RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (21) Numer zgłoszenia: 329940 (22) Data zgłoszenia: 13.05.1997 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 13.05.1997, PCT/US97/08041 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 27.11.1997, WO97/44028, PCT Gazette nr 51/97 (19) PL (11) 188649 (13) B1 ( 5 4 ) Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest (51) IntCl7 A61K 31/365 A61P 29/00 cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-{4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon oraz zastosowanie 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu (30) Pierwszeństwo: 17.05.1996,US,60/017,878 (73) Uprawniony z patentu: MERCK & CO., INC., Rahway, US MERCK FROSST CANADA INC, Kirkland, CA (43) Zgłoszenie ogłoszono: 26.04.1999 B'JP 09/99 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2005 WUP 03/05 (72) Twórcy wynalazku: Bruno Hancock, Kirkland, CA Conrad Winters, Kirkland, CA Barry Gertz, Rahway, US Elliot Ehrich, Rahway, US (74) Pełnomocnik: Sitkowska Jadwiga, PATPOL Sp z o.o. (57)1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo-2(5H)-furanon jako składnik czynny, oraz dopuszczalne farmaceutycznie składniki nieaktywne, znamienna tym, że kompozycja ma postać jednostkowej formy dawkowania do podawania doustnego raz dziennie, zawierającej 12,5 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu, w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie składnikami nieaktywnymi. PL 188649 B1
2 188 649 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)- furanon oraz zastosowanie 3 fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)- 2(5H)furanonu Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo-2(5H)-furanon jako składnik czynny, oraz dopuszczalne farmaceutycznie składniki nieaktywne, znamienna tym, że kompozycja ma postać jednostkowej formy dawkowania do podawania doustnego raz dziennie, zawierającej 12,5 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu, w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie składnikami nieaktywnymi 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jako składniki nieaktywne: (a) mikrokrystaliczną celulozę, (b) laktozę jedno wodną, (c) hydroksypropylocelulozę, (d) kroskarmelozę sodową, (e) tlenek żelaza, i (i) stearynian magnezowy; albo: (a) mikrokrystaliczną celulozę, (b) laktozę bezwodną, (c) kroskarmelozę sodową i (d) stearynian magnezowy; albo ponadto zawiera: tlenek polietylenowy 400; albo: (a) roztwór sorbitolu, (b) poliwinylopirolidon, (c) monolaurynian polioksyetyleno-sorbitanu i (d) kwas benzoesowy. 3. Zastosowanie 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu do wytwarzania doustnej, jednostkowej formy dawkowania leku do podawania raz dziennie, zawierającej 12,5 mg, 25 mg lub 50 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu, do leczenia choroby zapalnej reagującej na leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym jednostkowa forma dawkowania zawiera 12,5 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu. 5. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym jednostkowa forma dawkowania zawiera 25 mg 3-fenylo-4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu. 6. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym jednostkowa forma dawkowania zawiera 50 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu. 7. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, albo 5, albo 6, w którym jednostkowa forma dawkowania zawiera 5 mg, 10 mg, 12,5 mg albo 25 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu, a chorobą jest nieprzewlekły ból głowy, ból albo obrzęk. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym chorobą jest ból po zabiegach chirurgicznych i procedurach stomatologicznych. 9. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, albo 5, albo 6, w którym chorobą jest zapalenie kostno-stawowe.
188 649 3 10. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, albo 5, albo 6, w którym chorobą jest reumatoidalne zapalenie stawów. * * * Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierającej 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)- furanon, oraz zastosowania tego związku do wytwarzania leku. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca powyższy związek jest odpowiednia do podawania raz dziennie, charakteryzuje się wysoką siłą hamowania cyklooksygenazy-2, długim okresem półtrwania i wysokim stopniem specyficzności pod względem preferencyjnego hamowania cyklooksygenazy-2 w porównaniu z cyklooksygenazą-1. 3-Fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-(5H)-furanon-2 przedstawiony jest poniższym wzorem strukturalnym. Niesteroidowe leki przeciwzapalne podaje się na ogół 2 do 4 razy dziennie. Stosunkowo krótki okres półtrwania większości niesteroidowych leków przeciwzapalnych powoduje, że podawanie raz dziennie jest praktycznie nierealne, a nawet podawanie dwa razy dziennie jest bardzo rzadkie. Relatywnie duże dawki wymagane do leczenia znanymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi przez podawanie ich raz dziennie powodowałyby silne działania niepożądane, istnieje więc ogólny pogląd, że podawanie raz dziennie jest niemożliwe do osiągnięcia. Nieoczekiwanie, zidentyfikowano związek, który może być stosowany raz dziennie i nie wywiera przy takim reżimie podawania działań niepożądanych, których poziom byłby nie do przyjęcia, szczególnie zaś związek ten nie będzie powodował działań niepożądanych ze strony układu trawiennego o nasileniu nie dającym się zaakceptować. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.474.995 wydanym 12 grudnia 1995 r., w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego WO 95/00501 z 5 stycznia 1995 r. i w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego WO 95/18799 z 13 lipca 1995 r ujawnione są 3,4-podstawione furanony i ich pochodne jako silne, selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2, w tym 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon, jego użyteczność i sposoby wytwarzania. Jak podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.474.995, ujawnione tam związki, w tym 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)-fenylo)-2(5H)-furanon, są użyteczne do uśmierzania bólu, obniżania gorączki i zwalczania stanów zapalnych w wielu stanach chorobowych, obejmujących ostry gościec stawowy, objawy grypy lub innych infekcji wirusowych, przeziębienie, ból lędźwiowo-krzyżowy, ból karku, bolesne miesiączkowanie, bóle głowy, bóle zębów, urazy stawów i uszkodzenia powysiłkowe, zapalenie mięśni, nerwobóle, zapalenie błony maziowej, zapalenie stawów, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, zwyrodnieniowe choroby stawów (zapalenie kości i stawów), dnę i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kaletki, oparzenia, urazy po zabiegach operacyjnych i dentystycznych. Ponadto, taki związek może hamować komórkowe transformacje nowotworowe i wzrost guza przerzutowego, a więc może być stosowany w leczeniu raka. Nadaje się on również do leczenia demencji, w tym otępienia przedstarczego i otępienia starczego a zwłaszcza demencji związanej z chorobą Alzheimera (demencji typu Alzheimera).
4 188 649 Związek ten będzie również hamował skurcz mięśni gładkich wywołany prostanoidami poprzez zapobieganie syntezie działających skurczowo prostanoidów, a zatem może być stosowany w leczeniu bolesnego miesiączkowania, przedwczesnego porodu i astmy. Dzięki właściwości silnego hamowania cyklooksygenazy-2 (COX-2) i/lub selektywności hamowania COX-2 w stosunku do cyklooksygenazy-1 (COX-1), ten szczególny związek znajduje również zastosowanie jako alternatywa dla znanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), zwłaszcza w przypadkach, w których te NSAID mogą być przeciwskazane, np. dla pacjentów z wrzodami żołądka, z zapaleniem żołądka, z miejscowym zapaleniem jelit, z wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, z zapaleniem uchyłka bądź z nawracającymi chorobami układu trawiennego, z krwawieniami z przewodu pokarmowego, z zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak hipoprotrombinemia, hemofilia lub z innymi problemami związanymi z krwawieniem (łącznie z tymi, które są związane z obniżoną lub zaburzoną funkcją płytek), u pacjentów z chorobami nerek (np. z upośledzeniem funkcji nerek), u pacjentów oczekujących na zabieg operacyjny albo leczonych środkami przeciw-zakrzepowymi, oraz u pacjentów reagujących astmą na niesteroidowe leki przeciwzapalne. W leczeniu każdej z tych chorób związanych z cyklooksygenazą-2, związek ten można podawać doustnie. Odkryliśmy, że 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonyIo)fenylo)-2(5H)-furanon posiada zaskakującą kombinację właściwości, która sprawia, że możliwe jest przygotowanie i stosowanie w nieoczekiwany sposób kompozycji zawierającej ten związek. Związek ten jest nie tylko silnie działający, bezpieczny i skuteczny w niewielkich dawkach doustnych 12,5 mg, 25 mg i 50 mg na dzień, lecz ponadto posiada on okres półtrwania u ludzi wystarczająco długi, aby pojedyncze doustne dawki jak powyżej podawane raz na dzień zapewniały skuteczne i bezpieczne leczenie przeciwzapalne przez cały okres 24 godzin. Jest to szczególnie użyteczne w leczeniu chorób przewlekłych, w tym zapalenia stawów, bólu, choroby Alzheimera i podobnych. Przedmiotem wynalazku jest zatem kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób, w których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierająca 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon jako składnik czynny, oraz dopuszczalne farmaceutycznie składniki nieaktywne, która to kompozycja ma postać jednostkowej formy dawkowania do podawania doustnego raz dziennie, zawierającej 12,5 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)- furanonu, w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie składnikami nieaktywnymi. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu do wytwarzania doustnej, jednostkowej formy dawkowania leku do podawania raz dziennie, zawierającej 12,5 mg, 25 mg lub 50 mg 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanonu, do leczenia choroby zapalnej reagującej na leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym. W jednym z wykonań chorobą jest ból po zabiegach chirurgicznych i procedurach stomatologicznych. W innym z wykonań, chorobą jest zapalenie kostno-stawowe. W innym z wykonań, chorobąjest reumatoidalne zapalenie stawów. W jeszcze innym z wykonań, chorobąjest ból po zabiegach chirurgicznych i procedurach stomatologicznych. Jak podano, zdefiniowane powyżej kompozycje farmaceutyczne do leczenia wymienionych chorób, w których mediatorem jest COX-2, mogą ewentualnie zawierać jeden lub większą ilość składników wymienionych powyżej. W jednym z wykonań, kompozycja według wynalazku zawiera jako składniki nieaktywne: (a) mikrokrystaliczną celulozę, (b) laktozę jedno wodną, (c) hydroksypropylocelulozę, (d) kroskarmelozę sodową, (e) tlenek żelaza i (f) stearynian magnezowy; W innym z wykonań, kompozycja według wynalazku zawiera jako składniki nieaktywne: (a) mikrokrystaliczną celulozę, (b) laktozę bezwodną,
188 649 5 (c) kroskarmelozę sodową i (d) stearynian magnezowy; W innym z wykonań, kompozycja według wynalazku zawiera ponadto tlenek polietylenowy 400. W innym z wykonań, kompozycja według wynalazku zawiera jako składniki nieaktywne: (a) roztwór sorbitolu, (b) poliwinylopirolidon, (c) monolaurynian polioksyetyleno-sorbitanu i (d) kwas benzoesowy. Kompozycje farmaceutyczne zawierające wyżej wymieniony składnik aktywny mogą występować w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego, np. w postaci tabletek, pastylek, pastylek do ssania, zawiesin wodnych lub olejowych, proszków dyspergowalnych albo granulatów, emulsji, twardych lub miękkich kapsułek bądź syropów i eliksirów. Kompozycje te są przeznaczone do stosowania doustnego i można je wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami, stosowanymi w technologii wytwarzania środków farmaceutycznych. Mogą one zawierać jeden lub większą ilość środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki zapachowe, środki barwiące i środki konserwujące, stosowanych w celu nadania im eleganckiego wyglądu i przyjemnego smaku. Tabletki zawierają składnik aktywny w mieszaninie z nietoksycznymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie środkami pomocniczymi, odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Takimi środkami pomocniczymi mogą być np. obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapniowy albo fosforan sodowy, środki granulujące i ułatwiające rozpad, np. skrobia kukurydziana albo kwas alginowy, środki wiążące, np. skrobia, żelatyna albo żywica akacjowa oraz środki poślizgowe, np. stearynian magnezowy, kwas stearynowy albo talk. Inne odpowiednie formy farmaceutyczne są przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5474995. Jednakże, ze względu na unikalny zestaw właściwości 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)-fenylo)-2(5H)-furanonu, obejmujący długi okres półtrwania, niską rozpuszczalność, dużą siłę działania, zminimalizowane niepożądane działania na układ trawienny (GI), uznaliśmy za szczególnie cenne następujące postaci doustne: Rapidisc - Dzięki opisanym powyżej właściwościom, 3-fenylo-4-[(4-metylosulfonylo)fenylo]-(5H)-furanon-2 jest szczegdnie odpowiedni do preparatów podjęzykowych, szybko rozpuszczających się. Przykładowo, dzięki temu, że nie wywiera działań niepożądanych na przewód pokarmowy, środek ten nie musi być zażywany z dużą ilością wody. Odpowiednie postaci farmaceutyczne Rapidisc i sposoby ich wytwarzania są ujawnione w opisach patentów Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach: US 4305502, US 4371516, US 4470202, US 4758598, US 4754597, US 5046618 i US 5188882, włączonych do niniejszego opisu jako odnośniki. Jak podano powyżej, okazało się, że 3-fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)-fenylo)-2(5H)- furanon posiada nieoczekiwaną kombinację właściwości. Te środki czynne są nie tylko silnie działające, bezpieczne i skuteczne w niewielkich dawkach doustnych składnika czynnego dziennie ale ponadto, posiadają one okres półtrwania u ludzi na tyle długi, że pojedyncza doustna dawka 12,5, 25 lub 50 mg tego środka czynnego raz dziennie zapewni skuteczne i bezpieczne leczenie przeciw-zapalne przez cały okres 24 godzin. Środek ten jest szczególnie uzyteczny w leczeniu stanów przewlekłych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów oraz choroba Alzheimera. Przykład I. Skład tabletki wytwarzanej metodą granulowania na mokro. 25,0 mg Inhibitor COX-2 79,7 mg Mikrokrystaliczna celuloza 79,7 mg Laktoza jednowodna 6,0 mg Hydroksypropyloceluloza 8,0 mg Kroskarmeloza sodowa 0,6 mg Tlenek żelaza 1,0 mg Stearynian magnezowy
6 188 649 Można dostosowywać zawartość składnika czynnego w tabletce do 12,5 mg lub 450 mg, zmieniając całkowitą masę tabletki i proporcje pierwszych trzech składników. Na ogół korzystne jest utrzymanie proporcji 1:1 mikrokrystalicznej celulozy do jednowodnej laktozy. Przykład Ia. Skład tabletki wytwarzanej metodą granulowania na mokro 12,5 mg Inhibitor COX-2 86,0 mg Mikrokrystaliczna celuloza 86,0 mg Laktoza jednowodna 6,0 mg Hydroksypropyloceluloza 8,0 mg Kroskarmeloza sodowa 0,6 mg Tlenek żelaza 1,0 mg Stearynian magnezowy Przykład Ib. Skład tabletki wytwarzanej metodą granulowania na mokro 10,0 mg Inhibitor COX-2 87,2 mg Mikrokrystaliczna celuloza 87,2 mg Laktoza jednowodna 6,0 mg Hydroksypropyloceluloza 8,0 mg Kroskarmeloza sodowa 0,6 mg Tlenek żelaza 1,0 mg Stearynian magnezowy Przykład II. Skład tabletki wytwarzanej przez prasowanie bezpośrednie 25,0 mg Inhibitor COX-2 106,9 mg Mikrokrystaliczna celuloza 106,9 mg Laktoza bezwodna 7,5 mg Kroskarmeloza sodowa 3,7 mg Stearynian magnezowy Można dostosowywać zawartość składnika czynnego w tabletce od 12,5 mg lub 50 mg, zmieniając całkowitą masę tabletki i proporcje pierwszych trzech składników. Na ogół korzystne jest utrzymanie proporcji 1:1 mikrokrystalicznej celulozy do bezwodnej laktozy. Przykład IIa. Skład tabletki wytwarzanej przez prasowanie bezpośrednie 12,5 mg Inhibitor COX-2 113,2 mg Mikrokrystaliczna celuloza 113,2 mg Laktoza bezwodna 7,5 mg Kroskarmeloza sodowa 3,7 mg Stearynian magnezowy
188 649 7 Przykład III. Skład twardej kapsułki żelatynowej 25,0 mg Inhibitor COX-2 37,0 mg Mikrokrystaliczna celuloza 37,0 mg Laktoza bezwodna 1,0 mg Stearynian magnezowy 1 kapsułka Twarda kapsułka żelatynowa Można dostosowywać zawartość składnika czynnego w kapsułce do 12,5 mg lub 50 mg, zmieniając całkowitą masę wypełnienia i proporcje pierwszych trzech składników. Na ogół korzystne jest utrzymanie proporcji 1:1 mikrokrystalicznej celulozy do bezwodnej laktozy. Przykład IV. Roztwór do stosowania doustnego Ilość w dawce 5 ml 50,0 mg Inhibitor COX-2 do 5 ml Tlenek polietylenu 400 Można dostosowywać zawartość składnika czynnego w dawce roztworu 12,5 mg/5 ml lub 25 mg/5 ml, zmieniając proporcje powyższych dwu składników. Przykład V. Zawiesina doustna Ilość w dawce 5 ml 101,0 mg Inhibitor COX-2 150,0 mg Poliwinylopirolidon 2,5 mg Monolaurynian polioksyetyleno-sorbitanu 10,0 mg Kwas benzoesowy do 5 ml 1 kapsułka 70% roztwór sorbitolu Można dostosowywać zawartość składnika czynnego w dawce zawiesiny do 12,5 mg/5 ml, 25 mg/5 ml lub 50 mg/5 ml, zmieniając proporcje pierwszych dwu składników. Substancje wyjściowe Przykład preparatywnyl. 3-Fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)- furanon. Etap 1: 2-Bromo-1-[(4-metylosulfonylo)fenylo]etanon Roztwór 197 g 4-(metylotio)acetofenonu (opisanego w J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, str. 5475) w 700 ml metanolu i 3500 ml CH2Cl2 dodano w czasie 30 minut do 881 g MMPP. Po trzygodzinnym utrzymywaniu w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, przesącz przemyto 2 litrami nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i litrem solanki. Fazę wodną ekstrahowano 2 litrami CH2Cl2. Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymano 240 g 4-(metylosulfonylo)-acetofenonu w postaci osadu o barwie białej. Do oziębionego do temperatury -5 C roztworu 174 g 4-(metylosulfonylo)acetofenonu w 2,5 litra CHCl3 dodano 20 mg AlCl3, następnie roztwór 40 ml Br2 w 300 ml CHCl3. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,5 litra wody i oddzielono warstwę chloroformową. Warstwę wodną ekstrahowano litrem octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Surowy produkt rekrystalizowano z układu: octan etylowyheksan (50:50), uzyskując 2 10 g tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej. Etap 2: 3-Fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon. Do roztworu 27,4 g (201 milimoli) kwasu fenylooctowego i 60 g (216 milimoli, 1,075 równoważnika) 2-bromo-1-[(4-metylosulfonylo)fenylo]-etanonu z etapu 1w 630 ml acetonitrylu, utrzymywanego w temperaturze 25 C, dodano powoli 30,8 ml (1,1 równoważnika) trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w czasie 20 minut w temperaturze pokojowej i następnie
8 188 649 schłodzono w łaźni z lodem. Powoli dodano 60,1 ml (3 równoważniki) DBU. Po 20- minutowym mieszaniu w łaźni z lodem reakcja przebiegała do końca. Mieszaninę zakwaszono 1n roztworem HCl (następowała zmiana barwy z ciemno-brunatnej na żółtą). Następnie dodano 2,4 litra wody z lodem, mieszaninę mieszano przez kilka minut, osad odfiltrowano i przemyto go wodą. Uzyskano 64 g surowego, wilgotnego produktu. Osad ten rozpuszczono w 750 ml CH2Cl2, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i do przesączu dodano 300 g żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik odparowano prawie do suchej pozostałości (żel krzemionkowy był nieco lepki), pozostałość wprowadzono na wierzch cylindrycznej warstwy żelu krzemionkowego w lejku ze spiekanego szkła i eluowano układem: 10% octan etylu w chlorku metylenowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika i przejściu na octan etylowy otrzymano 36,6 g (58%) tytułowego związku. Analiza: Dla wzoru C 17H14O4S wyliczono: C 64,95, H4,49, S 10,20 otrzymano: C 64,63 H4,65, S 10,44%. Przykład preparatywny 2 3-Fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon Do 20 ml ampułki szklanej dodano w atmosferze azotu 1 g 2-[(4-metylosulfonylo)fenylo]fenyloacetylenu (J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, str. 2979), 20 mg Rh4(CO)12, 1,5 g trietyloaminy, 10 ml tetrahydrofuranu i 1 ml wody i ampułkę umieszczono w autoklawie ze stali nierdzewnej o pojemności 100 ml. Przez układ reakcyjny przepuszczono trzy razy CO, następnie w temperaturze pokojowej załadowano CO do ciśnienia 100 atmosfer. Reakcję prowadzono w temperaturze 100 C w czasie 5 godzin. Następnie roztwór rozcieńczono ilością 50 ml benzenu i przemyto solanką i 1n roztworem HCl. Roztwór benzenowy wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Surowe produkty rozdzielano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: octan etylowy-heksan (2:1). Otrzymano tytułowy związek i jego regioizomer. Przykład preparatywny3 3-Fenylo-4- [(4-metylosulfonylo)fenylo] -(5H)-furanon-2 Etap 1: 2-Trimetylosililoksy-4-[(4-metylotio)fenylo]-3,4-dihydrofuran Do utrzymywanego w temperaturze -78 C roztworu 3,86 g (19 milimoli) 4- bromotioanizolu w 90 ml eteru dietylowego wkroplono 22 ml 1,7 M roztworu tert-butylolitu w pentanie (38 milimoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze -78 C, dodano 3,8 g CuJ i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do -40 C na czas 30 minut. Dodano roztwór 1,7 g (5H)-furanonu-2 w 10 ml THF. Po godzinnym mieszaniu wkroplono 2 ml świeżo destylowanego TMSCl na mieszaninę działano ilością 2 ml trietyloaminy i 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3, po czym prowadzono ekstrakcję eterem dietylowym (100 ml). Warstwę eterową wysuszono nad Na2SO4 i zatężono, uzyskując surowy tytułowy związek, który użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Etap 2: 4-(4-(Metylotio)fenylo)-2(5H)-furanon Do roztworu 4 g Pd(OAc)2 w 100 ml acetonitrylu wkroplono w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, 5 g surowego produktu z etapu 1. Po 10 godzinach utrzymywania w temperaturze pokojowej mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: heksan-octan etylowy (2:1). Uzyskano tytułowy związek. Etap 3: 3-Jodo-4-(4-(metylotio)fenylo)-2(5H)-furanon Do roztworu 3 g produktu z etapu 2 w 30 ml pirydyny dodano 8,7 g J2. Mieszaninę mieszano w czasie 24 godzin, rozcieńczono eterem dietylowym (200 ml), przemyto ilością 100 ml 5N roztworu HCl i 50 ml 5N Na2S2O 3. Warstwę eterową wysuszono nad Na2SO4 i zatężono, uzyskując surowy tytułowy związek. Etap 4: 3-Fenylo-4-(4-(metylotio)fenylo)-2(5H)-furanon Mieszaninę 4 g produktu z etapu 3,3,7 g PhB(OH)2, 0,4 g Ph3As, 0,4 g PdCl2(PhCN)2 w 100 ml benzenu i 15 ml 2N roztworu NaOH utrzymywano w stanie wrzenia w czasie
188 649 9 6 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 200 ml eteru dietylowego i mieszaninę reakcyjną przemyto ilością 100 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: heksan-octan etylowy (4:1). Uzyskano tytułowy związek. Etap 5: 3-Fenylo-4-(4-(metylosulfonylo)fenylo)-2(5H)-furanon Do roztworu 3 g produktu z etapu 4 w 80 ml mieszaniny CH2Cl2/metanol (10:1) dodano 5,5 g MMPP. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozcieńczono ją ilością 100 ml mieszaniny heksan-octan etylowy (1:1). Po przefiltrowaniu i zatężeniu, oczyszczano pozostałość metodą szybkiej flash chromatografii, prowadząc eluowanie układem: octan etylowy-heksan (2:1). Otrzymano tytułowy produkt.
10 188 649 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.