(12) OPIS PATENTOWY (19) PL

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) N um er zgłoszenia: 312204 (2 2 ) D ata zgłoszenia: 22.06.1994 (86) D ata i num er zgłoszenia m iędzynarodow ego: 22.06.1994, PCT/SE94/00623 (87) D ata i num er publikacji zgłoszenia międzynarodow ego: 12.01.1995, W095/01183, PCT Gazette nr 03/95 (11) 176317 (13) B1 (51) IntCl6 A61K 38/11 (54) Wodny preparat do donosowego stosowania desmopresyny (30) Pierwszeństwo: 29.06.1993,US,08/084894 (73) Uprawniony z patentu: FERRING B.V., Hoofddorp, NL (43) Zgłoszenie ogłoszono: 01.04.1996 BUP 07/96 (72) Twórca wynalazku: Alan Harris, Malmö, SE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.1999 WUP 05/99 (74) Pełnomocnik: Rokicki Bogdan, Kancelaria Prawnicza i Patentowa (57) 1. Wodny preparat do donosowego stosowania desmopresyny zawierający desmopresynę, środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne i ewentualnie konserwant i/lub bufor, zn a- m ienny tym, że zawiera od 2,5 do 7,5 µg desmopresyny w 100 µl preparatu wodnego i ewentualnie co najmniej jeden czynnik wzmacniający absorpcję, a jako środek kontrolujący ciśnienie zawiera chlorek sodu, jako konserwant zawiera 1,1, 1-trójchloro-2-metylopropan-2- ol lub czwartorzędową aminę, jako bufor zawiera cytrynian i/lub fosforan. PL 176317 B1

Wodny preparat do donosowego stosowania desmopresyny Zastrzeżenia patentowe 1. Wodny preparat do donosowego stosowania desmopresyny zawierający desmopresynę, środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne i ewentualnie konserwant i/lub bufor, znamienny tym, że zawiera od 2,5 do 7,5 µg desmopresyny w 100 µl preparatu wodnego i ewentualnie co najmniej jeden czynnik wzmacniający absorpcję, a jako środek kontrolujący ciśnienie zawiera chlorek sodu, jako konserwant zawiera 1,1,1 -trójchloro-2-metylopropan-2-ol lub czwartorzędową aminę, jako bufor zawiera cytrynian i/lub fosforan. 2. Wodny preparat według zastrz. 1, zn am ienny tym, że zawiera 5 µg desmopresyny w 100 µl preparatu. 3. Wodny preparat według zastrz. 1, znam ienny tym, że czwartorzędową aminą jest chlorek benzalkoniowy. 4. Wodny preparat według zastrz. 1, znam ienny tym, że zawiera bufor utrzymujący ph na poziomie od 4,0 do 6,0. 5. Wodny preparat według zastrz. 1, znam ienny tym, że zawiera bufor utrzymujący ph na poziomie około 5,0. 6. Wodny preparat według zastrz. 1, znam ienny tym, że czynnik wzmacniający absorpcję jest wybrany z grupy zawierającej sole żółciowe, etery monolaurynowe glikoli polietylenowych, fosfolipidy i pochodne kwasu fusydowego. * * * Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu w aerozolu, służącego do podawania desmopresyny-1-deamino-8-d-argininowazopresyny (1-(3-merkaptopropiono)-8-D-argimnowazopresyny) do błony śluzowej nosa. Desmopresyna (zwana dalej w skrócie "DDAVP") jest analogiem peptydu wazopresyny wytwarzanym przez przedni płat przysadki. DDAVP zaleca się w leczeniu różnych stanów chorobowych, jak np. nieregularne oddawanie moczu lub diureza (zwiększone oddawanie moczu), a zwłaszcza dolegliwości związanych z mdłościami cukrzycowymi i moczeniem nocnym. DDAVP jest obecnie dostępna jako wodny preparat aerozolowy do nosa podawany za pomocą dozownika-atomizera. Na przykład, aerozol do nosa MINIRINR, Ferring AB, Szwecja, zawiera 10 µg octanu desmopresyny na 100 µl, 0,5% chlorobutanolu (w/v) jako konserwant i chlorek sodu. Wewnątrznosowe stosowanie około 200 µl aerozolu MINIRIN, zawierającego około 20 µg desmopresyny zapewnia działanie antydiuretyczne utrzymujące się u większości dorosłych pacjentów przez około 8-1 2 godzin. W mniejszości wypadków do uzyskania podobnych rezultatów potrzebna jest dawka rzędu do 40 µg (400 µl). W odniesieniu do większości preparatów podawanych do nosa zdolność jamy nosowej do zatrzymania roztworów wodnych jest ograniczona. U większości dorosłych ludzi zdolność ta wynosi około 400 µl. Aby uzyskać efektywną absorpcję leków podawanych do nosa, nośnik lekarstwa musi pozostawać w kontakcie z nabłonkiem wyścielonym błoną śluzową przez wystarczająco długi okres czasu. Objętość wynosząca 400 µl jest bliska maksymalnej użytecznej objętości dla preparatów w aerozolu zawierających desmopresynę i stosowanych do nosa. Preparaty aerozolowe do nosa o niskim stężeniu DDAVP mogą zapewnić objęcie szerszych grup pacjentów, a w tym pacjentów bardzo młodych i w starszym wieku. Jednakże nawet preparaty o tak rozcieńczonym stężeniu należy stosować w małych dawkach ze względu na moc DDAVP. Z drugiej jednak strony, około 100 µl (zawierając dawkę 10 µg) znanych roztworów zawierających DDAVP jest najmniejszą

176 317 3 objętością dawki j aką można wygodnie rozprowadzać za pomocą pojedynczych ruchów pompki dozownika przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej. Harris i inni, J. Pharm. Sci. 77 (1988) 337-339, przeprowadzając doświadczenia na zdrowych ochotnikach, stwierdzają, że dana ilość desmopresyny w większej objętości roztworu, podawana w pojedynczej dawce jest wchłaniana znacznie mniej skutecznie niż ta sama ilość podawana w mniejszej objętości roztworu (patrz Rys. 1, Harris, ibid). Te ustalenia są w pełni zgodne z ustaleniami Anika i innych, J. Pharm. Sci. 73 (1984) 684-685, którzy przeprowadzili podobne badania na rezusach, którym podawano do nosa roztwory zawierające octan dekapeptydu nafarelinowego. Oba doniesienia zalecają stosowanie preparatów o wyższym stężeniu i odradzają stosowanie silniej rozcieńczonych roztworów. Znane wyniki uzyskane dla desmopresyny opierają się na analizie poziomu desmopresyny i czynnika VI II:C w osoczu. Wiadomo, że uwalnianie czynnika VIII:C jest stymulowane przez wysokie dawki desmopresyny. Dawka stosowana wewnątrznosowo w takich doświadczeniach wynosiła około 300 µg, czyli prawie dziesięć razy więcej niż przeciętna dawka podawana pacjentom z zaburzeniami moczowymi. A zatem występuje tu trudność z uzyskaniem równowagi między potrzebami terapeutycznymi a problemami związanymi z dawkowaniem preparatów do nosa zawierających DDAVP. W tej dziedzinie występuje zapotrzebowanie nad dokładnie odmierzone, łatwe w stosowaniu i skutecznie rozprowadzalne preparaty do nosa, zawierające DDAVP. Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie preparatu aerozolowego do nosa zawierającego desmopresynę, który umożliwiałby efektywne podawanie szerszej grupie pacjentów, łącznie z pacjentami bardzo młodymi i w starszym wieku. Kolejnym celem jest dostarczenie wodnego preparatu do donosowego podawania dawek desmopresyny rzędu od 2,5 do 7,5 µg w 100 µl, który umożliwiałby skuteczne podawanie optymalnych dawek terapeutycznych DDAVP. Ku zaskoczeniu stwierdzono, że znana zależność pomiędzy stężeniem desmopresyny w nośniku wodnym, używanym w postaci aerozolu do nosa, które to stężenie jest stężeniem desmopresyny wynoszącym co najmniej 10 µg w 100 µl, a wychwytywaniem desmopresyny przez błonę śluzową nosa, zależność z powodu której odradza się stosowanie bardziej rozcieńczonych roztworów, nie utrzymuje się dla znacznie słabszych stężeń desmopresyny, tzn., stężeń w zakresie od 2,5 µg do 7,5 µg w 100 µl. Wodny preparat do donosowego stosowania desmopresyny będący przedmiotem niniejszego wynalazku zawiera desmopresynę, środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne i ewentualnie konserwant i/lub bufor, i charakteryzuje się tym, że zawiera od 2,5 do 7,5 µg desmopresyny w 100 µl preparatu wodnego i ewentualnie co najmniej jeden czynnik wzmacniający absorpcję, a jako środek kontrolujący ciśnienie zawiera chlorek sodu, jako konserwant zawiera 1,1,1-trójchloro-2-metylopropan-2-ol lub czwartorzędową aminę, jako bufor zawiera cytrynian i/lub fosforan. Wbrew przewidywaniom stwierdzono, że ten optymalny zakres ilości desmopresyny zapewnia idealne warunki donosowego stosowania desmopresyny przy optymalnych efektach terapeutycznych. Wodny preparat korzystnie zawiera 5 µg desmopresyny w 100 µl preparatu. Jako czwartorzędową aminę preparat korzystnie zawiera chlorek benzalkoniowy. Preparat według wynalazku korzystnie zawiera bufor zapewniający utrzymanie ph na poziomie od około 4 do około 6, najlepiej około 5. Szczególnie zaleca się, aby preparat zawierał zarówno chlorek benzalkoniowy oraz opisany powyżej bufor, co sprawia, że preparaty DDAVP do nosa objęte niniejszym wynalazkiem są stabilne w temperaturze pokojowej, a ich okres przydatności do użycia wynosi ponad rok. Ponadto preparat objęty niniejszym wynalazkiem może zawierać czynniki wzmacniające absorpcję, jak np. sole żółciowe, etery monolaurynowe z macrogoli, fosfolipidy i pochodne kwasu fusydowego. Kwas fusydowy jest powszechnie znany jako antybiotyk, a w niniejszym wynalazku jego pochodne zostały zastosowane w charakterze substancji zwiększającej absorpcję.

4 176 317 Z aleca się, aby preparat objęty niniejszym wynalazkiem nadaw ał się do stosowania w odmierzonej dawce lub jej wielokrotności, i aby rzeczona odmierzona dawka zawierała od 2,5 µg do 7,5 µg desmopresyny rozpuszczonej w od 50 µl do 150 µl wodnego nośnika, zapewniając stężenie desmopresyny w granicach od 2,5 µg do 7,5 µg desmopresyny w 100 µi wspomnianego nośnika dla uzyskania profilu osocza odpowiadającego w znacznym stopniu profilowi uzyskiwanemu po podaniu do nosa jednorazowej dawki (lub jej wielokrotności) desmopresyny rozpuszczonej we wspomnianym nośniku w znacznie wyższym stężeniu. Zaleca się także, aby preparat objęty niniejszym wynalazkiem nadawał się do stosowania w odmierzonej dawce lub jej wielokrotności, i aby rzeczona odmierzona dawka zawierała od 2,5 µg do 7,5 µg desmopresyny rozpuszczonej w od 50 µl do 150 µl wodnego nośnika, zapewniając stężenie desmopresyny w granicach od 2,5 µg do 7,5 µg desmopresyny w 100 µl wspomnianego nośnika dla uzyskania profilu osocza w znacznym stopniu równoważnego (na bazie wagi jednostkowej dawki desmopresyny) profilowi uzyskiwanemu po podaniu do nosa odmierzonej dawki desmopresyny, zawierającej znacznie wyższe ilości desmopresyny w odpowiedniej, mniejszej objętości nośnika wodnego, mieszczącej się w zakresie od 50 µl do 150 µl. Zaleca się również, aby preparat według wynalazku był umieszczany w szczelnym pojemniku w połączeniu z pompką atomizera. Pojemnik i pompka mogą zostać połączone w jedną całość, mogą także być wykonane jako przedmiot jednorazowego użytku. Zalecane jest, aby pompka atomizera działała jak dozownik przed sprężeniem. Zalecane jest, aby konstrukcja pompki umożliwiała podawanie dawki 2,5 µg do 7,5 µg desmopresyny za jednym ruchem, przy optymalnej dawce wynoszącej około 5 µg. Preparat objęty wynalazkiem stosuje się do skutecznego postępowania terapeutycznego z różnymi zaburzeniami moczowymi, jak np. mdłości cukrzycowe, nietrzymanie moczu, moczenie, a zwłaszcza moczenie nocne. Figura 1 przedstawia w formie graficznej terapeutyczną bioekwiwalencję znanych roztworów DDAVP do nosa oraz wodnych preparatów DDAVP do nosa objętych niniejszym wynalazkiem. Wynalazek zostanie poniżej omówiony bardziej szczegółowo przez odniesienie do następujących przykładów doświadczalnych: Przykład 1. Przygotowanie preparatów do badań W aseptycznych warunkach przygotowano dwa preparaty aerozolowe do nosa zawierające octan desmopresyny (A i B), rozpuszczając następujące składniki w 11 wody z filtra MilliporeR: preparat A B octan desmopresyny 100 mg 50 mg chlorobutanol* 5 g 5 g chlorek sodu 9 g 9 g *1,1,1 -trójchloro-2-metylopropan-2-ol ph ustalono na poziomie 3,5-5 dodając 2 N HCl. A odnosi się do znanego aktualnie preparatu, który przygotowano dla porównania, natomiast B odpowiada preparatowi przygotowanemu zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Przykład 2. Badanie porównawcze 24 zdrowym ochotnikom płci męskiej podano 40 µg desmopresyny w postaci preparatu A z Przykładu 1 (podanie dawki 4 x 100 µl = 400 µl). Po upływie co najmniej tygodnia tym samym badanym podano desmopresynę w postaci preparatu B (podanie dawki 8 x 100 µl = 800 µl). Użyto dostępnych na rynku dozujących pompek atomizera produkowanych przez Erich Pfeiiffer AG, Rudolfzell, Niemcy. Badanym pobrano krew z żyły przed podaniem leku (kontrolnie), a następnie po 5, 15, 30, 4 5, 60 i 90 minutach oraz 2, 4, 6 i 8 godzin po podaniu. Poziom desmopresyny w osoczu badano

176 317 5 za pomocą techniki radioimmunologicznej opisanej przez Harrisa i innych, J. Pharm, Sci. 77 (1988) 337-338 (statystyczna interpretacja danych, patrz Harris ibid., p. 338). Wyniki przedstawiono w formie graficznej na Fig. 1, który pokazuje poziom desmopresyny w osoczu jako funkcję czasu. Jak wynika z Rys. 1 preparat (A) i preparat objęty niniejszym patentem (B) są bioekwiwaletne, a zatem są ekwiwaletne pod względem terapeutycznym. Można także zauważyć, że preparat (B) ma znacznie szerszy zakres stosowania. Przykład 3. Preparat o długim okresie przydatności do użycia Przygotowano preparat aerozolowy do nosa zgodnie ze wskazaniami niniejszego wynalazku o przydatności do użycia wynoszącej ponad jeden rok, rozpuszczając następujące składniki w 1000 ml wody z filtra Millipore: 50 mg octanu desmopresyny, 1,0 g chlorku benzalkoniowego, 6,3 g chlorku sodu, 1,56 kwasu cytrynowego i kwaśnego fosforanu dwusodowego.

176 317 Fig. 1 D epartam ent W ydawnictw U P RP. N akład 70 egz. Cena 2,00 zł.