Istotność preferencji pacjenta w leczeniu raka nerki Jakub Żołnierek, Centrum Onkologii-Instytut w Warszawie Seminarium edukacyjne pt.: Innowacje w leczeniu raka nerki Warszawa, 14.06.2012
Leki ukierunkowane molekularnie a mpfs Sunitynib (I linia) 1 p<0.001 11.0 vs. 5.0 Bewacyzumab + IFNα (I linia) 2 p=0.0001 10.2 vs. 5.4 Temsyrolimus (I linia, wysokie ryzyko) 3 p=0.0028 3.8 vs. 1.9 Sorafenib (po cytokinach) 5 p<0.01 5.5 vs. 2.8 Ewerolimus (po TKI) 6 p<0.001 4.9 vs. 1.87 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 HR dla ryzyka progresji PFS (mies.) Pazopanib (I linia) 4 p<0.001 11.1 vs. 2.8 Pazopanib (po cytokinach) 4 p<0.001 7.4 vs. 4.2 1. Motzer RJ, et al. New Engl J Med 2007;356:115 24. 2. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103 11; 3. Hudes GH, et al. New Eng J Med 2007;356:2271 81. 4. Sternberg C, et al. J Clin Oncol 2010;28:1061 8; 5. Escudier B, et al. New Engl J Med 2007;356:125 34. 6. Kay WG, et al. EAU 2009;abstr 257
McCann et al. ASCO GU 2010, Mills et al. BMC Cancer 2009 Skuteczność wiodących TKI względne ryzyko PD HR (95% CI) Pazopanib vs IFN-α 0.50 (0.31 0.81) Pazopanib vs suntynib (wcześniej nieleczeni) 0.93 (0.56 1.56) Pazopanib vs sorafenib (wcześniej leczeni cytokinami) 0.98 (0.61 1.58) 0 0.5 1 1.5 2.0 2.5 Iloraz ryzyka (95% CI) 3.0
1. Kumar et al. Br J Cancer 2009; 101: 1717 23, 2. Karaman et al. Nat Biotechnol 2008; 26:127 32 Inhibitory kinaz tyrozynowych TKI różnią się selektywnością K d 1 nm 10 nm 100 nm 1 M 10 M Pazopanib Sunitinib Sorafenib Większa selektywność pazopanibu w porównaniu do sunitynibu Pazopanib hamuje prawie 2 krotnie mniej kinaz tyzorynowych niż sunitynib.
Toksyczność leków ukierunkowanych molekularnie w mrcc Czasowa przerwa Leczenie Zakończenie leczenia % Redukcja dawki % w leczeniu % Sorafenib 1 (n=451) Sunityinib 2 (n=375) Pazopanib 3,4 (n=290) 10 13 (35**) 21(61**) 19 50 N/A 14 36 42* Axitinib 5 (n=62) 35 45 73 N/A, dane niedostępne; Dane pochodzące z badania II fazy 1. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125 34; 2. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009;27:3584 90; 3. Sternberg et al. J Clin Oncol 2010;28:1061 8; 4. US PI Votrient, April 2010; 5. Rini et al. J Clin Oncol. 2009;27:4462 8;. *US PI Votrient, April 2010. ** Stadler i wsp. Safety and efficacy Results of Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib. Expanded access Program in North America Cancer March 1, 2010.
Przeżycie całkowite (%) Przerwa w leczeniu sunitinibem spowodowana działaniami niepożądanym wiąże się z gorszym przeżyciem Badanie europejskie (retrospektywne) 1 100 80 Bez przerwy w leczeniu sunitynibem spowodowanej AEs 1 przerwa w leczeniu sunitynibem z powodu AEs p=0.0452 60 40 20 0 24 96 168 240 312 384 456 528 600 Czas od rozpoczęcia leczenia (tygodnie) Istotny statystycznie związek pomiędzy przerwą w dawkowaniu sunitynibem spowodowaną działąniami niepożądanymi (AEs) a krótszym przeżyciem całkowitym (OS)( analiza jednoczynnikowa) 1. Oudard S, et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011; Abstract 7.136.
Znaczenie QoL (quality of life) chorych z mrcc Efektywność leczenia przeciwnowotworowego jest tradycyjnie oceniana w oparciu o odsetek obiektywnych odpowiedzi i parametry przeżycia Jakość życia (Quality of life, QoL) stała się niedawno istotnym parametrem oceny efektywności leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie w sytuacji prowadzenia leczenia rozsianej choroby nowotworowej 1 Rosnący nacisk kłądziony na ocenę QoL, wygodę stosowania terapii oraz preferencje chorych Wiele czynników wpływa na QoL chorych : 1 Efektywność leczenia ukierunkowanego molekularnie niwelująca objawy związane z samą chorobą podstawową Tolerancja leczenia i możliwość opanowania działań niepożądanych leczenia (Aes) W leczeniu paliatywnym długotrwała kontrola choroby nowotworowej zwykle wymaga ciągłego leczenia, co sprawia, że istotny wpływ na QoL mają także działania niepożądane niższego stopnia natężenia ale trwające długo 2 1. Cella D. Oncologist 2011;16(Suppl 2):23-31. Milella M, et al. J Cancer 2011;2:369-373.
PISCES Study Training Pazopanib versus sunitinib patient preference study in treatment naïve advanced or metastatic renal cell carcinoma (A randomised, double-blind, cross-over patient preference study of pazopanib versus sunitinib in treatment-naïve locally advanced or metastatic renal cell carcinoma)
Konstrukcja badania 1 Randomizacja n=169 Pazopanib 800 mg 1x/db, 10 tygodni Sunitinib 50 mg 4/2, 10 tygodni Sunitinib 50 mg 4/2, 10 tygodni Pazopanib 800 mg 1x/db, 10 tygodni Preferencje chorego dot. leczenia do progresji Okres 1 2-tygodniowy washout Okres 2 Podwójne zaślepienie Poza badaniem randomizacja 1:1 Oba leki zaślepione 0 10 12 22 Czas (tygodnie) W trakcie 2-tygodniowej przerwy w leczeniu sunitynibem chorzy otrzymywali placebo 1. ClinicalTrials.gov. NCT01064310.
Punkty końcowe 1,2 Pierwszorzędowy Preferencje chorego dotyczące leczenia w oparciu o kwestionariusze preferencji Drugorzędowe Powód dla preferencji chorego w oparciu o kwestionariusze preferencji Zmęczenie (ocenione przy pomocy FACIT-Fatigue) Oraz jakość życia (oceniona przy pomocy EuroQoL EQ-5D) Konieczność modyfikacji dawki oraz czas modyfikacji dawki leku Bezpieczeństwo i tolerancja leczenia Eksploratywnie Opisowo ocena związku pomiędzy QoL a preferencjami chorego Ocena mucositis oraz reakcji skórnej ręka-stopa (przy pomocy SQLQ) Preferencje chorego dla preferencji u chorych z progresją choroby nowotworowej po 12 tygodniu, którzy zmienili leczenie w 2. Okresie badania 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502. 2. GSK data on file.
Schemat oceny QoL i preferencji chorych w czasie 1 Okres 1 Washout Okres 2 Pazopanib Sunitynib Placebo Sunitynib Sunitynib Placebo Sunitynib Pazopanib Tygodnie 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Preferencje chorego: koniec badania EQ-5D: wyjściowo, washout, koniec badania FACIT-Fatigue: co 2 tygodnie SQLQ: co 2 tygodnie 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Ocena: Quality of life 1 Kwestionariusz oceny preferencji chorego EQ-5D Wystandaryzowany, zwalidowany do pomiaru zdrowia Wypełniany wyjściowo, w okresie washout oraz na końcu badania FACIT-Fatigue Mierzy natężenia oraz wpływ zmęczenia na zdolność do swobodnego funkcjonowania oraz związanej ze zdrowiem QoL na przestrzeni 7 dni poprzedzających ocenę Wypełniany co 2 tygodnie Supplementary Quality of Life Questionnaire (SQLQ) 1. GSK data on file. Stworzony we współpracy z Prof David Cella (KCA) w oparciu o zwalidowany kwestionariusz Oceny tkliwości w obrębie jamy ustnej i gardła oraz dłoni i stóp Wypełniany co 2 tygodnie
Schemat oceny skuteczności w czasie 1,2 Okres 1 Washout Okres 2 Pazopanib Sunitynib Placebo Suniyinib Sunitynib Placebo Sunitynib Pazopanib Tygodnie 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Badanie CT Badanie CT Badanie CT 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502. 2. GSK data on file.
Wyniki
Patients, n Rekrutacja chorych 1 Kraje Lista 10 najbardziej aktywnych badaczy 70 60 62 Kraj Badacz Chorzy, n Francja Bernard Escudier 16 Włochy Camillo Porta 13 50 Finlandia Bono Petri 12 40 30 20 10 14 16 40 37 Włochy Ugo De Giorgi 10 Wielka Brytania Wielka Brytania Omi Parikh 8 Robert Edward Hawkins 8 Francja Emmanuel Sevin 7 Francja Sylvie Negrier 7 0 Finland France Germany Italy UK Francja Jean-François Berdah 6 Francja Brigitte Laguerre 6 Zrandomizowano 169 chorych, 1 błędnie Ogółem, 168 chorych zrandomizowanych do leczenia 1. GSK data on file.
Charakterystyka grupy 1 PS SP Total Populacja zrandomizowana, n 86 82 168 Wiek, średni wiek (zakres) 64 (29-83) 62 (37-82) 63 (29-83) Mężczyźni, % 71 63 67 ECOG PS 0, % 70 74 72 ECOG PS 1, % 30 26 28 Liczba lokalizacji przerzutów: 0-1, % 23 28 26 Liczba lokalizacji przerzutów: >2, % 76 71 73 Średni czas od rozpoznania, miesiące (zakres) 9.1 (0-241) 6.7 (1-222) 7.7 (0-241) Uprzednia nefrektomia, % 85 92 89 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502. PS: Pazopanib następnie sunitynib SP: Sunitynib następnie pazopanib
Choroba w momencie rozpoznania pierwotnego 1 PS (n=86) SP (n=82) Ogółem(n=168) Histologia* Jasnokomórkowa Dominująca jasnokomórkowa Rak brodawkowaty Chromofobowy Inna Nieznana 75 (87%) 0 3 (3%) 1 (1%) 4 (5%) 3 (3%) 76 (93%) 0 3 (4%) 1 (1%) 0 2 (2%) 151 (90%) 0 6 (4%) 2 (1%) 4 (2%) 5 (3%) Choroba mierzalna Tak Nie 80 (93%) 6 (7%) 75 (91%) 7 (9%) 155 (92%) 13 (8%) Zmiany niemierzalne Tak Nie 68 (79%) 18 (21%) 64 (78%) 18 (22%) 132 (79%) 36 (21%) *Chorzy z histologią nie-jasnokomórkową nie byli wyłączani z badania 1. GSK data on file. PS: Pazopanib następnie sunitynib SP: Sunitynib następnie pazopanib
Chorzy(%) Pierwszorzędowy Punkt końcowy: Preferencje chorego względem leczenia (Primary analysis population) 1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90% CI (dla różnicy): 37.0-61.5; p<0.001 70% (n=80) 22% (n=25) 8% (n=9) Preferred pazopanib Preferred sunitinib No preference 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Zestawienie powodów dla określonej preferencji dotyczącej leczenia 1 Better quality of life Less fatigue Less taste change Less mucositis/stomatitis Less nausea/vomiting Less hand-foot syndrome Pazopanib preferred (n=80) Sunitinib preferred (n=25) Better appetite Less stomach pain Less diarrhoea Other Less hair colour change 0 10 20 30 40 50 60 70 Liczba chorych 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Zestawienie najważniejszych czynników wpływających na preferencje chorych 1 Less fatigue No single reason Less hand-foot syndrome Less nausea/vomiting Less mucositis/stomatitis Not reported Less diarrhoea Pazopanib preferred (n=80) Sunitinib preferred (n=25) Less taste change Less stomach pain Better appetite Less hair colour change 1. GSK data on file. 0 5 10 15 20 25 Number of patients
Respondowani(%) Preferencje lekarzy prowadzących badanie (Primary analysis population) 1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 61% (n=69) 70% (n=80) 22% (n=25) 22% (n=25) 17% (n=19) 8% (n=9) Physician Patient Physician Patient Physician Patient Preferred pazopanib Preferred sunitinib No preference Preferencje lekarzy są istotne, ponieważ uwzględniają nieodczuwalne działania niepożądane leczenia, które pozostają nierozpoznawalne przez chorych 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Najczęstsze działania niepożądane (>10%) 1 Działanie niepożądane Pazopanib (n=153) Sunitynib (n=148) Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 Ogółem 97% 33% 5% >99% 39% 7% Biegunka 42% <1% 0 32% <1% 0 Nudności 33% <1% 0 30% 0 0 Wymioty 14% <1% 0 16% <1% 0 Dyspepsja 10% 0 0 16% 0 0 Stomatitis 5% <1% 0 16% 2% 0 Zaparcia 7% <1% 0 15% 0 0 Bóle brzucha 5% 0 0 13% 0 0 Ogółem bóle brzucha 13% 0 0 11% <1% 0 Zmęczenie 29% 4% 0 30% 5% 0 Osłabienie siły mięśniowej 16% <1% 0 24% 3% 0 Reakcja skórna ręka-stopa 16% 1% 0 26% 4% 0 1. GSK data on file.
Najczęstsze działania niepożądane(>10%; cd.) 1 Działanie niepożądane Pazopanib (n=153) Sunitynib (n=148) Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 Zmiana barwy włosów 17% 0 0 14% 0 0 Zapalenie błon śluzowych 16% 0 0 22% 1% 0 Wysypka 8% <1% 0 11% 0 0 Zgaga 16% 0 0 27% 0 0 Bóle głowy 14% <1% 0 11% 0 0 Nadciśnienie tętnicze 23% 8% 0 26%) 9% 0 Epistaxis 5% 0 0 11% <1% 0 Obniżone łaknienie 20% 0 0 19% <1% 0 W porównaniu z sunitynibem, stosowanie pazopanibu związane było z niższą częstością osłabienia siły mięśniowej, stomatitis oraz reakcji skórnej ręka-stopa oraz wyższą częstością biegunki Uwaga: dane nie uwzględniają Okresu badania, w którym doszło do pojawienia się AE. Jeśli AE trwał przez czas trwania obu Okresów badania przypisywany był do okresu, w którym doszło do wzrostu jego natężenia 1. GSK data on file.
Hepatotoksyczność 1 Pazopanib (n=153) Sunitynib (n=148) Chorzy, n Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 Chorzy, n Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 ALT 147 58 (39%) 9 (6%) 1 (<1%) 146 41 (28%) 5 (3%) 0 AST 146 56 (38%) 5 (3%) 1 (<1%) 145 64 (44%) 1 (<1%) 0 Bilirubina 147 36 (24%) 1 (<1%) 0 146 18 (12%) 0 0 Albuminy 147 15 (10%) 3 (2%) 0 143 29 (20%) 2 (1%) 0 ALP 147 26 (18%) 1 (<1%) 1 (<1%) 146 29 (20%) 0 0 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502. ALP: Alkaline phosphatase ALT: Alamine amino transferase AST: Aspartate amino transferase
Toksyczność hematologiczna 1 Pazopanib (n=153) Sunitynib (n=148) Chorzy, n Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 Chorzy, n Wszystkie Stopień 3 Stopień 4 Niedokrwistość 149 16 (11%) 2 (1%) 0 146 37 (25%) 1 (<1%) 0 Neutropenia 149 19 (13%) 2 (1%) 0 146 66 (45%) 10 (7%) 0 Trombocytopenia 149 22 (15%) 0 0 146 69 (47%) 8 (5%) 0 Lymfocytopenia 149 25 (17%) 0 0 146 51 (35%) 11 (8%) 0 Leukopenia 149 22 (15%) 0 0 146 71 (49%) 2 (1%) 0 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Modyfikacja dawkowania 1 Pazopanib Sunitynib Konieczna redukcja dawki* 13% 20% Przedwczesne zakończenie Okresu 1 z powodu AEs** Przedwczesne zakończenie Okresu 2 z powodu AEs *W okresie 1 + Okresie 2; pazopanib, n=153; sunitynib, n=148 **Pazopanib, n=86; sunitynib, n=82 Pazopanib, n=68; sunitynib, n=68 14% 18% 15% 31% Najczęstszym powodem do zmiany dawkowania były działania niepożądane 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Health-related quality of life 1 Narzędzie Moment oceny FACIT-Fatigue Co 2 tygodnie Supplementary Questionnaire* Co 2 tygodnie Opis Skala Preferowany P-value 13 parametrów oceny zmęczenia 3 parametry oceny tkliwości w obrębie jamy ustnej i gardła (MTS) oraz rąk (H) i stóp (F) 2 parametry oceny ograniczeń funkcjonalnych z powodu MTS oraz bólu stóp 0-52 Pazopanib 0.002 0-3 0-15 Pazopanib <0.001 Pazopanib 0.026 Pazopanib 0.005 Pazopanib <0.001 Pazopanib 0.003 *w trakcie analizy walidacyjnej 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Najlepsza odpowiedź na leczenie w ocenie badaczy w obu Okresach badania (primary analysis population) 1 Chorzy (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 p=0.868 22% (n=24) 24% (n=26) 56% 54% (n=61) (n=58) 6% (n=7) 6% (n=6) Response rate Stable disease Progressive disease Pazopanib (n=108) Sunitinib (n=108) 1. GSK data on file.
Najlepsza odpowiedź na leczenie w ocenie badaczy w Okresie 1 badania (primary analysis population) 1 Najlepsza odpowiedź Pazopanib Sunitynib Całkowita odpowiedź (CR) 1% 1% Częściowa odpowiedź (PR) 18% 20% Stabilizacja choroby 42% 53% Progresja choroby 20% 11% Brak oceny 20% 15% Odsetek obiektywnych odpowiedzi (CR + PR) 90% CI 19% 12.2%-27.2% 21% 14.0%-30.2% 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Wnioski
Preferencje chorych: Podsumowanie 1 Znacząco częściej chorzy preferują leczenie pazopanibem niż sunitynibem (70% vs. 22%; 90% CI: 37.0%-61.5%; p<0.001), jednocześnie pozostałych 8% chorych nie ma preferencji względem żadnego z ocenianych leków Znacząco częściej lekarze prowadzący terapię preferują leczenie pazopanibem niż sunitynibem (61% vs. 22%), jednocześnie pozostałe 17% lekarzy takich preferencji nie ma 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Działania niepożądane: Podsumowanie 1 Zauważalne różnice częstości i natężenia działąń niepożądanych w trakcie leczenia pazopanibem lub sunitynibem obejmują: Biegunkę (częstsza w czasie stosowania pazopanibu; 42% vs. 32%) Stomatitis (częstsza w czasie stosowania sunitynibu; 16% vs. 5%) Reakcji skórnej ręka-stopa (częstsza w czasie stosowania sunitynibu; 26% vs. 16%) Osłabienia siły mięśniowej (częstsza w czasie stosowania sunitynibu; 24% vs. 16%) Co ciekawe różnice w częstości i natężeniu osłabienia były podobne w obu grupach lekowych (29% vs. 30%) Wyższa częstość powikłań hematologicznych częstsza w czasie stosowania sunitynibu Stosowanie pazopanibu wiąże się z rzadszą koniecznością redukcji dawkowania leku czy koniecznością przerwania leczenia z powodu działąń niepożądanych 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Jakość życia (QoL): Podsumowanie 1 W oparciu o kwestionariusze FACIT-Fatigue i SQLQ chorzy leczeni pazopanibem mieli lepszą jakość życia w porównaniu z osobami otrzymującymi sunitynib, Analiza cross-over w sposób znamienny faworyzuje pazopanib względem sunitynibu: FACIT-Fatigue: 2.49; p=0.002 SQLQ tkliwość w obrębie jamy ustnej i gardła: 0.38; p<0.001 SQLQ tkliwość rąk: 0.08; p=0.026 SQLQ tkliwość stóp: 0.16; p=0.005 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
Podsumowanie 1,2 Zarówno w ocenie chorych i lekarzy prowadzących terapię pazopanib jest preferowaną opcją leczenia pierwszej linii chorych z rozsianym Negatywny wpływ takich działań niepożądanych jak zmęczenie, reakcja skórna ręka-stopa oraz mucositis/stomatitis na jakość życia chorych w trakcie leczenia pazopanibem w porównaniu z sunitynibem był niższy Chorzy otrzymujący pazopanib doświadczyli mniej działań niepożądanych powodujących konieczność modyfikacji dawkowania leku Wyniki powiny być analizowane także w kontekście porównania efektywności leczenia Skuteczność leczenia jest pierwszorzędowym punktem końcowym toczącego się badania klinicznego III fazy COMPARZ (NCT00720941) porónującego pazopanib z sunitynibem 1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502. 2. GSK data on file.