RZECZPSPLITA PLSKA (12) TŁUMACZEIE PATETU EURPEJSKIEG (19) PL (11) PL/EP 1667992 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 1.09.04 04768483.2 (97) udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 24.01.07 Europejski Biuletyn Patentowy 07/04 EP 1667992 B1 (13) T3 (1) Int. Cl. C07D401/12 (06.01) A61K31/17 (06.01) A61P3/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Pochodne chinazoliny () Pierwszeństwo: EP02929 EP040291248 19.09.03 14.0.04 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 14.06.06 Europejski Biuletyn Patentowy 06/24 (4) złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.0.07 Wiadomości Urzędu Patentowego 0/07 (73) Uprawniony z patentu: AstraZeneca AB, Sodertalje, SE PL/EP 1667992 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: BRADBURY Robert Hugh, Macclesfield, GB HEEQUI Laurent Francois Andre, Reims, FR BARLAAM Bernard Christophe, Reims, FR (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Lipska-Trych Zofia 00-90 Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 pis 1 2 3 Wynalazek dotyczy pewnych nowych pochodnych chinazoliny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które wykazują aktywność przeciwnowotworową. Wynalazek dotyczy także sposobów wytwarzania tych pochodnych chinazoliny, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowania w metodach terapeutycznych, np. do wytwarzania leków stosowanych w zapobieganiu lub leczeniu guzów litych u zwierząt ciepłokrwistych, jak np. człowiek. W wielu aktualnych sposobach leczenia chorób wynikających z nieprawidłowej regulacji proliferacji komórkowej, takich jak łuszczyca i rak, wykorzystuje się związki, które hamują syntezę DA i proliferację komórkową. Jak dotąd, związki stosowane w takim leczeniu są na ogół toksyczne względem komórek, jednakże ich wzmożony wpływ na szybko dzielące się komórki takie jak komórki nowotworowe, może być korzystny. becnie opracowuje się alternatywne rozwiązania co do tych cytotoksycznych środków przeciwnowotworowych, np. selektywne inhibitory szlaków sygnalizacji komórkowej. Inhibitory tego typu, z dużym prawdopodobieństwem, mają potencjał wykazania wzmożonej selektywności działania przeciw komórkom nowotworowym i dzięki temu zmniejszają prawdopodobieństwo, że leczenie będzie miało niepożądane efekty uboczne. Eukariotyczne komórki stale odbierają wiele rozmaitych sygnałów pozakomórkowych, co umożliwia komunikację pomiędzy komórkami wewnątrz organizmu. Sygnały te regulują wiele rozmaitych reakcji fizycznych w komórce, obejmujących proliferację, różnicowanie, apoptozę i ruchliwość. Sygnały pozakomórkowe mają postać rozmaitych rozpuszczalnych czynników, w tym czynników wzrostu, jak również czynników parakrynnych i endokrynnych. Wiążąc się ze swoistymi receptorami przezbłonowymi, ligandy te włączają sygnał
3 1 2 3 zewnątrzkomórkowy do szlaków wewnątrzkomórkowych, przekazując sygnał przez błonę komórkową i umożliwiając odpowiedź danej komórki na sygnał zewnątrzkomórkowy. W wielu procesach przekaźnictwa sygnału dochodzi do odwracalnego procesu fosforylacji białek biorących udział w wywoływaniu tych różnorodnych odpowiedzi komórkowych. Stan fosforylacji białek docelowych regulowany jest przez swoiste kinazy i fosfatazy odpowiedzialne za regulację około jednej trzeciej białek zakodowanych w genomie ssaków. Fosforylacja jest tak ważnym mechamizmem regulacyjnym w procesie przekaźnictwa sygnałów, iż nie dziwi fakt, że aberacje w tych szlakach wewnątrzkomórkowych prowadzą do nieprawidłowego wzrostu i różnicowania się komórek, a co za tym idzie transformacji komórkowej (omówił Cohen i in., Curr pin Chem Biol, 1999, 3, 49-46). W wielu pracach wykazano, że pewna ilość tych kinaz tyrozynowych jest zmutowana do konstytucyjnie aktywnych form i/lub nadmierna ich ekspresja prowadzi do transformacji rozmaitych ludzkich komórek. Te zmutowane formy kinazy o nadmiernej ekspresji występują w dużym odsetku ludzkich nowotworów (omówił Kolibaba i in., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Z uwagi na to, że kinazy tyrozynowe ogrywają fundamentalną rolę w proliferacji i różnicowaniu rozmaitych tkanek, w opracowywaniu nowych terapii przeciwrakowych skoncentrowano się głównie na tych enzymach. Ta rodzina enzymów dzieli się na dwie grupy - receptorowe i niereceptorowe kinazy tyrozynowe, np. odpowiednio rodzinę receptorów EGF i SRC. a podstawie wielu badań, w tym genomu człowieka (Human Genome Project), zidentyfikowano w ludzkim genomie około 90 kinaz tyrozynowych, z czego 8 typu receptorowego i 32 typu niereceptorowego. Można je podzielić na podrodzin receptorowej kinazy tyrozynowej i podrodzin niereceptorowej kinazy tyrozynowej (Robinson i in., ncogene, 00,19, 48-7).
4 1 2 3 Receptorowe kinazy tyrozynowe mają szczególne znaczenie w przekazywaniu mitogennych sygnałów, które zapoczątkowują replikację komórkową. Te duże glikoproteiny, przenikające całą grubość błony komórkowej, posiadają zewnątrzkomórkową domenę wiążącą swoiste ligandy (takie jak nabłonkowy czynnik wzrostu (EGF) dla receptora EGF). Wiązanie ligandów powoduje aktywację enzymatyczną kinazy receptora zakodowanej w wewnątrzkomórkowej części receptora. Aktywność enzymatyczna powoduje fosforylację tyrozyny, kluczowego aminokwasu w białkach docelowych, co prowadzi do przekazania przez błonę komórkową sygnału do proliferacji komórki. Wiadomo, że receptorowe kinazy tyrozynowe z rodziny erbb, które obejmują EGFR, erbb2, erbb3 i erbb4, często uczestniczą w kierowaniu proliferacją i przeżyciem komórek nowotworowych (omówił layioye i in., EMB J., 00,19, 319). Jednym mechanizmem, zgodnie z którym można to osiągnąć, jest nadmierna ekspresja danego receptora na poziomie komórkowym, na ogół jako wynik amplifikacji genu. Można to zaobserwować w wielu powszechnych nowotworach człowieka (omówił Klapper i in., Adv. Cancer Res., 00, 77, 2) takich jak rak piersi (Sainsbury i in., Brit. J. Cancer, 1988, 8, 48; Guerin i in., ncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon i in., Science, 1989, 244, 707; Klijn i in., Breast Cancer Res. Treat., 1994 29, 73 oraz omówił Salomon i in., Crit. Rev. ncol. Hematol., 199, 19, 183), niedrobnokomókowy rak płuc (SCLCs), w tym gruczolakoraki (Cerny i in., Brit. J. Cancer. 1986, 4, 26; Reubi i in.. Int. J. Cancer. 1990, 4, 269: Rusch i in., Cancer Research. 1993, 3, 2379; Brabender i in., Clin. Cancer Res., 01, 7, 180) jak również inne raki płuc (Hendler i in., Cancer Cells, 1989, 7, 347; hsaki i in., ncol. Rep., 00, 7, 603), rak pęcherza (eal i in., Lancet, 198, 366; Chow i in., Clin. Cancer Res., 01, 7, 197, Zhau i in., Mol Carcinog., 3, 24), rak przełyku (Mukaida i in., Cancer, 1991, 68, 142), rak przewodu pokarmowego, taki jak rak okrężnicy, odbytu lub żołądka (Bolen i in., ncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic i in.,
1 2 3 Gastroenterology, 00, 112, 13; Ross i in., Cancer Invest., 01, 19, 4), rak gruczołu krokowego (Visakorpi i in., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar i in.. 00, 32, 73; Scher i in., J. atl. Cancer Inst., 00, 92, 1866), białaczka (Konaka i in., Cell, 1984, 37, 3. Martin-Subero i in., Cancer Genet Cytogenet., 01, 127, 174), rak jajnika (Hellstrom i in., Cancer Res., 01, 61, 24), nowotwory głowy i szyi (Shiga i in., Head eck, 00, 22, 99) lub rak trzustki (votny i in., eoplasma, 01, 48, 188). W miarę zwiększenia badań ludzkich tkanek nowotworowych na ekspresję receptorowych kinaz tyrozynowych z rodziny erbb oczekuje się, że ich powszechne występowanie i znaczenie będzie jeszcze większe w przyszłości. W konsekwencji błędnej regulacji jednego lub więcej z tych receptorów przyjmuje się na ogół, że wiele nowotworów staje się klinicznie bardziej agresywne, co powoduje gorsze rokowania dla pacjenta (Brabender i in., Clin. Cancer Res., 01, 7, 180; Ross i in., Cancer Investigation, 01, 19, 4, Yu i in., Bioessays, 00, 22.7, 673). Poza tymi danymi klinicznymi, ogromna ilość danych przedklinicznych sugeruje, że rodzina erbb receptorowych kinaz tyrozynowych bierze udział w transformacji komórkowej. Są to między innymi obserwacje świadczące o tym, że wiele linii komórek nowotworowych przejawia nadmierną ekspresję jednego lub większej liczby receptorów erbb oraz, że receptor EGFR lub erbb2 transfekowane do komórek nienowotworowych mają zdolność do transformowania tych komórek. Ten potencjał guzotwórczy potwierdza dodatkowo fakt, że u myszy transgenicznych wykazujących nadmierną ekspresję erbb2 dochodzi do samoistnego powstawiania guzów gruczołu sutkowego. Ponadto, wiele badań przedklinicznych wykazało, że można wywołać wpływ przeciwproliferacyjny przez likwidację jednego lub większej liczby działań erbb za pomocą inhibitorów drobnocząsteczkowych, dominujących mutacji negatywnych lub przeciwciał hamujących (omówił Mendelsohn i in., ncogene. 00, 19, 60). Uznaje się zatem, że inhibitory tych
6 1 2 3 receptorowych kinaz tyrozynowych powinny mieć znaczenie jako selektywny inhibitor proliferacji komórek nowotworowych u ssaków (Yaish i in., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba i in., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al- beidi i in., 00, ncogene, 19, 690-701; Mendelsohn i in., 00, ncogene, 19, 60-66). prócz tych danych przedklinicznych, wyniki badań z zastosowaniem przeciwciał hamujących EGFR i erbb2 (odpowiednio c-22 i trastuzumab) dowiodły, że są one korzystne w klinicznym leczeniu wybranych guzów litych (omówił Mendelsohn i in., 00, ncogene, 19, 60-66). Stwierdzono amplifikację i/lub aktywność poszczególnych receptorowych kinaz tyrozynowych typu erbb i dlatego zasugerowano, że odgrywa to jakąś rolę w pewnych niezłośliwych chorobach proliferacyjnych, takich jak łuszczyca (Ben-Bassat, Curr, Pharm. Des., 00, 6, 933; Elder i in., Science, 1989, 243, 811), łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH) (Kumar i in., Int. Urol. ephrol., 00, 32, 73), miażdżyca naczyń i restenoza (Bokemeyer i in., Kidney Int., 00, 8, 49). czekuje się zatem, że inhibitory receptorowych kinaz tyrozynowych typu erbb będą przydatne w leczeniu tych i innych niezłośliwych chorób z udziałem nadmiernej proliferacji komórkowej. Europejskie zgłoszenie patentowe EP 66226 ujawnia pewne 4-anilinochinazoliny jako inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej. Międzynarodowe zgłoszenia patentowe W 96/33977, W 96/33978, W 96/33979, W 96/33980, W 96/33981, W 97/034 i W 97/38994 ujawniają, że pewne pochodne chinazoliny, które mają podstawnik anilinowy w pozycji 4 oraz podstawnik w pozycji 6- i/lub 7-, wykazują aktywność inhibitorów receptorowej kinazy tyrozynowej. Europejskie zgłoszenie patentowe EP 837063 ujawnia arylopodstawione pochodne 4-aminochinazoliny z grupą zawierającą aryl lub heteroaryl w pozycji 6- lub 7- pierścienia chinazoliny. Stwierdzono, że te związki są
7 1 2 3 przydatne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych. Międzynarodowe zgłoszenia patentowe W 97/03 i W 98/1334 ujawniają pewne 4-anilinochinazoliny podstawione w pozycji 7- jako inhibitory kinazy tyrozynowej receptora dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyń. W 00/141 ujawnia 6,7-podstawione pochodne 4- anilinochinazoliny charakteryzujące się tym, że podstawniki w pozycji 6- i/lub 7- mają estrowo związaną grupę (R-C). W 00/67 ujawnia pochodne 6,7-dialkoksy-4- anilinochinazoliny do leczenia raka lub reakcji alergicznych. W 02/41882 ujawnia pochodne 4-anilinochinazoliny podstawione w pozycji 6- i/lub 7- przez podstawiony pirolidynyloalkoksyl lub piperydynyloalkoksyl. W 03/082290 ujawnia, że pewne 6,7-podstawione pochodne 4-anilinochinazoliny mają aktywność inhibitorów receptorowej kinazy tyrozynowej. Specyficznym przykładem takiego związku jest 6-{[1-(-metylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-4- (3-chloro-4-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina. ie ma w stanie techniki ujawnienia pochodnych 4-(2,3- difluorowcoanilino)chinazoliny ani 4-(2,3,4-trifluorowcoanilino)chinazoliny. W będącym w toku jednoczesnego postępowania międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/GB03/016 opisano, że pewne pochodne 4-(2,3-difluorowcoanilino)chinazoliny wykazują silną aktywność przeciwnowotworową, a w szczególności działają selektywnie przeciw EGFR. Specyficznym przykładem takiego związku jest 6- {[1-(karbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]metoksy}-4-(3-chloro-2- fluoroanilino)-7-metoksychinazolina. Jednakże zgłaszający nieoczekiwanie stwierdzili, że wprowadzenie podstawnika do grupy karbamoilowej i ewentualnie wprowadzenie jeszcze podstawnika do grupy anilinowej, stwarza wybraną grupę związków o wzmożonej aktywności polegającej na tym, że związki te wykazują podwójną aktywność, są szczególnie skuteczne jako inhibitory kinazy erbb2, a jednocześnie zachowują efekt hamujący EGF. Dzięki temu mają
8 one szczególne zastosowanie w klinicznym leczeniu nowotworów, w których uczestniczą obie te kinazy. ie stwarzając sugestii, że związki ujawnione według wynalazku posiadają farmakologiczną aktywność tylko poprzez wpływ na pojedynczy proces biologiczny, przyjmuje się, że te związki dają efekt przeciwnowotworowy, hamując dwie z receptorowych kinaz tyrozynowych z rodziny erbb, które uczestniczą w etapach transdukcji sygnału prowadzącego do proliferacji komórek nowotworowych. W szczególności przyjmuje się, że związki według wynalazku dają efekt przeciwnowotworowy poprzez hamowanie receptorowej kinazy tyrozynowej EGFR i/lub erbb2. 1 Pierwszy aspekt wynalazku zapewnia pochodną chinazoliny o wzorze I: (R ) n H R 2 (CH 2 ) m R 3 R 1 X 1 2 w którym n oznacza 0, 1, 2 lub 3 każdy R niezależnie wybiera się z grupy halogenowej, cyjanowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, karboksylowej, sulfamoilowej, trifluorometylowej, (1-6C)alkilowej, (2-8C)alkenylowej, (2-8C)alkinylowej, (1-6C)alkoksylowej, (2-6C)alkenyloksylowej, (2-6C)alkinyloksylowej, (1-6C)alkilotio, (1-6C)alkilosulfinylowej, (1-6C)alkilosulfonylowej, (1-6C)alkiloaminowej, di-[(1-6c)alkilo]aminowej, (1-6C)alkoksykarbonylowej, -(1-6C)alkilosulfamoilowej, i,di-[(1-6c)alkilo]sulfamoilowej, C()R 6 R 7 gdzie R 6 i R 7 niezależnie wybiera się z atomu wodoru, ewentualnie podstawionego (1-6C)alkilu, ewentualnie podstawionego (3-8C)cykloalkilu lub ewentualnie podstawionego arylu lub R 6 i I
9 1 2 3 R 7 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą ewentualnie podstawiony pierścień heterocykliczny, który może zawierać dodatkowe heteroatomy; X 1 oznacza bezpośrednie wiązanie lub ; R 1 wybiera się z atomu wodoru i (1-6C)alkilu, gdzie grupa (1-6C)alkilowa jest ewentualnie podstawiona jednym lub większą ilością podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy hydroksylowej i halogenowej, i/lub podstawnikiem wybranym z grupy aminowej, nitrowej, karboksylowej, cyjanowej, halogenowej, (1-6C)alkoksylowej, hydroksy(1-6c)alkoksylowej, (2-8C)alkenylowej, (2-8C)alkinylowej, (1-6C)alkilotio, (1-6C)alkilosulfinylowej, (1-6C)alkilosulfonylowej, (1-6C)alkiloaminowej, di-[(1-6c)alkilo]aminowej, karbamoilowej, -(1-6C)alkilokarbamoilowej, i,-di-[(1-6c)alkilo]karbamoilowej, (2-6C)alkanoilowej, (2-6C)alkanoiloksy, (2-6C)alkanoiloaminowej, -(1-6C)alkilo-(2-6C)alkanoiloaminowej, (1-6C)alkoksykarbonylowej, sulfamoilowej, -(1-6C)alkilosulfamoilowej, i,-di-[(1-6c)alkilo]sulfamoilowej, (1-6C)alkanosulfonyloaminowej i - (1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminowej; m oznacza 0, 1, 2 lub 3; R 2 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową; i R 3 oznacza grupę (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową lub (1-6C)alkoksylową, każda z nich może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla grupą (1-6C)alkoksylową, aminową, (1-6C)alkiloaminową, di-(1-6c)alkiloaminową, albo grupę S() s (1-6C)alkilową, gdzie s oznacza 0, 1 lub 2, albo nasycony lub 6 członowy pierścień heterocykliczny, który ewentualnie zawiera dodatkowe heteroatomy wybrane z atomu tlenu, siarki lub R 8, gdzie R 8 oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową, (1-6C)alkilosulfonylową lub (1-6C)alkilokarbonylową; albo R 2 i R 3 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą nasycony lub 6 członowy pierścień heterocykliczny,
1 2 3 który może zawierać dodatkowe heteroatomy wybrane z atomu tlenu, S, S lub S() 2 lub R 8, gdzie R 8 ma wyżej podane znaczenia; pod warunkiem, że pochodna chinazoliny nie oznacza: 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dimetyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dimetyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dietyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(piperydyn-1- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(pirolidyn-1- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-etoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-(2-metoksy-etoksy)- chinazolinę; 4-[(3-etynylo-fenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(etyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(izopropyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę;
11 1 2 3 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dimetyloamino)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}- chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dimetyloamino)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(metyloamino)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dimetyloamino)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(pirolidyn-1- ylo)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(metyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(2- metoksyetylo)amino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(-metylo--2- metoksyetylo)amino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(3- metoksypropylo)amino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę;
12 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(-metylo--3- metoksypropylo)amino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonyloetylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; lub 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylopropylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. 1 2 3 W tym opisie ogólne wyrażenie alkil obejmuje zarówno grupy alkilowe o prostym jak i rozgałęzionym łańcuchu takie jak propyl, izopropyl i tert-butyl, i grupy (3-7C) cykloalkilowe, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl. Jednak odniesienia do indywidualnych grup alkilowych takich jak propyl są specyficzne tylko dla wersji prosto-łańcuchowej, odniesienia do indywidualnych grup alkilowych o rozgałęzionym łańcuchu takim jak izopropyl są specyficzne tylko dla wersji o łańcuchu rozgałęzionym i odniesienia do indywidualnych grup cykloalkilowych takich jak cyklopentyl są specyficzne tylko dla -członowego pierścienia. Podobna konwencja dotyczy innych ogólnych wyrażeń, np. (1-6C)alkoksy obejmuje metoksy, etoksy, cyklopropyloksy i cyklopentyloksy, (1-6C)alkiloamino obejmuje metyloamino, etyloamino, cyklobutyloamino i cykloheksyloamino, a di-[(1-6calkilo]amino obejmuje dimetyloamino, dietyloamino, -cyklobutylo--metyloamino i - cykloheksylo -etyloamino. Wyrażenie aryl dotyczy aromatycznych węglowodorowych pierścieni, takich jak fenyl lub naftyl. Wyrażenie heterocykliczny lub heterocyklilo obejmuje struktury pierścieniowe, które mogą być mono- lub bicykliczne i zawierają od 3 do 1 atomów, co najmniej jeden z nich, a odpowiednio 1 do 4 z nich, stanowi heteroatom, taki jak atom tlenu, siarki lub azotu. Pierścienie mogą być aromatyczne,
13 1 2 3 niearomatyczne lub częściowo aromatyczne, w tym znaczeniu, że jeden pierścień stopionego układu pierścieniowego może być aromatyczny a inny niearomatyczny. Szczególne przykłady takich układów pierścieniowych obejmują furyl, benzofuranyl,tetrahydrofuryl, chromanyl, tienyl, benzotienyl, pirydyl, piperydynyl, chinolil, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, pirazynyl, piperazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, chinoksalinyl, chinazolinyl, cynnolinyl, pirolil, pirolidynyl, indolil, indolinyl, imidazolil, benzimidazolil, pirazolil, indazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, tiazolil, benzotiazolil, izotiazolil, morfolinyl, 4H-1,4-benzoksazynyl, 4H-1,4-benzotiazynyl, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, oksadiazolil, furazanyl, tiadiazolil, tetrazolil, dibenzofuranyl, dibenzotienyl oksiranyl, oksetanyl, azetydynyl, tetrahydropiranyl, oksepanyl, oksazepanyl, tetrahydro-1,4-tiazynyl, 1,1-dioksotetrahydro-1,4-tiazynyl, homopiperydynyl, homopiperazynyl, dihydropirydynyl, tetrahydropirydynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydrotienyl, tetrahydrotiopiranyl lub tiomorfolinyl. Szczególne przykłady grup heterocyklicznych obejmują tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl lub -(1-6C)alkilopirolidyna lub -alkilo(1-6c)piperydyna. Gdy pierścienie zawieraja atomy azotu, mogą one mieć atom wodoru lub grupę podstawnikową taką jak grupa (1-6C)alkilowa, jeśli wymaga tego spełnienie wymogów wiązania azotu, lub mogą być związane z pozostałą strukturą za pomocą atom azotu. Atom azotu wewnątrz grupy heterocyklicznej może być utleniony dając odpowiadający tlenek. Powszechnie związki wykazują korzystne właściwości fizyczne, takie jak wysoka rozpuszczalność zachowując jednocześnie wysoką aktywność przeciwproliferacyjną. Ponadto wiele związków według niniejszego wynalazku jest nieaktywnych lub tylko słabo aktywnych w próbie herg.
14 1 2 ależy rozumieć w pewnym stopniu, że pewien związek o wzorze I określony wyżej może występować w optycznie aktywnej lub racemicznej postaci z powodu jednego, lub większej ilości, asymetrycznie usytuowanego atomu węgla i/lub atomu siarki, a zatem może występować w postaci mieszaniny diastereoizomerów lub jako racemat, oraz może być wyodrębniony jako enancjomerycznie czysty. iniejszy wynalazek obejmuje w swoim zakresie racemiczną, aktywną optycznie, czystą enancjomerycznie, mieszaniny diastereoizomerów, stereoizomeryczną postać związku o wzorze I, lub ich mieszaniny, które mają wyżej wymienioną aktywność. Syntezę postaci optycznie czynnych można prowadzić standartowymi technikami chemii organicznej, dobrze znanymi ze stanu techniki, np. synteza z optycznie aktywnych materiałów wyjściowych lub rozdzielenie postaci racemicznej. Podobnie, wyżej wymienioną aktywność można oszacować stosując standardowe techniki laboratoryjne powołane w ninijszym opisie. Wynalazek dotyczy wszystkich tautomerycznych postaci związków o wzorze I, które mają aktywnośc przeciwproliferacyjną. ależy rozumieć, że pewne związki o wzorze I mogą istnieć zarówno w postaci solwatowanej jak i niesolwatowanej, np. w postaci hydratowanej. ależy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie takie solwatowane postacie, które mają przeciwproliferacyjną aktywność. ależy rozumieć, że pewne związki o wzorze I mogą wykazywać polimorfizm i wynalazek obejmuje wszystkie takie postacie, które wykazują aktywność przeciwproliferacyjną. dpowiednie znaczenia dla ogólnych rodników powołanych wyżej obejmują te przedstawione niżej. dpowiednie znaczenia dla każdej z grup R 1, R 2, R 3 lub R jak określono powyżej i poniżej w tym opisie obejmują:- dla halogenowej: fluorowa, chlorowa, bromowa i jodowa;
1 dla (1-6C)alkilowej: metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, tert-butylowa, pentylowa i heksylowa; dla (1-4C)alkilowej: metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa i tert-butylowa, dla (1-6C)alkoksylowej: metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa i butoksylowa; dla (2-8C)alkenylowej: Winylowa, izopropenylowa, allilowa i but-2-enylowa; dla (2-8C)alkinylowej: etynylowa, 2-propynylowa i but-2-ynylowa; dla (2-6C)alkenyloksylowa: winyloksylowa i alliloksylowa; dla (2-6C)alkinyloksylowa: etynyloksylowa i 2- propynyloksylowa; dla (1-6C)alkilotio; metylotio, etylotio i propylotio; dla (1-6C)alkilosulfinylowej: metylosulfinylowa i etylosulfinylowa; dla (1-6C)alkilosulfonylowej: metylosulfonylowa i etylosulfonylowa; dla (1-6C)alkiloaminowej: metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa,izopropyloamino wa i butyloaminowa dla di-[(1-6c)alkilo]aminowej: dimetyloaminowa, dietyloaminowa, -etylo-metyloaminowa i diizopropyloaminowa; dla (1-6C)alkoksykarbonylowej: metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa i tertbutoksykarbonylowa; dla -(1-6C)alkilokarbamoilowej: -metylokarbamoilowa, - etylokarbamoilowa, - propylokarbamoilowa i -
16 izopropylokarbamoilowa;,-di-[(1-,-dimetylokarbamoilowa, - 6C)alkilo]karbamoilowej etylo--metylokarbamoilowa i,-dietylokarbamoilowa; dla (2-6C)alkanoilowej: acetylowa, propionylowa i izobutyrylowa; dla (2-6C)alkanoiloksylowej: acetoksylowa i propionyloksylowa; dla (2-6C)alkanoiloaminowej: acetamidowa i propionoamidowa dla -(1-6C)alkilo-(2- -metyloacetamidowa i - 6C)alkanoiloaminowej: metylopropionamidowa; dla -(1- -metylosulfamoilowa, - 6C)alkilosulfamoilowej: etylosulfamoilowa i - izopropylosulfamoilowa;,-di-[(1-6c)alkilo]sulfamoilowej:,-di-metylosulfomailowa i - metylo--etylosulfamoilowa; dla (1- metanosulfonyloaminowa i 6C)alkanosulfonyloaminowej: etanosulfonyloaminowa; dla -(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminowej: -metylometanosulfonyloamino i -metylometanosulfonyloaminowa i - metyloetanosulfonyloaminowa; dla hydroksy-(1- hydroksymetoksylowa, 2-6C)alkoksylowej: hydroksyetoksylowa, 1- hydroksyetoksylowa i 3- hydroksypropoksylowa. Rozumie się, że gdy R 1 oznacza grupę (1-6C)alkilową podstawioną przez np. grupę aminową aby dać np. grupę 2- aminoetylową, to oznacza grupę (1-6C)alkilową, która jest przyłączona do grupy X 1 (lub pierścienia chinazoliny gdy X 1 oznacza bezpośrednie wiązanie). Gdy w opisie odwołano się do grupy (1-4C)alkilowej należy rozumieć, że takie grupy dotyczą grup alkilowych zawierających aż do 4 atomów węgla. Fachowiec będzie rozumiał, że te reprezentatywne przykłady takich grup są tymi
17 1 2 3 wymienionymi wyżej pod grupą (1-6C)alkilową, która zawiera aż do 4 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl butyl i tert-butyl. Podobnie powołanie się na grupę (1-3C)alkilową odnosi się do grup alkilowych zawierających aż do 3 atomów wegla, takich jak metyl, etyl, propyl i izopropyl. Podobna konwencja dotyczy innych grup wymienionych wyżej, takich jak grupa (1-4C)alkoksylowa, (2-4C)alkenylowa, (2-4C)alkinylowa i (2-4C)alkanoilowa. W związku o wzorze I atomy wodoru są obecne w pozycji 2,, i 8 pierścienia chinazoliny. dpowiednia farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze I oznacza np. sól addycyjną z kwasem związku o wzorze I, np. sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym takim jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy; lub np. sól związku o wzorze I, która jest wystarczająco kwaśna, np. sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, taka jak sól wapnia lub magnezu, lub sól amonowa, lub sól z zasadą organiczną, taką jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, piperydyna, morfolina lub tris-(2-hydroksyetylo)amina. Szczególne przykłady n oznaczają 1, 2, lub 3, odpowiednio 2 lub 3. dpowiednio, każdy R niezależnie wybiera się z grupy halogenowej, trifluorometylowej, (1-6C)alkilowej, (2-8C)alkenylowej, (2-8C)alkinylowej lub grupy C()R 6 R 7 gdzie R 6 i R 7 zdefiniowano wyżej. W szczególności każdą grupę R niezaleznie wybiera się z grupy halogenowej, takiej jak chlorowa lub fluorowa. Szczególne podstawniki dla grup R 6 i R 7, gdy one nie oznaczają atomu wodoru, obejmują grupę halogenową, nitrową, cyjanową, hydroksylową, aminową, karboksylową,karbamoilową sulfamoilową, trifluorometylową, (2-8C)alkenylową, (2-8C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (2-6C)alkenyloksylową, (2-6C)alkinyloksylową, (1-6C)alkilotio, (1-6C)alkilosulfinylową, (1-6C)alkilosulfonylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6c)alkilo]aminową, (1-6C)alkoksykarbonylową, -(1-
18 1 2 3 6C)alkilokarbamoilową, i,-di-[(1-6c)alkilo]karbamoilową, -(1-6C)alkilosulfamoilową,,-di-[(1-6C)alkilo]sulfamoilową, (3-8C)cykloalkilową, arylową lub heterocykliczną. Szczególne przykłady podstawników arylowych dla R 6 lub R 7 obejmują fenyl lub naftyl, zwłaszcza fenyl. Szczególne przykłady podstawników heterocyklicznych dla R 6 lub R 7 obejmują lub 6 członowe pierścienie heterocykliczne, takie jak furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, pirydyl, piperydynyl, pirazynyl, piperazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, pirolil, pirolidynyl, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, morfolinyl, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, oksadiazolil, furazanyl, tiadiazolil lub tetrazolil. Gdy R 6 i R 7 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą ewentualnie podstawiony pierścień heterocykliczny, to jest np. lub 6 członowy pierścień, który jest nasycony lub nienasycony. Szczególne przykłady obejmują piperydynyl, pirolidynyl, morfolinyl lub tiomorfolino. Alternatywnie, R 6 i R 7 razem tworzą grupę (3-6C)alkenylową. Pierścienie heterocykliczne utworzone przez R 6 i R 7 razem z atomem azotu do którego są przyłączone mogą być podstawione przez jedną lub większą ilość grup wymienionych wyżej w odniesieniu do R 6 i R 7. Ponadto pierścienie te mogą być podstawione jedną lub większą ilością grup (1-6C)alkilowych, które mogą same być ewentualnie podstawione jedną lub większą ilością grup wybranych z grupy halogenowej, nitrowej, cyjanowej, hydroksylowej, aminowej, karboksylowej, karbamoilowej, sulfamoilowej, trifluorometylowej, (2-8C)alkenylowej, (2-8C)alkinylowej, (1-6C)alkoksylowej, (2-6C)alkenyloksylowej, (2-6C)alkinyloksylowej, (1-6C)alkilotio, (1-6C)alkilosulfinylowej, (1-6C)alkilosulfonylowej, (1-6C)alkiloaminowej, di-[(1-6c)alkilo]aminowej, (1-6C)alkoksykarbonylowej, -(1-6C)alkilokarbamoilowej,,-di-
19 1 2 3 [(1-6C)alkilo]karbamoilowej, -(1-6C)alkilosulfamoilowej, lub,-di-[(1-6c)alkilo]sulfamoilowej. Przykładowe grupy podstawników dla R 6 albo R 7, gdy one mają inne znaczenia niż atom wodoru, obejmują grupę cyjanową, hydroksylową, (2-8C)alkenylową, (2-8C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkilotio, (1-6C)alkiloaminową, arylową, taką jak fenylowa lub heterocykliczna, taka jak furyl i dodatkowo gdy R 6 i R 7 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień, grupę (1-6C)alkilową np. metylową. Gdy n oznacza 1, 2 lub 3, jedna grupa R jest odpowiednio w pozycji orto-(2) na pierścieniu benzenowym. Gdy n oznacza 1, 2 lub 3, jedna grupa R jest odpowiednio w pozycji meta-(3) na pierścieniu benzenowym. A zatem gdy n oznacza 1, grupa R jest odpowiednio w pozycji orto-(2) lub meta-(3) na pierścieniu benzenowym. W jednym aspekcie wynalazku gdy n oznacza 2, pierwsza grupa R jest odpowiednio w pozycji meta i druga grupa R odpowiednio w pozycji orto lub para na pierścieniu benzenowym, w ten sposób pierścień ma podstawniki w pozycji 2 i 3 lub pozycji 3 i 4 na pierścieniu benzenowym. W innym aspekcie wynalazku, gdy n oznacza 2 lub 3, pierwsza grupa R jest odpowiednio w pozycji orto, druga grupa R jest odpowiednio w pozycji meta i ewentualnie (gdy n oznacza 3), trzecia grupa R jest odpowiednio w pozycji para na pierścieniu benzenowym. Zatem, gdy n oznacza 2 pierścień ma odpowiednio podstawniki w pozycjach 2 i 3 na pierścieniu benzenowym i gdy n oznacza 3 pierścień odpowiednio ma podstawniki w pozycjach 2, 3 i 4 na pierścieniu benzenowym. Zgłaszający niespodziewanie stwierdzili, że pochodne chinazoliny mając podstawniki (np. podstawniki halogenowe) w pozycji 2 i 3 lub 2, 3 i 4 w pierścieniu benzenowym w porównaniu z pochodnymi chinazoliny mającymi podstawniki w pozycji 3 i 4 na pierścieniu benzenowym dają związki ze zwiększoną aktywnością w tym, że związki mają podwyższoną moc w stosunku do receptorowych kinaz tyrozynowych erbb2 i/lub
1 2 EGFR (zwłaszcza erbb2) w próbach komórkowych. Sądzi się, że pochodne chinazoliny mając podstawniki (np. halogenowe) w pozycji 2 i 3 lub 2,3 i 4 na pierścieniu benzenowym będą miały podwyższoną siłę w odniesieniu do receptorowych kinaz tyrozynowych erbb2 i/lub EGFR (zwłaszcza erbb2) in vivo. dpowiednio gdy n oznacza 2 lub 3, każda grupa R oznacza ten sam lub inny atom halogenowy, taki jak chlorowy lub fluorowy. dpowiednio, co najmniej jedna grupa R oznacza grupę fluorową, a co najmniej jedna grupa fluorowa jest korzystnie w pozycji orto (2) na pierścieniu benzenowym. dpowiednio gdy n oznacza 2, każda grupa R oznacza ten sam lub inny atom halogenowy. W szczególności jedna grupa R oznacza grupę chlorową, i jest ona korzystnie w pozycji meta (3) na pierścieniu benzenowym do którego jest przyłączona, i druga grupa R oznacza grupę fluorową, która jest korzystnie w pozycji orto (2) lub para (4) (korzystnie w orto (2)) w pierścieniu benzenowym. dpowiednio gdy n oznacza 3, każda grupa R oznacza ten sam lub inny atom halogenowy. W szczególności jedna grupa R oznacza grupę chlorową, i jest ona korzystnie w pozycji meta (3) na pierścieniu benzenowym do którego jest przyłączona, i i inne dwie grupy R oznaczają każda grupę fluorową, które korzystnie są w pozycji orto (2) i para (4) odpowiednio na pierścieniu benzenowym. Zatem szczególne przykłady grup o podwzorze (i): (R ) n we wzorze I oznaczają grupy o wzorze (ii): (i) R 12 R 11 R (ii)
21 1 2 3 w którym (a) jeden z R lub R 12 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę halogenową taką jak chlorowa lub fluorowa a szczególnie fluorowa, i R 11 oznacza grupę halogenową taką jak chlorowa lub fluorowa, a szczególnie chlorowa, albo (b) R oznacza grupę halogenową, taką jak chlorowa lub fluorowa a szczególnie fluorowa, R 11 oznacza grupę halogenową taką jak chlorowa lub fluorowa, a szczególnie chlorowa, i R 12 wybiera się z atomu wodoru lub grupy halogenowej takiej jak chlorowa lub fluorowa, a szczególnie fluorowa, albo (c) R oznacza grupę fluorową, R 11 oznacza grupę chlorową i R 12 wybiera się z atomu wodoru lub grupy fluorowej. W szczególności R, R 11 i R 12 mają znaczenia podane w (b) i/lub (c). W jednym wykonaniu, gdy n oznacza 2, każda grupa R oznacza taki sam lub różny atom halogenowy (np. fluoru i/lub chloru) i pierwsza grupa R jest w pozycji orto i druga grupa R jest w pozycji meta w pierścieniu benzenowym, wtedy (i) gdy m oznacza 0, 1, 2 lub 3, R 3 nie oznacza grupy (1-6C)alkilowej i (ii) gdy m oznacza 0, R 2 i R 3 nie tworzy razem z azotem do którego jest przyłączony nasyconego lub 6 członowego pierścienia heterocyklicznego, który ewentualnie zawiera dodatkowe heteroatomy wybrane z atomu tlenu, S, S lub S() 2 lub R 8 w którym R 8 oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową lub (1-4C)alkilosulfonylową. dpowiednio X 1 oznacza atom tlenu. W szczególności R 1 wybiera się z atomu wodoru, grupy (1-6C)alkilowej i (1-6C)alkoksy(1-6C)alkilowej, przy czym dowolna grupa (1-6C)alkilowa w R 1 ewentualnie ma jeden lub więcej ( odpowiednio 1 lub 2) hydroksylowe lub halogenowe podstawniki. Zwłaszcza R 1 wybiera się z grupy (1-6C)alkilowej, korzystnie z (1-4C)alkilowej, korzystniej z (1-2C)alkilowej. p. R 1`może oznaczać metyl. a przykład R 1 -X 1 jest wybrany z grupy metoksylowej, etoksylowej, izopropyloksylowej, cyklopropylometoksylowej, 2- hydroksyetoksylowej, 2-fluoroetoksylowej, 2- metoksyetoksylowej, 2,2-difluoroetoksylowej, 2,2,2- trifluoroetoksylowej lub 3-hydroksy-3-metylobutoksylowej.
22 1 2 3 W szczególności R 1 -X jest wybrany z atomu wodoru, grupy (1-4C)alkoksylowej i (1-4C)alkoksy(1-4C)alkoksylowej. a przykład R 1 -X 1 jest wybrany z atomu wodoru, grupy metoksylowej, etoksylowej i 2-metoksyetoksylowej. Szczególnym przykładem grupy R 1 -X jest grupa metoksylowa. dpowiednio m oznacza 1, 2 lub 3. Korzystnie m oznacza 0 lub 1 (korzystniej 1). Gdy R 2 i R 3 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą nasycony pierścień heterocykliczny, który ewentualnie zawiera dodatkowe heteroatomy. Pierścień heterocykliczny jest w szczególności 6 członowy. Gdy R 2 i R 3 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą nasycony lub 6 (korzystnie 6) członowy pierścień heterocykliczny, który ewentualnie zawiera dodatkowe heteroatomy, to odpowiednio zawiera dodatkowe heteroatomy wybrane z atomu tlenu i R 8, gdzie R 8 ma podane znaczenia w odniesieniu do wzoru I. Gdy R 2 i R 3 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą nasycony lub 6 członowy pierścień heterocykliczny, który ewentualnie zawiera dodatkowe heteroatomy, to odpowiednio zawiera pierścień pirolidynowy, morfolinowy, piperydynowy lub piperazynowy który jest ewentualnie podstawiony na dostępnym atomie azotu grupą R 8 zdefiniowaną wyżej. W szczególności pierścień heterocykliczny zawiera pierścień morfolinowy lub piperazynowy, który jest ewentualnie podstawiony na dostępnym atomie azotu grupą R 8 zdefiniowaną w odniesieniu do wzoru I. Szczególne przykłady grupy R 8 obejmują grupę (1-3C)alkilową, taką jak metylowa; (1-3C)alkilosulfonylową, taką jak metylosulfonylowa; (1-3C)alkilokarbonylową, taką jak acetylowa; (2-4C)alkenylową, taką jak allilowa; lub (2-4C)alkinylową, taką jak propargilowa. W szczególności R 8 oznacza grupę (1-3C)alkilową, taką jak metylowa. A zatem gdy R 2 i R 3 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą nasycony lub 6 członowy pierścień heterocykliczny, który ewentualnie zawiera dodatkowe
23 1 2 heteroatomy, to odpowiednio zawiera pierścień morfolinowy. Inne przykłady obejmują pirolidynę, piperydynę, piperazynę lub -metylopiperazynę, zwłaszcza piperazynę lub - metylopiperazynę. Korzystnie R 2 oznacza atom wodoru lub (1-3C)alkil. W szczególności R 2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową (korzystnie atom wodoru). dpowiednie podstawniki dla R 3 obejmują grupę (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-(1-6c)alkiloaminową lub nasycony lub 6 członowy pierścień heterozykliczny, który ewentualnie zawiera dodatkowe heteroatomy wybrane z atomu tlenu, siarki lub R 8, gdzie R 8 ma wyżej podane znaczenia. W szczególności odpowiednie podstawniki dla R 3 obejmują grupę (1-3C)alkoksylową, taką jak metoksylowa, aminową, (1-3C)alkiloaminową, di-(1-3c)alkiloaminową, taką jak dimetyloaminowa, (1-3C)alkilosulfonylową, pierścień pirolidynowy lub piperazynowy, który może zawierać na dostępnym atomie azotu grupę (1-3C)alkilową, taką jak metylowa, (2-4C)alkenylową, taką jak winylowa, (2-4C) alkinylową, taką jak propargilowa, (1-C)alkilosulfonylową, taką jak metylosulfonylowa lub (1-6C)alkilokarbonylową, taką jak acetylowa. dpowiednio R 3 oznacza grupę (1-6C)alkilową, w szczególności (1-3C)alkilową, taką jak metylowa lub etylowa. dpowiednio R 2 oznacza atom wodoru i R 3 oznacza grupę (1-6C)alkilową, w szczególności (1-3C)alkilową, taką jak metylowa lub etylowa. Szczególnymi przykładami związków o wzorze I są związki o wzorze IA:
24 R 12 H R 11 R 2 (CH 2 ) m R R 3 R 13 1 2 w którym R 2, R 3 i m mają wyżej podane znaczenia, R, R 11 i R 12 mają znaczenia podane w odniesieniu do wzoru (ii) wyżej, a R 13 wybiera się z atomu wodoru, grupy metoksylowej, etoksylowej i 2-metoksyetoksylowej, a zwłaszcza metoksylowej. Dla uniknięcia jakichś wątpliwości, gdy związki o wzorze I są zdefiniowane jak związki o wzorze IA, pochodna chinazoliny nie oznacza: 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dimetyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dimetyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dietyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(piperydyn-1- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(pirolidyn-1- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-etoksy-chinazolinę; IA
2 1 2 3 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-(2-metoksy-etoksy)- chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(etyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(izopropyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dimetyloamino)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}- chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dimetyloamino)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(metyloamino)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(dimetyloamino)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(pirolidyn-1- ylo)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylometylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1- [(metyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę;
26 1 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(2- metoksyetyloamino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(-metylo--2- metoksyetylo)amino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(3- metoksypropylo)amino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(-metylo--3- metoksypropylo)amino)karbonylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7- metoksy-chinazolinę; 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonyloetylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; lub 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-6-{1-[(morfolin-4- ylo)karbonylopropylo]-piperydyn-4-ylo-oksy}-7-metoksychinazolinę; lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. Innymi szczególnymi przykładami związków o wzorze I są związki o wzorze IB i IC: H Cl R 2 (CH 2 ) m F R 3 R 13 IB
27 F H Cl R 2 (CH 2 ) m F R 3 R 13 IC w którym R 2, R 3 i m mają wyżej podane znaczenia, R 13 wybiera się z atomu wodoru, grupy metoksylowej, etoksylowej i 2- metoksyetoksylowej, zwłaszcza metoksylowej. Innymi szczególnymi przykładami związków o wzorze I są związki o wzorze ID: H R b R 2 (CH 2 ) m R a R 3 R 1 X 1 1 w którym R a i R b niezależnie wybiera się z grupy halogenowej (np. fluorowej i/lub chlorowej); X 1 oznacza wiązanie bezpośrednie lub ; R 1 ID wybiera się z atomu wodoru i grupy (1-6C)alkilowej, przy czym grupa (1-6C)alkilowa jest ewentualnie podstawiona jednym lub większą ilością podstawników, które mogą być takie same lub różne wybrane z grupy hydroksylowej i halogenowej, i/lub podstawnikiem wybranym z grupy aminowej, nitrowej, karboksylowej, cyjanowej, halogenowej, (1-6C)alkoksylowej, hydroksy(1-6c)alkoksylowej, (2-8C)alkenylowej, (2-8C)alkinylowej, (1-6C)alkilotio, (1-6C)alkilosulfinylowej, (1-6C)alkilosulfonylowej, (1-6C)alkiloaminowej, di-[(1-6c)alkilo]aminowej, karbamoilowej, -(1-6C)alkilokarbamoilowej, i,-di-[(1-6c)alkilo]karbamoilowej,
28 1 2 3 (2-6C)alkanoilowej, (2-6C)alkanoiloksy, (2-6C)alkanoiloaminowej, -(1-6C)alkilo-(2-6C)alkanoiloaminowej, (1-6C)alkoksykarbonylowej, sulfamoilowej, -(1-6C)alkilosulfamoilowej, i,-di-[(1-6c)alkilo]sulfamoilowej, (1-6C)alkanosulfonyloaminowej i - (1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminowej; m oznacza 0, 1, 2 lub 3; R 2 oznacza atom wodoru lub grupę (1-6C)alkilową; i R 3 oznacza grupę (1-6C)alkilową, przy czym grupa (1-6C)alkilowa jest ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez grupę (1-6C)alkoksylową, aminową, (1-6C)alkiloaminową, di-(1-6c)alkiloaminową, albo grupę S() s (1-6C)alkilową, gdzie s oznacza 0, 1 lub 2, albo nasycony lub 6 członowy pierścień heterocykliczny, który ewentualnie zawiera dodatkowe heteroatomy wybrane z atomu tlenu, siarki lub R 8, gdzie R 8 oznacza atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową, (1-6C)alkilosulfonylową lub (1-6C)alkilokarbonylową; albo gdy m oznacza 0, R 2 i R 3 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą nasycony lub 6 członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać dodatkowe heteroatomy wybrane z atomu tlenu, S, S lub S() 2 lub R 8, gdzie R 8 oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową albo (1-4C)alkilosulfonylową; lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól. W jednym z wykonań związków o wzorze ID, grupa R 3 oznacza grupę (1-6C)alkilową, szczególnie niepodstawioną (1-6C)alkilową. p. grupa R 3 może oznaczać grupę metylową lub etylową, zwłaszcza metylową. W innym wykonaniu związków o wzorze ID, m oznacza 0 i R 2 i R 3 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą nasycony lub 6 członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać dodatkowe heteroatomy wybrane z atomu tlenu, S, S lub S() 2 lub R 8, gdzie R 8 oznacza atom wodoru, grupę (1-4C)alkilową albo (1-4C)alkilosulfonylową. a przykład R 2 razem z R 3 razem z atomem azotu do którego są przyłączone
29 1 2 mogą tworzyć pierścień morfolinowy. Inne przykłady obejmują pirolidynę, piperydynę, piperazynę lub -metylopiperazynę, zwłaszcza piperazynę lub -metylopiperazynę. Będzie oczywiste dla fachowca, że szczególne nowe związki według wynalazku obejmują te związki o wzorze I (włączając IA, IB, IC i ID) w których, jeśli nie stwierdzono inaczej, każdy z R 1, R 2, R 3, R, X 1, m i n mają dowolne ze znaczeń podanych wyżej. Przykłady pochodnych chinazoliny o wzorze I obejmują jedną lub więcej z następujących, którymi są: 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]-oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(,- dimetylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]-oksy}-7- metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(morfolin- 4-ylokarbonylometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(pirolidyn- 1-ylokarbonylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylokarbamoilo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(-(2- dimetyloaminoetylo)karbamoilo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7- metoksy-chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(,dimetylokarbamoilo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7- metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(morfolin- 4-ylokarbonylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(-[2- pirolidyn-1-yloetylo]karbamoilo)piperydyn-4-ylo]oksy}- chinazolina; 4-(3-chloro-2,4-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-chinazolina;
1 2 3 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(- etylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7- metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(-[2- pirolidyn-1-ylo)etylo]karbamoilometylo)piperydyn-4- ylo]oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(-(2- metoksyetylo)karbamoilometylo)piperydyn-4- ylo]oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(-(2- dimetyloaminoetylo)karbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7- metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-({1-[2-(4- metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]piperydyn-4- ylo}oksy)chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-({1-[2- (piperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]piperydyn-4- ylo}oksy)chinazolina; i 4-(3-chloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoksy-6-({1-[2-(4- metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksyetylo]piperydyn-4- ylo}oksy)chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. Szczególne przykłady pochodnych chinazoliny o wzorze I obejmują jedną lub więcej z następujących, którymi są: 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylokarbamoilo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(morfolin- 4-ylokarbonylo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(-[2- pirolidyn-1-yloetylo]karbamoilo)piperydyn-4- ylo]oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina;
31 1 2 3 4-(3-chloro-2-fluoroanilino-6-{[1-(- etylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7- metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(-[2- pirolidyn-1-ylo)etylo]karbamoilometylo)piperydyn-4- ylo]oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(-(2- metoksyetylo)karbamoilometylo)piperydyn-4- ylo]oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(-(2- dimetyloaminoetylo)karbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7- metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-({[1-[2-(4- metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]piperydyn-4- ylo}oksy)chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-({[1-[2- (piperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]piperydyn-4- ylo}oksy)chinazolina; i 4-(3-chloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoksy-6-({1-[2-(4- metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]piperydyn-4- ylo}oksy)chinazolina; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Szczególna grupa przykładów pochodnych chinazoliny o wzorze I obejmuje jedną lub więcej z poniższych: 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina; i 4-(3-chloro-2,4-difluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Szczególna grupa przykładów pochodnych chinazoliny o wzorze IB obejmuje jedną lub więcej z poniższych, którymi są: 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(,-di metylokarbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7- metoksychinazolina;