podawania pozajelitowego kompozycja według wynalazku może być rozpuszczana w wodzie do iniekcji i filtrowo wyjaławiana przed umieszczeniem w odpowiedniej fiolce lub ampułce a następnie szczelnie zamykana. Korzystnie, dodatki takie jak środki miejscowo znieczulające, środki konserwujące i środki buforujące mogą być rozpuszczane w podłożu. W celu zwiększenia stabilności, kompozycja może być zamrożona po umieszczeniu jej w fiolce, a woda może być usunięta pod próżnią. Zawiesiny pozajelitowe wytwarza się zasadniczo w ten sam sposób, z tym wyjątkiem, że kiedy związek (I) jest zawieszony w podłożu zamiast być rozpuszczonym, to wówczas proces wyjaławiania nie może być prowadzony poprzez filtrację. Związek może być wyjaławiany poprzez wystawianie go na działanie tlenku etylenu przed zawieszeniem go w wyjałowionym podłożu. W celu równo-
6 PL 199 125 B1 miernego rozprowadzenia związku w podłożu, kompozycja korzystnie zawiera środek powierzchniowo czynny lub zwilżający. Kompozycja według wynalazku może zawierać od 0,1% do 99% wagowych, korzystnie od 10 do 60% wagowych środka czynnego, w zależności od sposobu podawania. Jeżeli jest taka potrzeba, kompozycja może być w postaci pakunku z załączoną pisemną lub drukowaną instrukcją użycia. Kompozycje według wynalazku mogą być wytwarzane i formułowane według konwencjonalnych metod, takich które są opisane w standardowych publikacjach odniesienia, na przykład Farmakopea Wielkiej Brytanii, Farmakopea Stanów Zjednoczonych Ameryki, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) oraz Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) (np. patrz 341 strona 31 Edycji i strony na niej cytowane). Nie stwierdzono działań ubocznych kompozycji lub w metodach według wynalazku w zakresie wyżej wymienionego dawkowania. P r z y k ł a d Kompozycja związku (I) Wytwarzanie koncentratu; Koncentrat do tabletkowania wytworzono stosując składniki przedstawione w poniższej tabeli. Zmielona sól związku (I) w postaci maleinianu Składnik Ilość (%) 13,25 (czysta sól maleinianu) Glikolan sodowo skrobiowy 5,00 Hydroksypropylometyloceluloza 2910 5,00 Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH102) 20,0 Monowodzian laktozy, regularny stopień do 100 Destylowana woda * * Usuwana podczas procesu Koncentrat formułowano w tabletki w następujący sposób: Ilości (mg w tabletce) Stężenie w tabletce 1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg Składnik czynny; Granulat koncentratu maleinianu związku (I) 10,00 20,00 40,00 80,00 Inne składniki; Glikolan sodowo skrobiowy 6,96 6,46 5,46 10,92 Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH102) 27,85 25,85 21,85 43,70 Monowodzian laktozy (Farmatoza DCL 15) 104,44 96,94 81,94 163,88 Stearynian magnezu 0,75 0,75 0,75 1,50 Całkowity ciężar rdzenia tabletki 150,0 150,0 150,0 300,0 Materiał powlekający w postaci wodnej warstwy 4,5 4,5 4,5 9,0 Całkowity ciężar powleczonej tabletki 154,5 154,5 154,5 309,0 Kompozycje zawierające inne aktywne składniki ujawnione są w publikacjach odniesienia, wymienionych wyżej w opisie.
PL 199 125 B1 7 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca tiazolidynodion i sulfonylomocznik, znamienna tym, że obejmuje od 2 do 8 mg 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4- -dionu (związek I) lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól, oraz sulfonylomocznik wybrany z grupy obejmującej glibenklamid, glipizyd i gliklazyd, w ilości mniejszej od maksymalnej. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje od 2 mg do 4 mg albo od 4 do 8 mg związku I lub jego 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że obejmuje od 2 mg do 4 mg związku I jego 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że obejmuje od 4 mg do 8 mg związku I lub jego 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że obejmuje 2 mg związku (I) lub jego 6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że obejmuje 4 mg związku (I) lub jego 7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że obejmuje 8 mg związku (I) lub jego 8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że związek (I) jest w postaci soli malonianu. 9. Zastosowanie 2 do 8 mg 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno- -2,4-dionu (związek I) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, oraz sulfonylomocznika wybranego z grupy obejmującej glibenklamid, glipizyd i gliklazyd, w ilości mniejszej od maksymalnej, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia insulino-niezależnej cukrzycy i stanów chorobowych związanych z tą cukrzycą.
8 PL 199 125 B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.