dr hab. n. med. Jacek Kowalczyk Zabrze, 11.06.2018 r. Śląskie Centrum Chorób Serca ul. Curie-Skłodowskiej 9 41-800 Zabrze Recenzja rozprawy na stopień doktora nauk medycznych lek. med. Agnieszki Kolaszko pt.: Stężenie witaminy D i parathormonu u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca. Niniejszą recenzję przygotowano na podstawie otrzymanej dokumentacji obejmującej treść rozprawy doktorskiej wraz z pełnotekstowymi wersjami 3 publikacji składających się na monotematyczny cykl badawczy zatytułowany Stężenie witaminy D i parathormonu u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca. Doktorantka uzyskała od współautorów wyżej wymienionych prac oświadczenia stanowiące odrębne załączniki, które dokumentują wkład i określają udział poszczególnych współautorów w powstaniu powyższych publikacji oraz uznają powyższe publikacje przedłożone jako część rozprawy doktorskiej za wkład Doktorantki. Niewydolność serca staje się bez wątpienia największym wyzwaniem współczesnej kardiologii. Dzięki rozwojowi technik zabiegowych, postępowi technologicznemu i farmakologicznemu oraz stale poprawiającemu się dostępowi do procedur inwazyjnych oraz rehabilitacji kardiologicznej znacznie poprawiło się rokowanie, zwłaszcza wewnątrzszpitalne, pacjentów z zawałem serca, ale w konsekwencji nieustannie rośnie populacja chorych z niewydolnością serca. Z tego powodu badania z zakresu niewydolności serca nabierają szczególnego znaczenia, a próby coraz lepszego poznania wszelkich patomechanizmów prowadzących do rozwoju i / lub postępu tej choroby oraz znalezienia nowych markerów gorszego rokowania stwarzają szansę na właściwe i skuteczniejsze leczenie oraz poprawę rokowania długoterminowego tej szczególnie trudnej populacji chorych. Przedstawiona mi do recenzji rozprawa doktorska znakomicie wpisuje się w tą problematykę i stawiane badaczom wyzwania oraz stanowi cenne poszerzenie wiedzy z zakresu mechanizmów zachodzących na poziomie gospodarki wapniowo-fosforanowej towarzyszących niewydolności serca. Doktorantka w sposób bardzo syntetyczny i przejrzysty przedstawiła we wstępie najważniejsze zagadnienia dotyczące epidemiologii i etiologii niewydolności serca, a także patomechanizmów i mechanizmów adaptacyjnych jej towarzyszących oraz bardzo dojrzale 1
w sensie naukowym powiązała je ze zjawiskami zachodzącymi na poziomie regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej, która może modulować rozwój i przebieg niewydolności serca. Teoretyczne podstawy prac badawczych Doktorantki uwzględniające znaczenie witaminy D oraz parathormonu u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca zostały przybliżone w sposób bardzo interesujący i merytoryczny oraz spójnie powiązane z celami pracy. Godnym podkreślenia jest szczególnie ciekawe i ważne z klinicznego punktu widzenia przedstawienie problemu zaburzeń regulujących gospodarkę wapniowo-fosforanową z udziałem witaminy D i parathormonu w kontekście ich wpływu na niewydolność serca w populacji polskiej z uwzględnieniem czynników geograficznych i patofizjologicznych. Dobrze zaprojektowane badania i właściwie dobrane metody analiz statystyczny dostarczyły wyników, które są ściśle powiązane z celami pracy i pozwalają odpowiedzieć na zadane pytania oraz stawiane hipotezy. Wnioski są bezpośrednią konsekwencją uzyskanych wyników. Układ pracy typowy dla prac naukowych i przejrzysta konstrukcja z merytoryczną dyskusją i wnioskami bezpośrednio odpowiadającymi postawionym celom świadczą o dużej dojrzałości i samodzielności naukowej Doktorantki, czego najlepszym potwierdzeniem są dwie prace z przedstawionego do recenzji cyklu opublikowane w uznanych pismach medycznych z listy filadelfijskiej. Pierwsza praca z przedmiotowego cyklu to praca poglądowa podejmująca temat wpływu parathormonu i witaminy D na patogenezę niewydolności serca. Stanowi ona syntetyczne i bardzo cenne podsumowanie dotychczasowej wiedzy w tym zakresie oraz bardzo trafne i ciekawe wprowadzenie do przedmiotu badań Doktorantki. Wiedza zdobyta podczas zbierania i analizy danych literaturowych oraz przygotowywania tej pracy poglądowej znajduje odzwierciedlenie w bardzo interesującym wstępie wzbogaconym dodatkowo o teoretyczne podstawy pracy doktorskiej. Niewątpliwie największym jednak atutem przedstawionej do recenzji rozprawy doktorskiej są dwie prace oryginalne składające się na omawiany cykl publikacji. W pierwszej z nich dokonano oceny znaczenia rokowniczego parathormonu w surowicy krwi środkowoeuropejskich pacjentów z niewydolnością serca o etiologii innej niż niedokrwienna. Zaobserwowano istotnie wyższe stężenia parathormonu wśród pacjentów z nieniedokrwienną niewydolnością serca niż w grupie kontrolnej tj. ochotników bez niewydolności serca oraz korelację wyższego stężenia parathormonu z czynnikami gorszego rokowania takimi jak wiek, parametry nerkowe oraz NT-proBNP. Co więcej, stężenie parathormonu wzrastało w miarę pogarszającej się wydolności serca wyrażonej klasą czynnościową wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). 2
W odniesieniu do stężenia witaminy D w surowicy krwi stwierdzono, że obie porównywane grupy miały obniżone jej stężenie, przy czym pacjenci z niewydolnością serca o etiologii innej niż niedokrwienna mieli istotnie niższe stężenia witaminy D aniżeli grupa kontrolna, jednak nie korelowało to z ciężkością choroby. W pracy wykazano również, że deklarowana ekspozycja na słońce nie wpływa na stężenie witaminy D u pacjentów z niewydolnością serca, natomiast u ochotników bez niewydolności serca zależność taka miała miejsce i osoby deklarujące czas ekspozycji na słońce > 7 godzin w tygodniu miały istotnie wyższe stężenia witaminy D. Omówienie uzyskanych w pracy wyników i trafne odniesienie ich do poznanych patomechanizmów oraz danych literaturowych świadczy o znajomości problemu i dużej dojrzałości naukowej Doktorantki czego wyrazem jest bardzo ciekawa i merytoryczna dyskusja oraz właściwie wyciągnięte syntetyczne wnioski. Ostatnia praca oryginalna z cyklu przedstawionego do recenzji dotyczy znaczenia parathormonu i witaminy D w chorobach sercowo-naczyniowych, ze szczególnym uwzględnieniem niewydolności serca. W badaniu wykazano, podobnie jak w poprzedniej pracy, że chorzy z niewydolnością serca mają istotnie wyższe stężenia parathormonu niż grupa bez niewydolności serca. Co ciekawe, brak takich zależności stwierdzono w odniesieniu do stężeń witaminy D, fosforu oraz wapnia całkowitego. Zwraca uwagę fakt, że zwiększone stężenie parathormonu w populacji pacjentów z niewydolnością serca nie zależało od jej etiologii, natomiast wykazano związek tego stężenia z zaawansowaniem choroby tzn. coraz wyższe średnie stężenia parathormonu były rejestrowane wraz ze wzrostem klasy czynnościowej wg NYHA. Dodatkowo potwierdzono obserwacje z poprzedniej pracy o korelacji stężenia parathormonu z wybranymi parametrami nerkowymi, echokardiograficznymi i NT-proBNP oraz wykazano związek pomiędzy jego wyższymi stężeniami a stosowaniem diuretyków pętlowych. Analiza wykazała także, że deklarowany czas ekspozycji na słońce powyżej 7 godzin sumarycznie w tygodniu nie miał wpływu na stężenie witaminy D ani parathormonu w surowicy krwi badanych populacji. W podsumowaniu rozprawy doktorskiej Doktorantka zawarła cenne uwagi i syntetyczne wnioski oraz trafnie zwróciła uwagę na złożony patomechanizm obserwowanych zależności pomiędzy parametrami gospodarki wapniowo-fosforanowej a niewydolnością serca i postępem choroby. Ważny z praktycznego punktu widzenia jest również aspekt czasu ekspozycji na promieniowanie słoneczne, który wg zaleceń Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego w przypadku czasu ekspozycji powyżej 7 godzin tygodniowo powinien być wystarczający do uzyskania właściwego stężenia witaminy D. Jednak jak wskazują wyniki recenzowanych prac Doktorantki w przypadku niewydolności 3
serca i populacji środkowoeuropejskiej może to być czas niewystarczający i należy rozważyć u tych chorych doustną suplementację witaminy D. Ograniczenia rozprawy i ewentualne uwagi W mojej ocenie analizowana rozprawa doktorska nie ma istotnych, ani merytorycznych wad, tym bardziej, że została przygotowana na podstawie cyklu opublikowanych już prac, które zostały poddane wnikliwej analizie recenzentów. Z obowiązku recenzenta muszę jednak wymienić pewne drobne błędy, głównie natury edytorskiej, które wkradły się do samego tekstu rozprawy: skrót UVB (str. 11) nie został wyjaśniony w tekście, ani ujęty w wykazie skrótów błąd literowy na stronie 12 w objaśnieniu skrótu DCM dilated cardyomyopathy a powinno być cardiomyopathy (w wykazie skrótów pisownia jest poprawna) błąd w składni w wyrażeniu na stan układu sercowo-naczyniowy a powinno być na stan układu sercowo-naczyniowego (3 wers od dołu na stronie 12) błąd literowy w wyrazie jednenastoletniej zamiast jedenastoletniej na stronie 13 (3 wers od dołu) część skrótów w tekście nie jest wyjaśniona oraz uwzględniona w wykazie skrótów np. IL- 6, TNFalfa, IL-10 (strona 14) w 3 wersie od dołu na stronie 18 brak przyimka na w stwierdzeniu na grupy, a na stronie 20 (w pierwszym zdaniu opisu) brak przyimka z w stwierdzeniu z niewydolnością. w wykazie piśmiennictwa brak jest konsekwencji i jednolitego systemu naprzemiennie używany skrót et al. z najczęściej używanym i wsp. ten ostatni również dla artykułów anglojęzycznych analogicznie w wykazie piśmiennictwa można zauważyć zmienną liczbę autorów zastępowanych skrótem i wsp., np. w pozycji 28 i 42 piśmiennictwa jest to jeden autor i wsp., a zazwyczaj mamy do czynienia z 3 autorami i wsp. Pragnę podkreślić, że przedstawione drobne uwagi w żadnym stopniu nie umniejszają wartości pracy, ani nie obniżają mojej wysokiej oceny niniejszej rozprawy. Drobna sugestia, którą można wykorzystać w trakcie przygotowywania kolejnych publikacji, a której celem jest poprawa przejrzystości przyszłych prac to możliwość przygotowania diagramów lub innej formy graficznej prezentującej mechanizm działania parathormonu (storna 9) i witaminy D (strona 13) oraz ich oddziaływania na układ sercowo- 4
naczyniowy. Taka graficzna forma przedstawienia informacji zamiast wymlemama ich w tekście jest bardziej przyjazna czytelnikowi i łatwiejsza w odbiorze co niewątpliwie poprawia atrakcyjność pracy. Czytając fragment pracy, w którym Doktorantka pisze, że stężenie parathormonu oznaczanego w surowicy krwi może być m.in. narzędziem do monitorowania skuteczności leczenia pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca nasuwa się pytanie - jak takie monitorowanie wg Doktorantki mogłoby wyglądać? Jak czuły to parametr i czy są określone jakieś wartości progowe lub zmiana o jaką wartość świadczyłaby o skutecznym leczeniu? Reasumując, mogę z pełnym przekonaniem stwierdzić, że przedstawiona mi do recenzj i rozprawa doktorska spełnia warunki określone wart. 13 ust.1 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. Nr 65, poz. 595, z pó ź n o zm.)", w związku z czym zwracam się do Wysokiej Rady Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach z wnioskiem o dopuszczenie lek. med. Agnieszki Kolaszko do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Jednocześnie, ze względu na dużą wartość merytoryczną przedstawionych prac, jakość ich metodyki i walory praktyczne, a także wysoki sumaryczny współczynnik oddziaływania uzyskany przez prace oryginalne Doktorantki wnioskuję o nadanie wyróżnienia tej rozprawie. Z powa ża niem, ;1/1. o~ 204g 5