RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 186966 (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:.03.06 0670721.8 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 28..09 Europejski Biuletyn Patentowy 09/44 EP 186966 B1 (1) Int. Cl. A61K31/42 A61K31/196 A61K31/60 A61P11/08 A61P11/00 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych do inhalacji w leczeniu ostrego i chronicznego zapalenia oskrzeli (30) Pierwszeństwo: IT0MI00417 1.03.0 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 19.12.07 Europejski Biuletyn Patentowy 07/1 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.03. Wiadomości Urzędu Patentowego 03/ (73) Uprawniony z patentu: Medestea Research & Production S.p.A., Colleretto Giacosa, IT (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 186966 T3 FRANZONE Josè Sebastian, Torino, IT BIANCO Sebastiano, Milano, IT ZUCCARI Giuseppe, Sant'Angelo Lodigiano, IT OMINI Claudio Franco, Bussero, IT (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Wojasińska Ewa 00-90 Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 Opis EP 1 86 966 Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie specyficznego, niesteroidowego leku przeciwzapalnego do wytwarzania produktów medycznych, przeznaczonych do podawania przez inhalację do leczenia nieastmatycznego zapalenia oskrzeli. Nieastmatyczne obturacyjne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) należą do głównych przyczyn zachorowalności i umieralności w krajach zachodnich i przewiduje się, że ta choroba rozprzestrzeni się znacząco w nadchodzących dziesięcioleciach. Dwoma głównymi czynnikami ryzyka POChP jest palenie papierosów i kontakt z czynnikami chemicznymi i pyłem w miejscu pracy oraz zanieczyszczenie atmosfery w ogólności. 1 Dane epidemiologiczne wskazują, że bardzo duża liczba pacjentów cierpi na tę chorobę (9,34/00 mężczyzn i 7,33/00 kobiet), a finansowe i społeczne obciążenie oszacowano na 23900 milionów dolarów w 1993 r. w samych Stanach Zjednoczonych Ameryki. Wagę POChP, nie tylko z naukowego punktu widzenia, ale przede wszystkim ze społeczeno-ekonomicznego, potwierdza również instytucja międzynarodowego projektu o nazwie GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Światowa Inicjatywa Zwalczania Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc), która jest 2 przeznaczona do tego by uświadamiać społeczności świata o ryzyku związanym z POChP i zmniejszać zachorowalność i umieralność, którą ta za sobą pociąga. Projekt jest finansowany przez wiele państwowych i prywatnych organizacji, obejmujących NHLBI oraz WHO (www.goldcopd.com).
3 Z diagnostycznego punktu widzenia, definicja POChP nie jest powszechnie uzgodniona (DM Mannino. Resp. Care 03; 48:118-93); może być jednak zdefiniowana jako choroba charakteryzująca się niewydolnością oddechową, która nie jest w pełni odwracalna i nie zmienia się przez kilka miesięcy (PK Jeffery. Thorax 1998; 3: 129-36). Charakterystyczną cechą pacjentów z POChP jest przewlekła obecność kaszlu i nieżyt, chociaż nie u wszystkich pacjentów, którzy mają te objawy, rozwija się później POChP. Jednakże obecność kaszlu i nadmierna wydzielina z oskrzeli przez wiele dni w roku jest bardzo często znakiem ostrzegawczym POChP. Drogi oddechowe pacjentów z POChP cechuje również wyraźna obecność procesów zapalnych, chociaż przeważające fenotypy komórek i anatomiczne umiejscowienie są różne od 1 tych znanych z astmy, innej choroby płuc (PK Jeffery. Thorax 1998; 3: 129-36). Chociaż u niektórych pacjentów może wystąpić marginalne zachodzenie na siebie obydwu chorób, astma i POChP są dwoma różnymi zaburzeniami z bardzo odmiennymi wytycznymi do ich diagnozy i leczenia farmakologicznego (BR Celli i in. Eur. Respir. J. 04; 932-46; Am. Thoracic Society. Am. Rev Respir. Dis. 1991; 12: S77-S121). Te wytyczne, opublikowane wspólnie przez ATS (American Thoracic Society) i ERS (European Respiratory Society), 2 dostarczają dokładnej informacji o specyficznej charakterystyce obu chorób i pozwalają na rozróżniającą diagnozę (BR Celli i in. Eur. Respir. J. 04; 932-46), która jest potrzebna do efektywnego leczenia choroby. Wyróżniającą oznaką POChP jest pojawianie się jej w
4 średnim wieku, objawy postępujące powoli, długa indywidualna historii palenia, obfita flegma i częste zaostrzenia pochodzenia zakażeniowego, podczas gdy astmę charakteryzuje wczesne zachorowanie, różnorodne objawy, które obecne są w nocy lub wczesnym rankiem, obecność alergii, zapalenie błon śluzowych lub egzema, rodzinna historia choroby i w dużym stopniu odwracalna obturacja oskrzeli (BR Celli i in. Eur. Respir. J. 04; 932-46). Jak stwierdzono w wytycznych ATS/ERS, produkty medyczne dostępne obecnie zmniejszają objawy, ale jak wyraźnie wskazano, W chwili obecnej, żadne leczenie nie zmieniło stopnia obniżenia w czynności płuc. Korzystna jest droga inhalacji (BR Celli i in. Eur. Respir. J. 04; str. 936). Istnieje więc wyraźne zapotrzebowanie na nowe leki do 1 leczenia POChP, w szczególności leki, które mogą być stosowane przez inhalację. Kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), podawane drogą inhalacji, są wysoce skuteczne przeciw astmie, jak zostało wykazane w EP 0 499 143 B1. US 02/147216 ujawnia podawanie przez inhalację talniflumanu, kwasu flufenamowego, kwasu niflumowego, kwasu mefenamowego w leczeniu przewlekłego zapalenie oskrzeli i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. 2 WO0/018624 A ujawnia leczenie POChP przy użyciu inhibitora kinazy p38 w kombinacji z jednym lub więcej innych aktywnych czynników, pośród których wspomina się NLPZ i w szczególności aspirynę. Korzystną drogą podawania jest inhalacja; nie ujawniono jednak, czy wymieniane NLPZ byłyby
same w sobie skuteczne w takim leczeniu. Balli S. i in. w Thrombosis Research, 1 listopada 1996 r., vol. 84, nr 4, str. 279-284, opisują badania, w których aspiryna jest podawana doustnie pacjentom dotkniętym POChP, ale inhalacja L-ASA nie jest wspominana. Odkryto, że podawanie przez inhalację lizynowej soli kwasu acetylosalicylowego zmniejsza objawy obturacji oskrzeli u pacjentów z POChP; wobec tego, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie lizynowej soli kwasu acetylosalicylowego do wytwarzania produktów medycznych podawanych przez inhalację do leczenia nieastmatycznego zapalenia oskrzeli. Droga inhalacji oznacza podawanie przy pomocy odpowiednich urządzeń, przez usta i nos, roztworów, zawiesin i proszków aktywnych składników, do których można dodać 1 odpowiednie zaróbki. Preparatami są te tradycyjnie stosowane na drodze inhalacji, wymagające użycia nebulizera tłokowego lub ultradźwiękowego albo jakiegokolwiek innego nebulizera do podawania roztworów lub zawiesin odpowiednich do terapii aerozolowej. Alternatywnie można używać ciśnieniowych kanistrów z odpowiednimi gazami i płynami gazowymi, które dostarczają wydzielonych dawek leku. Można również używać odpowiednich urządzeń dostarczających proszek. Niniejszy wynalazek jest całkowicie nowy i 2 nieoczekiwany, ponieważ jak już wspomniano chociaż zarówno astma jak i POChP obejmują układ oddechowy, są dwiema zupełnie różnymi chorobami, które mają przede wszystkim całkowicie odmienne mechanizmy etiopatogenezy (BR Celli i in. Eur. Respir. J. 04; 932-46; PK Jeffery. Thorax 1998; 3:
6 129-36). Najnowsze leki na astmę, tj. te, które zaczęto terapeutycznie stosować ostatnio, takie jak antyleukotrieny, i wcześniej nedokromil, nie są obecnie zalecane w leczeniu POChP (www.goldcopd.com Executive Summary revised 8-9-04; str. 1). W stanie techniki dotyczącym ingerencji aspiryny w wytwarzanie plwociny u pacjentów z zapaleniem oskrzeli nie ma nawet sugestii odnoszącej się do niniejszego wynalazku. W rzeczywistości, Inoue H i in. (Fukuoka Igaku Zasshi. 1991; 82(4): 177-80) wykazali, że podawanie aspiryny przez inhalację zmniejsza objętość plwociny u pacjentów z zapaleniem oskrzeli. Ten wynik został potwierdzony przez Tamaoki J. i in. (Am Rev Respir Dis. 1992; 14: 48-2) przy 1 użyciu inhalatora indometacynowego i ponownym ocenieniu zmniejszenia objętości plwociny u pacjentów z zapaleniem oskrzeli. Jednakże ci sami autorzy, cytując wcześniejsze badania, stwierdzają, że obturacja płuc nie jest skorelowana z objętością plwociny wytwarzanej przez pacjenta (Openshaw PJM and Turner-Warwick M. Respir Med. 1989; 83: 2-31). Jednak wynalazek ten nieoczekiwanie pokazuje, że u pacjentów z zapaleniem oskrzeli występuje zdecydowane polepszenie w czynności płuc ze zmniejszeniem parametrów prozapalnych w płucach po podaniu lizynowej soli kwasu acetylosalicylowego 2 przy pomocy nebulizera. W rzeczywistości, jak wyraźnie stwierdzili Tamaoki i in., w swoich badaniach nie zaobserwowali oni żadnej znaczącej zmienności w czynności oddechowej (FEV1), i sami przyznali, że różnica w odczuciu wysiłku dostrzegana przez pacjentów była głównie związana ze
7 zmianami czynników psychologicznych (skala Borga). Ponadto, mechanizm postulowany przez tych autorów, mianowicie interferowanie z cyklooksygenazami, co jest wspólne dla obu leków (indometacyny i aspiryny) oraz innych NLPZ, nie mógł być podstawą do przewidzenia pozytywnego działania lizynowej soli kwasu acetylosalicylowego na parametry czynności oskrzelowo-płucnej w przewlekłym zapaleniu oskrzeli. Sestini P. i in. (Am J Respir Crit Care Med. 1999; 19: 1228-33) niedawno ogłosili, że podawanie aspiryny i indometacyny przez inhalację powodowało przeciwny efekt w skurczu oskrzeli wywołanym przez alergeny u pacjentów z astmą: aspiryna hamowała natychmiastowe zwężenie oskrzeli wywołane alergenem, podczas gdy indometacyna była nieskuteczna. Ten wynik doprowadził do wniosku, że różne działania indometacyny i 1 aspiryny w zwężeniu oskrzeli o podłożu alergicznym nie mogą być związane tylko z interferowaniem z układem prostaglandyn. Przykład Badanie obejmowało 4 pacjentów z diagnozą POChP według wytycznych ATS/ERS (BR Celli i in. Eur. Respir. J. 04; 23: 932-46), którzy byli palaczami lub byłymi palaczami (> paczek na rok). Pacjenci zostali poinstruowani w stosowaniu przyrządu do mierzenia szczytowego przepływu wydechowego (PEF) za pomocą pikflometru i poproszeni o zapisywanie pomiarów PEF w dzienniku. Pomiary przeprowadzano trzy razy na 2 dzień: bezpośrednio po przebudzeniu rano, przed obiadem i wieczorem przed położeniem się spać. Przynajmniej 3 pomiary PEF w ciągu dnia uważa się za dobrą metodę pomiaru czynności płuc (CA. Holcroft i in., Chest, 03; 124: 01-). Pomiary PEF stosowano także, wraz z innymi testami spirometrycznymi,
8 aby ocenić potencjalne leki na POChP (NA. Hanania i in., Chest, 03; 123: 834-43). Pacjenci zostali odpowiednio poinstruowani co do tego, jak przeprowadzać pomiary PEF, i poproszeni o zapisywanie różnych pomiarów i jakichkolwiek objawów, czy powiązanych z chorobą, czy też nie, w dzienniku. Przed rozpoczęciem leczenia 900 mg acetylosalicylanu lizyny (równoważnemu 00 mg kwasu acetylosalicylowego) dwa razy dziennie, rano i wieczorem, podawanego po pomiarach odpowiedniego PEF, pacjenci przerwali wszelkie leczenie farmakologiczne z wyjątkiem krótko działających środków rozszerzających oskrzela stosownie do wytycznych ATS/ERS (BR Celli i in. Eur. Respir. J. 04; 932-46) jako leczenia pierwszego rzutu. To podstawowe leczenie trwało 1 dni, podczas którego zapisywano wartości PEF; ich średnia wartość 1 została uznana za wartość podstawową. Na koniec tego 1- dniowego podstawowego leczenia, pacjentów poddano działaniu leku przy pomocy inhalacji, jak już wspomniano, i to leczenie kontynuowano przez następne 30 dni. Próbki plwociny pobrano na początku i końcu leczenia farmakologicznego. Dwoje pacjentów, których poddano leczeniu przy pomocy inhalacji acetylosalicylanu lizyny, wykazało średni przyrost ok. 8- L/min w PEF oraz podobne wartości przy wszystkich 3 pomiarach na dzień. Z naszych badań jasno wynika, że lizynowa sól kwasu 2 acetylosalicylowego wykazuje definitywne terapeutyczne działanie w POChP. Interesujące jest także to, że jej podawanie przy pomocy nebulizera wykazywało działanie nie tylko w postaci pozytywnej zmiany wykrztuszania u pacjenta podczas leczenia i
9 po leczeniu farmakologicznym, ale też w leczeniu pacjentów z ostrym zapaleniem oskrzeli, przewlekłym zapaleniem oskrzeli i rozedmą. Ponieważ drogą podawania wspomnianej lizynowej soli kwasu acetylosalicylowego w leczeniu nieastmatycznego zapalenia oskrzeli jest droga inhalacji, korzystnymi preparatami farmaceutycznymi są wszystkie te, które można stosować przez inhalację, w szczególności te, które pozwalają na lepszy depozyt i absorpcję leku w strukturach płuc objętych chorobą, takich jak oskrzela i oskrzeliki, parenchyma płuc oraz wszystkie komórki, płyny i struktury anatomiczne w nich zawarte. Zastrzeżenia patentowe 1 1. Zastosowanie lizynowej soli kwasu acetylosalicylowego do wytwarzania produktów medycznych podawanych przez inhalację do leczenia nieastmatycznego zapalenia oskrzeli. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym nieastmatyczne zapalenie oskrzeli oznacza ostre zapalenie oskrzeli, przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc i rozedmę. 3. Zastosowanie według któregokolwiek z poprzednich zastrz., w którym droga inhalacji pozwala na podawanie wspomnianej lizynowej soli kwasu acetylosalicylowego przez 2 jamy nosowe i usta do dróg oddechowych płuc, parenchymy płuc i wszystkich anatomicznych i fizjopatologicznych struktur, które one zawierają. 4. Zastosowanie według któregokolwiek z poprzednich zastrz., w którym wspomniana lizynowa sól kwasu
acetylosalicylowego jest podawana przy pomocy nebulizera w postaci roztworów, zawiesin lub proszków nadających się do stosowania z odpowiednimi dozownikami.. Zastosowanie według któregokolwiek z poprzednich zastrz., w którym dozowniki są ciśnieniowymi kanistrami, dozownikami proszkowymi, nebulizerami tłokowymi i dozownikami ultradźwiękowymi odpowiednimi do terapii aerozolowej.