Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 2/2003 Nr 4(5) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Leptyna a gestość mineralna układu kostnego u dzieci po leczeniu choroby nowotworowej Leptin and bone mineral density in children after neoplasmatic disease 1 Katarzyna Muszyńska-Rosłan, 2 Jerzy Konstantynowicz, 1 Maryna Krawczuk-Rybak, 3 Sławomir Wołczyński 1 Klinika Onkologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Białymstoku 2 Zakład Propedeutyki Pediatrii Akademii Medycznej w Białymstoku 3 Zakład Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Białymstoku Adres do korespondencji: Katarzyna Muszyńska-Rosłan, Klinika Onkologii Dziecięcej AM, Waszyngtona 17, 15-274 Białystok Słowa kluczowe: leptyna, gęstość mineralna kości, nowotwór, dzieci Key words: leptin, bone mineral density, neoplasma, children STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Leptyna pełni istotną rolę w regulacji metabolizmu tkanki tłuszczowej. Ponieważ choroba nowotworowa i jej leczenie mogą zaburzać normalny rozwój dzieci i młodzieży, podjęto próbę oceny zależności między wartościami leptyny w surowicy krwi a wskaźnikiem masy ciała oraz całkowitą i regionalną masą kostną u pacjentów po zakończonym leczeniu choroby nowotworowej. Materiał i metody. Badania przeprowadzono w grupie 45 pacjentów (30 chłopców), po leczeniu białaczki limfoblastycznej (n = 25), ziarnicy złośliwej (n = 12) i guza Wilmsa (n = 8) średnio po upływie 6,9 roku. Dokonano oceny indeksu masy ciała (BMI) oraz gęstości kości całkowitej i w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (BMD total i BMD spine metodą DXA). Metodą RIA oznaczono stężenie leptyny w surowicy. Uzyskane wartości odniesiono do średnich norm wiekowych, wyliczając SD score. Wyniki. 1. Średnie wartości leptyny były wyższe u dziewcząt niż u chłopców. U chłopców nie wykazano różnic w wartościach leptyny między fazą T 1 a T 2-4 oraz T 5, u dziewcząt wzrastały w okresie T 5 (14,22 ± 8,6) w porównaniu do wartości przed i w trakcie pokwitania. 2. BMI wzrastał u obojga płci: u chłopców 17,4 ± 3,6 przed; 19,06 ± 3,8 w trakcie i 22,7 ± 2,7 po pokwitaniu i u dziewcząt odpowiednio 13,9 ± 0,9; 15,9 ± 1,4 i 20,8 ± 2,9. 3. Średnie wartości BMD total i spine wzrastały u chłopców odpowiednio od 0,86 ± 0,08 i 0,65 ± 0,1 przed pokwitaniem do 0,95 ± 0,09 i 0,83 ± 0,15 w trakcie i 1,18 ± 0,03 i 1,14 ± 0,14 po pokwitaniu. Różnice były istotne statystycznie. U dziewcząt średnie wartości BMD total i spine wzrastały stosownie do stadium pokwitania: 0,8 ± 0,01 i 0,59 ± 0,03 przed; 0,88 ± 0,003 i 0,8 ± 0,12 w trakcie; 1,06 ± 0,09 i 1,08 ± 0,17 po zakończeniu dojrzewania. 4. Średnie wartości SDS BMI, BMD total i spine nie różniły się istotnie od wartości zero odpowiednio (0,2 ± 1,7), BMD total SDS (0,1 ± 1,6), BMD Spine SDS (0,1 ± 1,4). Średnia wartość SDS leptyny była wyższa i wynosiła 1,4 ± 1,05. 5. Stwierdzono korelację u dziewcząt między wartościami leptyny a: BMI (r = 0,69, p = 0,004), BMD total (r = 0,64, p = 0,01) oraz Vol. 2/2003, Nr 4(5) 33

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):33-41 BMD Spine (r = 0,58, p = 0,01). U chłopców zaobserwowano korelację jedynie pomiędzy wartościami leptyny a BMI (r = 0,53, p = 0,05). Podsumowanie. 1. Leczenie przeciwnowotworowe w dzieciństwie nie wpływa istotnie na wskaźnik masy ciała oraz gęstość mineralną kości. 2. Przyrost BMI, BMD total i spine odpowiadał stadiom pokwitania 3. Wartości SDS leptyny wykazywały tendencję do wyższych wartości niż w populacji zdrowej. 4. U dziewcząt podobnie jak u dzieci zdrowych stwierdziliśmy korelację wartości leptyny oraz masy kostnej, zarówno całkowitej, jak i w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. Introduction. Leptin plays an important role in metabolism of adipose tissue. Considering that neoplasm and its treatment can affect normal development in childhood, we analyzed the correlations between serum leptin levels, body mass index and bone mineral density after antineoplastic treatment. Material and methods. We studied 45 survivors (30 boys) who have been treated for ALL (n = 25), Hodgkin s disease (n = 12), Wilms tumor (n = 8) 6.9 before years (0.5 to 20.5 years). At the time of analysis n = 7 subjects were before puberty (T 1 ), n = 17 during puberty (T 2-4 ) and n=21 after puberty (T 5 ). Sixteen patients received cranial irradiation (12Gy). We measured body mass index (BMI), bone mineral density BMD total and BMD spine using dual energy x-ray absorptiometry (DXA) comparing to the results obtained for healthy references (SDscore). Leptin levels were measured with RIA method. Results. 1. Leptin levels were higher in girls than in boys. 2. In girls leptin values increased after puberty (14.2 ng/ml ± 8.6) comparing to the levels before and during puberty. No diferences were found in boys in leptin levels between T 1 T 2-4 T 5. 3. BMI increased in both gender in boys 17.4 ± 3.6 before puberty; 19.06 ± 3.8 during puberty and 22.7 ± 2.7 after puberty and in girls adequate 13.9 ± 0.9; 15.9 ± 1.4 and 20.8 ±2.9. 4. Means of total and regional BMD increased in boys adequate from 0.86 ± 0.08 and 0.65 ± 0.1 before puberty to 0.95 ± 0.09 and 0.83 ± 0.15 during puberty and 1.18 ± 0.03 and 1.14 ± 0.14 after puberty. Differences were statistically significant. In girls means of total and regional density increased according to pubertal study 0.8 ± 0.01 and 0.59 ± 0.03 before; 0.88 ± 0.003 and 0.8 ± 0.12 during; 1.06 ± 0.09 and 1.08 ± 0.17 after puberty. 5. No difference from zero was found in BMI SDS (0.2 ± 1.7), BMD total SDS (0.1 ± 1.6), BMD Spine SDS (0.1 ± 1.4). We found higher leptin SDS 1.4 ± 1.05. 6. In girls we found the correlations between leptin levels and: BMI (r = 0.69, p = 0.004), BMD total (r = 0.64, p = 0.01) as well as BMD Spine (r = 0.58, p = 0.01). In boys we observed correlations between leptin levels and body mass index (r = 0.53, p = 0.05). Conclusion. 1. Antineoplastic treatment during childhood does not influence body mass index and total and regional bone mineral density. 2. Increment of BMI, BMD total and spine relate to the pubertal stage. 3. Leptin SDS values were higher compared to healthy population. 4. In girls, likewise to healthy population, we observed correlations between serum leptin levels and BMD total and spine. Wstęp Leptyna, zwana hormonem sytości, jest istotnym regulatorem bilansu energetycznego ustroju, wpływa na masę ciała, zasoby tkanki tłuszczowej i mineralnej. W ostatnich latach podkreśla się również jej udział w procesie dojrzewania płciowego [1-3]. W wieku rozwojowym choroba nowotworowa i jej złożone leczenie mogą zaburzać równowagę energetyczną ustroju oraz przyczyniać się do wystąpienia wielu nieprawidłowości w zakresie funkcji gruczołów wydzielania wewnętrznego, skutkiem czego jest nieprawidłowy rozwój fizyczny, w tym zaburzenia wzrastania, pokwitania, skłonność do otyłości, osteoporozy [4, 5]. Celem pracy była ocena zależności między stężeniem leptyny a wskaźnikiem masy ciała oraz masą kostną u pacjentów po leczeniu kompleksowym choroby nowotworowej. Materiał i metody 2-4 Badaniem objęto 45 pacjentów (30 chłopców i 15 dziewcząt) po zakończonym leczeniu przeciwnowotworowym z powodu ostrej białaczki (n = 25); ziarnicy złośliwej (n = 12) oraz guza Wilmsa (n = 8). Średni wiek w momencie rozpoznania 8,39 (0,8 16,9) lat, w czasie badania wynosił 15,4 (5,91 27) lat. W czasie diagnozy 30 dzieci było w stadium przedpokwitaniowym (T 1 ), 13 w trakcie pokwitania (T 2-4 ) oraz 2 po jego zakończeniu (T 5 ). W chwili badania 7 z nich było przed okresem dojrzewania (T 1 ), 17 w trakcie (T 2-4 ) oraz 21 po zakończeniu pokwitania (T 5 ). Średni czas od zakończenia le- czenia wynosił 6,9 roku (0,5 20,5 roku). Profilaktyczne napromienianie czaszki (12 Gy) przeprowadzono u 16 dzieci z rozpoznaniem ostrej białaczki; 12 z rozpoznaniem ziarnicy złośliwej było napromienianych na okolice węzłowe nadprzeponowe 34

Muszyńska-Rosłan K. i inni Leptyna a gestość mineralna układu kostnego... (nadobojczykowe i śródpiersie 20 Gy), 5 z nich również na okolice podprzeponowe (śledzionę i węzły paraaortalne i parakawalne 20 Gy); u 6 pacjentów z rozpoznaniem guza Wilmsa przeprowadzono radioterapię na lożę guza w obrębie jamy brzusznej (45 Gy). W leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u 25 dzieci stosowano metotrexat (Mtx): u 15 w dawkach 5 g/m 2, u 10 w dawkach 1 g/m 2 w zależności od rodzaju protokołu leczniczego. Steroidoterapię stosowano u 37 dzieci z rozpoznaniem nowotworów układowych w białaczce w dawkach 60 mg/m 2 (w przeliczeniu na Encorton) w 2 cyklach miesięcznych, w ziarnicy złośliwej w tej samej dawce, lecz w cyklach 7 i 14-dniowych. W trakcie steroidoterapii pacjenci otrzymywali preparaty wit. D 3 oraz wapnia. Leczenie białaczek prowadzono zgodnie z protokołem BFM (Berlin-Frankfurt-Münster z użyciem, oprócz metotreksatu, winkrystyny, daunorubicyny, adriamycyny, cyclofosfamidu, arabinozydu cytozyny, 6-merkaptopuryny, 6-tioguaniny); leczenie ziarnicy złośliwej według protokołu obejmującego naprzemienne stosowanie B-DOPA (adriamycyna, dakarbazyna, winkrystyna, bleomycyna) oraz MVPP (winblastyna, prokarbazyna, nitrogranulogen), przy czym liczba cykli zależała od stadium zaawansowania. Dzieci z rozpoznaniem guza Wilmsa leczone były chemioterapią, obejmującą winkrystynę, epirubicynę, aktynomycynę-d, bez steroidoterapii. U każdego pacjenta przeprowadzono standaryzowany wywiad (ocena aktywności fizycznej z wykorzystaniem metod ankietowych, współistniejące przewlekłe choroby innych narządów i układów, występowanie złamań) i badanie przedmiotowe; wykonano pomiary masy i wysokości ciała, wyliczając następnie wskaźnik masy ciała (BMI body mass index) wg wzoru: masa ciała / (wysokość ciała) 2 (kg/m 2 ). Jednocześnie wyrażono go w wartościach SD score (SDS). Przy ocenie korzystano z siatek centylowych BMI dla dzieci warszawskich opracowanych przez Palczewską i wsp. [6]. SDS wyliczono wg wzoru SDS = x wartość 50 centyla dla płci i wieku / 1 2(50 centyl 3 centyl wg wieku i płci). Stadium pokwitania wg skali Tannera oceniono dwukrotnie: w momencie zachorowania oraz w czasie badania po zakończeniu leczenia. Wartości leptyny w surowicy krwi oznaczono metodą radioimmunometryczną z użyciem zestawu LINCO HL-81K. Uzyskane wyniki wyrażono w wartościach SD score wg wzoru podanego przez Blum i wsp. [7]. Ocenę gęstości mineralnej kości (BMD) przeprowadzono metodą absorpcjometrii promieniowania X o podwójnej energii (DXA) przy użyciu densytometru DPX-L (LUNAR Radiation Corp. Madison, WI, USA, wersja 1.35. Oznaczano gęstość całkowitą kości (BMD Total; g/cm 2 ) oraz gęstość mineralną w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w projekcji AP (BMD Spine; g/cm 2 ). Dawka pochłonięta podczas skaningu nie przekraczała 30 microsv. W trakcie badań densytometrycznych stosowano regularną procedurę kalibracyjną i kontrolę aparatu zgodną z zaleceniami producenta. Zarówno pomiar DXA, jak i analiza były wykonywane przez tę samą osobę. Uzyskane wyniki porównano do wartości referencyjnych uzyskanych u 473 zgodnych pod względem płci i wieku zdrowych dzieci z regionu płn.-wsch. Polski i wyrażono w wartościach SD score [8]. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu SPSS. Wyliczono wartości średnie dla płci i dla okresu pokwitania oraz odchylenia standardowe badanych wartości. Wartości BMI, BMD total i BMD Spine pacjentów zostały odniesione do średnich wartości grupy kontrolnej, dobranej pod względem wieku i płci i wyrażone w SDS. Wartości leptyny również wyrażono w formie SDS. SD score zastosowano w celu wyeliminowania wpływu wieku i płci na badane parametry. Korelacje między badanymi parametrami badano wykorzystując współczynnik korelacji liniowej Spearmana, za istotny statystycznie przyjęto p > 0,05. Osoby badane lub ich opiekunowie wyrażali pisemną zgodę na przeprowadzenie pomiarów; projekt uzyskał akceptację Komisji Bioetycznej przy Akademii Medycznej w Białymstoku. Wyniki 1. Wykazano znamiennie wyższe średnie wartości bezwzględne leptyny u dziewcząt niż u chłopców (ryc. 1). 2. W grupie dziewcząt stężenie leptyny było wyższe istotnie w okresie popokwitaniowym (14,22 ng/ml ± 8,6) i różniło się w porównaniu do wartości przed pokwitaniem (3,45 ng/ml ± 0,68, p = 0,03) i w trakcie pokwitania (4,02 ng/ml ± 1,45, p = 0,04). U chłopców wartości leptyny nie wykazywały istotnych różnic między grupami przed, w trakcie i po pokwitaniu (ryc. 2). 3. Zarówno u chłopców, jak i dziewcząt w trakcie pokwitania stwierdzono przyrost wartości indeksu masy ciała (u chłopców z 17,4 ± 3,6 przed pokwitaniem, 19,06 ± 3,8 w trakcie pokwitania, do 22,7 ± 2,7 po pokwitaniu oraz u dziewcząt odpowiednio: 13,9 ± 0,9, 15,9 ± 1,4, 20,8 ± 2,9), (ryc. 3). 35

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):33-41 Ryc. 1. Wartości leptyny w zależności od płci Fig. 1 Leptin levels relative to the sex Ryc. 2 Wartości leptyny w zależności od płci i stadium pokwitania Fig. 2 Leptin levels relative to the sex and puberty Ryc. 3 Wskaźnik masy ciała w zależności od płci i stadium pokwitania Fig. 3 Body mass index relative to the sex and puberty 36

Muszyńska-Rosłan K. i inni Leptyna a gestość mineralna układu kostnego... 4. Średnie wartości BMD total i Spine wzrastały u chłopców odpowiednio z 0,86 ± 0,08 oraz 0,65 ± 0,1 przed pokwitaniem do 0,95 ± 0,09 i 0,83 ± 0,15 w trakcie pokwitania oraz do 1,18 ± 0,03 i 1,14 ± 0,14 po pokwitaniu. Różnice między uzyskanymi wartościami były znamienne statystycznie. U dziewcząt wartości BMD total i Spine w trakcie dojrzewania wynosiły odpowiednio 0,8 ± 0,01 oraz 0,59 ± 0,03 przed pokwitaniem; 0,88 ± 0,03 i 0,8 ± 0,12 w trakcie pokwitania oraz 1,06 ± 0,09 i 1,08 ± 0,17 po pokwitaniu; wartości różniły się istotnie statystycznie (ryc. 4, 5). 5. Średnie wartości SDS indeksu masy ciała, gęstości kości całkowitej oraz w odcinku lędźwiowym kręgosłupa nie różniły się istotnie od wartości zero (odpowiednio 0,2 ± 1.7; 0,1 ± 1,6; 0,1 ± 1,4), natomiast średnia wartość SDS leptyny wynosiła 1,4 ± 1,05 (ryc. 6). 6. U dziewcząt wykazano dodatnią korelację między średnim stężeniem leptyny a indeksem masy ciała (r = 0,69, p = 0,004), gęstością układu kostnego całkowitą (r = 0,64, p = 0,01) oraz w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (r = 0,58, p = 0,01). U chłopców stwierdzono jedynie zależność między średnią wartością leptyny a indeksem masy ciała (r = 0,53, p = 0,05, ryc. 7. 8). Ryc. 4 Wartości całkowitej gęstości kości w zależności od płci i stadium pokwitania Fig. 4 Total bone mass density relative to the sex and puberty Ryc. 5 Wartości gęstości kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w zależności od płci i stadium pokwitania Fig. 5 Spine bone mass density relative to the sex and puberty 37

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):33-41 Ryc. 6 Badane parametry wyrażone w SD score Fig. 6 Data expressed as SD score Ryc. 7.Korelacja między leptyną a całkowitą gęstością kości w zależności od płci Fig. 7 Corelations between leptin levels and total bone mass density relative to the se Ryc. 8 Korelacja między leptyną a wskaźnikiem masy ciała w zależności od płci Fig. 8 Corelations between leptin levels and body mass index 38

Muszyńska-Rosłan K. i inni Leptyna a gestość mineralna układu kostnego... Dyskusja Badania dotyczące późnych efektów ubocznych stosowanego kompleksowego leczenia przeciwnowotworowego dla układu kostnego wskazują na możliwość występowania zaburzeń mineralizacji szkieletu u dzieci i młodych dorosłych po zakończonej terapii. Okres wzrostu i pokwitania jest bardzo istotny dla osiągnięcia szczytowej masy kostnej i jednocześnie dla profilaktyki wystąpienia osteoporozy w wieku dojrzałym. W warunkach fizjologicznych masa kostna przyrasta szybko w okresie dojrzewania i ta faza rozwoju ma kluczowe znaczenie dla ostatecznych wartości BMD. Część autorów zwraca uwagę na fakt, że działanie niekorzystnych czynników, jakimi są choroba nowotworowa per se i jej leczenie, może mieć w tym wieku znaczący wpływ na akumulację minerału kostnego. Otyłość, będąca czynnikiem ryzyka wielu schorzeń, jest jednocześnie elementem protekcyjnym przed rozwojem osteoporozy [4]. Ostatnio za potencjalny mediator pośredniczący w ochronnym wpływie tkanki tłuszczowej na tkankę kostną uważa się leptynę, której stężenie w surowicy wzrasta w otyłości [3, 9, 10]. W grupie badanej średnie wartości SDS indeksu masy ciała, całkowitej gęstości kości oraz odcinka lędźwiowego kręgosłupa nie różniły się istotnie od wartości w regionalnej grupie zdrowych rówieśników. Przyrost BMI oraz BMD total i spine zarówno u chłopców, jak i u dziewcząt odpowiadał stadiom pokwitania. Podobne wyniki uzyskali Kadan-Lottich i wsp. oraz Nysom i wsp. [11, 12]. Arikoski i wsp. opisywali obniżenie wartości BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną po zastosowaniu wysokich dawek metotrexatu [13]. Wartości SDS leptyny w grupie badanej wykazywały tendencję do wyższych wartości niż w populacji zdrowej, nie przekraczały jednak 2 SD. Birkbaeck i wsp. wykazali wyższe stężenie leptyny w grupie pacjentów badanych po 10 21 latach od zakończenia leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej, stwierdzając jednocześnie znamiennie statystycznie wyższe wartości leptyny w grupie pacjentów poddanych radioterapii OUN w porównaniu do grupy leczonej jedynie chemioterapią [5]. W naszych wcześniejszych badaniach, dotyczących zależności między składem masy ciała a wartościami leptyny (w druku), nie obserwowaliśmy podobnych różnic, jak też nie stwierdziliśmy wpływu dawek chemioterapeutyków oraz stosowania steroidów na wartości leptyny. Według Brenanna i wsp. hiperleptynemia po zakończonym leczeniu ostrej białaczki jest spowodowana napromienianiem profilaktycznym ośrodkowego układu nerwowego i uszkodzeniem podwzgórza z następowym zmniejszeniem wrażliwości na leptynę [14]. Zdaniem Wong i wsp., wartości leptyny wykazują ciągłą tendencję wzrostową u dziewcząt w trakcie pokwitania, u chłopców obniżają się po około 10 roku życia, kiedy zaczyna wzrastać w surowicy poziom testosteronu [15]. W badanej przez nas grupie stwierdziliśmy podobne zmiany stężenia leptyny w surowicy w zależności od płci i okresu pokwitania. Średnie wartości leptyny u dziewcząt i chłopców różniły się między sobą w sposób istotny, co pozostaje zgodne z obserwacjami innych autorów [15, 16]. Thomas i wsp. wykazali, że BMD u kobiet jest bardziej zależne od masy tłuszczowej niż u mężczyzn, podobne rezultaty opisał wcześniej Reid i wsp. [10, 17]. Jednocześnie wykazał on, że stężenie leptyny w surowicy koreluje z gęstością kości u kobiet, nie stwierdził jednak takiej zależności u mężczyzn. Również Rauch i wsp. nie potwierdzili podobnego związku leptyny z BMD, badając grupę kobiet przed i po menopauzie [18]. W naszych badaniach stwierdziliśmy korelację pomiędzy wartościami leptyny a gęstością masy kostnej u dziewcząt, zarówno całkowitą, jak i w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. Nie obserwowaliśmy podobnej zależności u chłopców. Ten rodzaj dymorfizmu płciowego ujawnia się, podobnie jak w populacji osób zdrowych, również u nastoletnich pacjentów leczonych z powodu choroby nowotworowej. Związane z płcią różnice w zależności między leptyną a BMD u ludzi mogłyby, przynajmniej w części, powodować, że wartości leptyny dziewcząt są dwu- trzykrotnie wyższe niż u chłopców, niezależnie od zasobów tkanki tłuszczowej. W analizowanej przez nas grupie współczynnik korelacji między leptyną a wskaźnikiem masy ciała był znacznie wyższy u dziewcząt niż u chłopców. Arguelles i wsp. u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną stwierdził zależność nie tylko między poziomem leptyny a indeksem masy ciała, ale i pomiędzy parametrami antropometrycznymi, takimi jak obwód ramienia oraz grubość fałdów tłuszczowych [19]. Bezpośrednią zależność między masą ciała oraz jej komponentami a mineralizacją kości opisywało wielu autorów u dzieci i u dorosłych [1, 3, 7, 19]. Według Thomasa i wsp. kontrowersje dotyczą pytania, który z elementów: masa tłuszczowa 39

Praca oryginalna czy masa beztłuszczowa, jest lepszym wskaźnikiem przewidywanej masy kostnej [10]. W ostatnio opublikowanych badaniach Roemmich i wsp. wykazali jednak, że u dzieci i młodzieży bez nadwagi, wartości leptyny nie są skorelowane z BMD, niezależnie od wieku oraz składowych (tłuszczowej i beztłuszczowej) masy ciała [16]. Kirchengast i wsp. oraz Roemmich i wsp. Uważają, że przyrost minerału kostnego w otyłości jest spowodowany mechanicznym obciążeniem kości, natomiast tkanka mięśniowa (główna składowa masy beztłuszczowej) wywiera działanie poprzez siłę nacisku w trakcie wykonywanych ruchów. Zależność między leptyną a gęstością kości jest wg wymienionych autorów wtórna do bezpośredniej korelacji między leptyną a masą tłuszczową i BMI [16, 20]. Wiele badań wskazuje na fakt, iż wpływ masy tłuszczowej i BMI na BMD może być modyfikowany poprzez inne czynniki hormonalne, szczególnie testosteron, estrogeny i insulinę [1, 2, 10]. Wydaje się jednak, że szczególnie u dziewcząt leptyna może być jednym z istotnych czynników wpływających na ilościowe cechy szkieletu w życiu dorosłym. Interesująca wydaje się być hipoteza postawiona na podstawie badań na zwierzętach, wskazująca na istotną funkcję osi leptyna receptor leptyny w osteoblastogenezie i remodelacji tkanki kostnej [21]. Według Gordeladze i wsp. leptyna moduluje funkcję osteoblastów w dwojaki sposób: poprzez działanie na różne stadia osteoblastów, ich mobilizację i dojrzewanie, prawdopodobnie poprzez łączenie się z różnymi izoformami swojego receptora [22]. Wiadomo również, że osteoblasty wydzielają czynniki, modulujące aktywność osteoklastyczną kości (np. IL-6, IL-11). Stwierdzono w badaniach eksperymentalnych, że ludzkie osteoblasty eksponowane na działanie leptyny zwiększają ekspresję Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):33-41 mrna osteoprotegeryny (OPG), cząsteczki należącej do rodziny receptora TNF. Osteoprotegeryna jako tzw. decoy receptor blokuje łączenie receptora różnicowania i aktywacji osteoklastów (RANK) z jego ligandem (RANKL), hamując w ten sposób mobilizację, proliferację i aktywację osteoklastów [23]. Duce i wsp. wskazują, że leptyna może kontrolować tworzenie kości poprzez te same receptory i podobny mechanizm w jaki kontroluje masę ciała, tzn. za pośrednictwem podwzgórza. Stwierdził on, że myszy z mutacją genu ob/ob lub mutacją receptora dla leptyny db/db mają w rzeczywistości zwiększoną masę kostną połączoną ze zwiększonym kościotworzeniem oraz że dokomorowa infuzja leptyny jest przyczyną utraty przez nie masy kostnej [23]. Teorie te wymagają dalszych badań i ewentualnego potwierdzenia, czy podobne zależności dotyczą również ludzi. Jednocześnie Duce i wsp. sugerują, że uzyskane przez nich wyniki są pierwszymi, które wskazują na mechanizm łączący kontrolę masy kostnej z regulacją masy ciała oraz funkcją gonad [24]. Nasze badania wskazują na istnienie różnic zależnych od płci we wzajemnych korelacjach BMD, BMI i leptyny. Wydaje się, że w zdrowej populacji kobiet leptyna może być przynajmniej w części pośrednikiem ochronnego działania masy ciała na tkankę kostną. Przebyta choroba nowotworowa oraz jej leczenie wydają się nie wpływać w zasadniczy sposób na tę zależność. Jednak, jak podkreśla wielu autorów, dalszych badań wymaga ustalenie przyczyny różnic w zależnościach pomiędzy masą ciała, tkanką tłuszczową, wartościami leptyny oraz masą kostną u obu płci. Być może badania dotyczące ośrodkowego i obwodowego mechanizmu działania leptyny na tkankę kostną przyczynią się do wyjaśnienia stwierdzanych różnic. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Garcia-Mayor R.V., Andrade M.A., Rios M. et al.: Serum leptin levels in normal children: relationship to age, gender, body mass index, pituitary-gonadal hormones and pubertal stage. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 2849-2855. [2] Clayton P.E., Gill M.S., Hall C.M. et al.: Serum leptin through childhood and adolescence. Clin. Endocrinol., 1997:46, 727-733. [3] Klein K.O., Larmore K.A., delancey E. et al.: Effect of obesity on estradiol level and its relationship to leptin, bone maturation nad bone mineral density in children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 3469-3475. [4] Haddy T.B., Mosher R.B., Reaman G.H.: Osteoporosis in survivors of acute lymphoblastic leukemia. The Oncologist, 2001:6 (3), 278-285. [5] Birkebaek N.H., Fisker S., Clausen N. et al.: Growth and endocrinological disorders up to 21 years after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Med. Pediatr. Oncol., 1998:30, 351-356. [6] Palczewska I., Szylagyi-Pągowska I.: Ocena rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży. Med. Prakt., 2002:3, 1-30. [7] Blum W.F., Englaro P., Hanitsch S. et al.: Plasma leptin levels in healthy children and adolescents: dependence on body mass index, body fat mass, gender, pubertal stage and testosterone. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 2904-2910. 40

Muszyńska-Rosłan K. i inni Leptyna a gestość mineralna układu kostnego... [8] Konstantynowicz J., Piotrowska-Jastrzębska J., Kaczmarski M.: Rozkład centylowy jako metoda skriningowa w densytometrycznych pomiarach całkowitej masy kostnej u dzieci i młodzieży. Graficzne układy odniesienia. Nowa Pediatria, 1999:3, 53-58. [9] Thomas T., Burguera B.: Is leptin the link between fat and bone mass? J. Bone. Miner. Res., 2002:17, 1563-1569. [10] Thomas T., Burguera B., Melton L.J. et al.: Role of serum leptin, insulin, and estrogen levels as potential mediators of the relationship between fat mass and bone mineral density in men versus women. Bone, 2001:2, 114-120. [11] Kadan-Lottick N., Marshall J.A., Baron A.E. et al.: Normal bone mineral density after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia diagnosed between 1991 and 1998. J. Pediatr., 2001:138 (6), 898-904. [12] Nysom K., Holm K., Fleischer Michaelsen K. et al.: Bone mass after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. J. Clin. Oncol., 1998:16, 3752-3760. [13] Arikoski P., Komulainen J., Voutilainen R. et al.: Reduced bone mineral density in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1998:20, 234-240. [14] Brennan B.M., Rahm A., Blum W.F. et al.: Hyperleptynemia in young adults following cranial irradiation in childhood: growth hormone deficiency or leptin insensitivity? Clin. Endocrinol., 1999:50, 163-169. [15] Wong W.W., Nicolson M., Stuff J.E. et al.: Serum leptin concentrations in Caucasian and African American girls. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 3574-3577. [16] Roemmich J.N., Clark P.A., Mantzoros C.S. et al.: Relationship of leptin to bone mineralization in children and adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 599-604. [17] Reid I.R., Plank L.D., Evans M.C. et al.: Fat mass is an important determinant of whole body bone density in premenopausal women but not in men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992:75, 779-782. [18] Rauch F., Blum W.F., Klein A. et al.: Does leptin have an effect on bone in adult women? Calcif. Tissue. Int., 1998:63, 453-455. [19] Kirchengast S., Peterson B., Hauser G. et al.: Body composition characteristics are associated with the bone density of the proximal femur end in middle-and old-aged women and men. Maturitas, 2001:39, 133-145. [20] Arguelles B., Barrios V., Buno M. et al.: Anthropometric parameters and their relationship to serum growth hormone binding protein and leptin levels in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective study. Eur. J. Endocrinol. 2000:143, 243-250. [21] Khosla S.: Leptin-central or peripheral to the regulation of bone metabolism. Endorinology, 2002:143 (11), 4161-4164. [22] Gordeladze J.O., Drevon C.A., Syversen U., Reseland J.E.: Leptin stimulates human osteoblastic cell proliferation, de novo collagen synthesis and mineralization: impact on differentiation markers, apoptosis and osteoclastic signaling. J. Cell. Biochem., 2002:85, 825-836. [23] Holloway W.R., Collier F., Aitken C.J. et al.: Leptin inhibits osteoclast generation. J. Bone. Miner. Res., 2002:17, 200-209. [24] Duce P., Amling M., Takeda Shu. et al.: Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell, 2000:100, 197-207. 41