Leki immunomodulujące nowej generacji a szpiczak wysokiego ryzyka

Leki immunomodulujące nowej generacji a szpiczak wysokiego ryzyka Wiesław Wiktor Jędrzejczak Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w Warszawie

Szpiczak plazmocytowy Grupa chorób nowotworowych układu krwiotwórczego wywodzących się ze zmutowanej komórki produkującej przeciwciało, czyli plazmocytu. Ze względu na to, że zachowanie szpiczakowe mogą powodować mutacje różnych genów, nowotwory te cechują się różną złośliwością: od bezobjawowego przebiegu do przebiegu bardzo złośliwego. Skutki chorobowe szpiczaków plazmocytowych zależą od Liczby i bezpośredniego oddziaływania komórek nowotworowych Rodzaju i ilości wytwarzanego przeciwciała Uszkodzeń tkankowych powodowanych przez odkładanie się i zmianę konformacji wytwarzanego przeciwciała (amyloidoza).

Źródło: Clinical Care Options Multiple Myeloma: Risk Categories Risk Factors FISH Standard Risk (Expected OS: 6-7 Yrs) t(11;14) t(6;14) Hyperdiploidy High Risk (Expected OS: 2-3 Yrs) Del(17p) Del(1p) Gain(1q) t(4;14)* t(14;16) Hypodiploidy β 2 -M* Low (< 3.5 mg/l) High ( 5.5 mg/l) Isotype -- IgA Gene expression profile Good risk High risk *Patients with t(4;14), β 2 -M < 4 mg/l, and Hb 10 g/dl may have intermediate-risk disease. Kumar SK, et al. Mayo Clin Proc. 2009;84:1095-1110. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-21. Kyle RA, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9:278-288. Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700.

Dwie strategie leczenia Strategia na wyleczenie ( strategia warsztatu samochodowego wymieniamy wadliwą część i samochód jest jak nowy) niestety w szpiczaku możliwa tylko w wyjątkowych przypadkach Strategia na wydłużenie życia dobrej jakości mimo obecności choroby strategia leczenia choroby przewlekłej, gdzie z jednej strony atakuje się przyczyny, a z drugiej zmniejsza skutki obecnie podstawowa w leczeniu szpiczaka. Sprowadza się do tego, że pierwszym celem jest uzyskanie remisji, następnie jej podtrzymywanie, potem leczenie nawrotu i uzyskanie kolejnej remisji, podtrzymywanie, leczenie kolejnego nawrotu itd. Tak długo, jak się da.

Białko M (g/l) Naturalna historia szpiczaka bezobjawowy objawowy 100 50 20 MGUS lub szpiczak tlący się AKTYWNY SZPICZAK 1. NAWRÓT Remisja (plateau) 2. NAWRÓT NAWRÓT OPORNY Terapia 1. Linii 2.Linia 3.Linia Durie BGM. Concise review of the disease and treatment options. Multiple myeloma; 2008/2009. Available from: http://myeloma.org/pdfs/cr08-eng_f1web.pdf.

Dwie grupy chorych Kwalifikujący się do chemioterapii wysokodawkowej Poniżej 65-70 roku życia Bez ciężkich powikłań narządowych Bez poważnych schorzeń towarzyszących Niekwalifikujący się do chemioterapii wysokodawkowej Pozostali.

Leki immunomodulujące Sformułowanie merytorycznie niewłaściwe. W zasadzie wszystkie leki wykorzystywane w leczeniu szpiczaka plazmocytowego począwszy od kortykosteroidów mają działanie modulujące układ odpornościowy. Jednakże niemal wszystkie oddziałują negatywnie na komórki szpiczaka (w końcu wywodzące się z układu odpornościowego) bezpośrednio, a jedynie dodatkowo uruchamiają mechanizmy w zdrowych komórkach, które być może potęgują działanie przeciwszpiczakowe. Dość często i trochę żargonowo używa się tej nazwy dla talidomidu i jego pochodnych

Postęp w trzech kierunkach Nowe leki wykorzystujące wcześniej poznane mechanizmy działania Tzw. leki immunomodulujące (wiążące cereblon): pomalidomid Inhibitory proteasomu: karfilzomib, iksazomib Cytostatyki: bendamustyna Nowe leki wykorzystujące nowe mechanizmy działania Inhibitory deacylazy histonów (panobinostat) Przeciwciała monoklonalne (daratumab, elotuzumab) Inne (np. ibrutynib) Kojarzenie leków celem zwiększenia ich działania Ze starymi lekami (sterydy, bortezomib, lenalidomid itd.) Między sobą

IMiDs, Bortezomib Dex Bortezomib Hsp90 inh HDAC/PDAC inh Leki alkilujące Antracykliny Mitochondria Cytochrom-c Smac NFκB Zmiany transkrypcyjne Kaspaza-8 Kaspaza 9 Kaspaza-3 PARP Proteasom Agresom ŚMIERĆ KOMÓREKI NOWOTWOROWEJ ŚMIERĆ KOMÓREKI NOWOTWOROWEJ Synergia działań antyszpiczakowych: kombinacje bazujące na bortezomibie/imidzie z innymi nowszymi lekami, w tym inh. HDAC

Mechanizm działania pomalidomidu: podsumowanie Pomalidomid to silny lek immunomodulujący o mechanizmie działania obejmującym: 1 Bezpośrednie efekty przeciwszpiczakowe Hamowanie komórek podścieliska szpiku kostnego Działanie immunomodulujące Pomalidomid Pomalidomid wykazuje bezpośrednie działanie przeciwszpiczakowe in vitro i in vivo, w tym aktywność przeciwko LEN-opornym komórkom MM 2, 3 Cereblon, składnik kompleksu E3 ligazy, został zidentyfikowany jako cel molekularny IMiD. Wiązanie tych elementów skutkuje upośledzeniem degradacji, wpływając na stężenia kluczowych białek odpowiedzialnych za złośliwość komórek MM 4 6 IMiD, lek immunomodulujący; LEN, lenalidomid; MM, szpiczak mnogi 1. Quach H, et al. Leukemia. 2010; 24: 22-32. 2. Rychak E, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013; 13 (suppl; abstr P294). 3. Ocio EM, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013; 13 (suppl; abstr P312). 4. Ito T, et al. Science. 2010; 327: 1345-1350. 5. Lopez-Girona A, et al. Leukemia. 2012; 26: 2326-2335. 6. Zhu YX, et al. Blood. 2011; 118: 4771-4779.

Pomalidomide: Clinical Data STUDY TREATMENT MM-003 1 Pom + Low-dose dex vs High-dose dex *P<.0001. P=.0285. RELEVANT INCLUSION/ EXCLUSION CRITERIA Refractory or relapsed/refractory MM 2 previous consecutive cycles of bortezomib and lenalidomide Failed treatment with bortezomib or lenalidomide Ph N EFFICACY III 455 mpfs: 4.0 vs 1.9 mo*; HR: 0.48 mos: 12.7 vs 8.1 mo ; HR: 0.74 mttp: 4.7 mo vs 2.1 mo*; HR: 0.46 ORR: 31% vs 10%* CR: 1% vs 0% The most common grade 3 adverse events for those treated with pomalidomide included neutropenia (48%), anemia (33%), infection (30%), thrombocytopenia (22%), pneumonia (13%), and febrile neutropenia (10%) 1 CR, complete response; dex, dexamethasone; HR, hazard ratio; MM, multiple myeloma; mos, median overall survival; mpfs, median progression-free survival; mttp, median time to progression; ORR, objective response rate; pom, pomalidomide. 1. San Miguel J et al. Lancet Oncol. 2013;14:1055-1066.

Błona komórkowa Błona jądrowa Przestrzeń zewnątrzkomórkowa Cytoplazma Jądro komórkowe Cytokina Białka przeniesienia sygnału Czynnik transkrypcyjny Receptor cytokinowy Białka czynnościowe komórki mrna DNA Białka cyklu komórkowego Proteazom. Podział komórki Degradacja białek

Proportion of Patients Alive and Without Progression (%) Carfilzomib in Relapsed/Refractory MM Carfilzomib, a proteasome inhibitor, was FDA approved in 2012 for the treatment of multiple myeloma after 2 prior therapies, including bortezomib and an IMiD, and with progression on or within 60 days of treatment Approval based on 100 single-arm phase II PX-171-003 study 75 (N = 266): ORR of 23.7% and median DOR of 7.8 mos [1] 50 NCCN preferred salvage therapy regimen [2] Progression-Free Survival 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 Mos From Start of Treatment 1. Siegel DS, et al. Blood. 2012;120:2817-2825. 2. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.1.2014. Źródło: Clinical Care Options 25 0 Median PFS: 3.7 mos (95% Cl: 2.8-4.6) Censored observations Confidence band

Carfilzomib: Clinical Data STUDY TREATMENT RELEVANT INCLUSION/EXCLUSION CRITERIA Ph N EFFICACY PX-171-003-A1 1 Carfilzomib Relapsed and refractory MM Received 2 prior regimens for relapsed disease Responsive to 1 prior regimen; refractory to most recent therapy II 266 ORR: 23.7% CBR: 37.0% mdor*: 7.8 mo mpfs: 3.7 mo mos: 15.4 mo The most common grade 3 adverse events included thrombocytopenia (29%), anemia (24%), lymphopenia (20%), neutropenia (11%), pneumonia (9.4%) and hyponatremia (8.3%) *In patients who achieved PR. CBR, clinical benefit rate; mdor, median duration of response; MM, multiple myeloma; mos, median overall survival; mpfs, median progression-free survival; ORR, objective response rate; PR, partial response. 1. Siegel DS et al. Blood. 2012;120:2817-2825.

Ixazomib: Clinical Data STUDY TREATMENT RELEVANT INCLUSION/EXCLUSION CRITERIA Ph N EFFICACY Kumar et al, 2014 1 IRd Newly diagnosed multiple myeloma SCT-eligible I/II 65 ORR: 92% CR: 27% VGPR: 31% Kumar et al, 2014 2 Ixazomib mono, weekly Relapsed and/or refractory MM 2 prior lines of therapy, including bortezomib, thalidomide, or lenalidomide I 60 ORR: 18% CR+VGPR: 2% Kumar et al, 2014: the most common grade 3 adverse events included skin and subcutaneous tissue disorders (17%), neutropenia (12%), fatigue (9%), and thrombocytopenia (8%) 1 Kumar et al, 2014: the most common grade 3 adverse events included thrombocytopenia (33%), neutropenia (18%), and diarrhea (17%) 2 CR, complete response; IRd, ixazomib, lenalidomide, dexamethasone; MM, multiple myeloma; ORR, objective response rate; SCT, stem cell transplantation; VGPR, very good partial response. 1. Kumar SK et al. Lancet Oncol. 2014;15:1503-1512. 2. Kumar SK et al. Blood. 2014;124:1047-1055.

Histone Deacetylase Inhibitors: MOA HDAC inhibitors (HDACi) function by inhibiting proliferation and inducing apoptosis in myeloma cells, while also modulating their interaction with cellular components of the bone marrow microenvironment 1 Panobinostat Rocilinostat While HDACi demonstrate limited single-agent activity, they exhibit synergistic activity with proteasome inhibitors 1 HDAC, histone deacetylase; HDACi, histone deacetylase inhibitor; MOA, mechanism of action. 1. Hideshima T et al. Mol Cancer Ther. 2011;10:2034-2042.

Panobinostat: Clinical Data STUDY TREATMENT PATIENT POPULATION Ph N EFFICACY PANORAMA-1 1 Panobinostat + Vd vs placebo + Vd Relapsed MM 1 to 3 prior lines of therapy III 768 mpfs: 12 mo vs 8.1 mo; HR: 0.63 PANORAMA-1 (subgroup analysis) 1* Panobinostat + Vd vs placebo + Vd Relapsed MM Prior treatment with bortezomib and an IMiD Median of 2 prior therapies III 193 mpfs: 10.6 mo vs 5.8 mo; HR: 0.52 ORR: 58.5% vs 41.4% CR: 8.5% vs 2% The most common grade 3 adverse events for those treated with panobinostat included thrombocytopenia (67%), lymphopenia (53%), neutropenia (34%), diarrhea (25%) and asthenia/fatigue (25%) *The approval of panobinostat was based on the efficacy and safety in this prespecified subgroup analysis. CR, complete response; HR, hazard ratio; IMiD, immunomodulatory agent; MM, multiple myeloma; mpfs, median progression-free survival; ORR, objective response rate; Vd, bortezomib, dexamethasone. 1. FARYDAK [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2015.

CD38-Targeted Monoclonal Antibodies: Daratumumab and SAR650984 MOA Daratumumab and SAR650984 are anti-cd38 mabs that exhibit anti-myeloma activity and function via similar mechanisms of action 1,2 Daratumumab SAR650984 CD38 ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCP, antibody-dependent cellular phagocytosis; CDC, complement-dependent cytotoxicity; mab, monoclonal antibody; MOA, mechanism of action. 1. Sherbenou DW et al. Blood Rev. 2015;29:81-91. 2. Deckert J et al. Clin Cancer Res. 2014;20:4574-4583.

Daratumumab: Clinical Data STUDY Plesner et al, 2014 1 TREATMENT DRd RELEVANT INCLUSION/EXCLUSION CRITERIA Relapsed/refractory multiple myeloma GEN 501 2 Dara mono Relapsed/refractory multiple myeloma Ph N EFFICACY II 45 ORR: 86.7% I/II 50 ORR: 35% (16 mg/kg) PFS: 23 wks (16 mg/kg) Plesner et al. 2014 1 : the most common grade 3 adverse events included neutropenia (64%), muscle spasms (44%), diarrhea (31%), fatigue (29%) and cough (29%) Lokhorst et al. 2014 2 : the most common grade 3 adverse events included lymphopenia (13%),* thrombocytopenia (13%), hyperglycemia (12%),* pneumonia (10%), neutropenia (5%), hypokalemia (5%), CPK increased (5%) and hypertension (5%) * Data from 8 mg/kg and 16 mg/kg cohorts combined. Data from 8 mg/kg cohort. Data from 16 mg/kg cohort. Dara, daratumumab; DRd, daratumumab, lenalidomide, dexamethasone; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival. 1. Plesner T et al. Poster presentation at ASH 2014. Abstract 84. 2. Lokhorst H et al. Oral presentation at ASCO 2014. Abstract 8513.

Elotuzumab Works Via a Dual Mechanism of Action by Both Directly Activating Natural Killer Cells and Through Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC) to Cause Targeted Myeloma Cell Death Elotuzuma b Elotuzuma b EAT-2, Ewing's sarcoma-associated transcript 2; SLAMF7, signaling lymphocytic activation molecule family member 7; SLP-76, SH2 domain containing leukocyte protein of 76 kda.

Zasada złotej strzały Skutki zastosowania skutecznego leku są tym większe im szybciej w procesie leczniczym zostanie on zastosowany. Inaczej mówiąc, jeżeli stwierdzamy, że w nowy lek zastosowany w chorobie opornej na inne leki działa to znaczy, że jest on bardziej skuteczny od leków zastosowanych wcześniej. I jeśli on będzie zastosowany wcześniej to będzie jeszcze bardziej skuteczny.

Promising Early Data on Novel Agents for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Regimen N Outcomes Grade 3/4 AEs Notes Phase II Panobinostat/Bort/Dex [1] 55 ORR: 34% Med PFS: 5.4 mos Elotuzumab/Len/LoDex [2] 73 ORR: 92% VGPR: 50% Med PFS: 33 mos Ixazomib/Len/Dex [3] 50 ORR: 90% VGPR: 58% 1-yr OS: 93% Phase I Oprozomib [4] 13 MTD: > 210 mg/day No DLTs to date 3 PRs, 4 SDs Thrombocytopenia, fatigue, diarrhea Neutropenia, thrombocytopenia, lymphopenia (All grade 3) Rash, fatigue, nausea, diarrhea (All grade 3) Diarrhea, nausea, fatigue, anemia Grade 3 PN in only 1 pt 10 mg/kg superior to 20 mg/kg 88% of pts with CR neg for MRD Pts had variety of hematologic malignancies 1. Richardson PG, et al. Blood. 2013;[E-pub ahead of print]. 2. Lonial S, et al. ASCO 2013. Abstract 8542. 3. Kumar SK, et al. ASH 2012. Abstract 332. 4. Savona MR, et al. ASH 2012. Abstract 203.

On the Horizon for Relapsed/Refractory Myeloma HDAC inhibitors Bortezomib/dexamethasone ± panobinostat (phase III) [1] Panobinostat/carfilzomib (phase I/II) [2] Romidepsin/lenalidomide (phase I/II) [3] Rocilinostat (ACY-1215; phase I/II) [4] Other agents (phase I/II studies) Ibrutinib (BTK inhibitor) [5] ARRY-520 (KSP inhibitor) [6] Ixazomib (protease inhibitor) [7] Oprozomib (protease inhibitor) [8] 1. ClinicalTrials.gov. NCT01023308. 2. ClinicalTrials.gov. NCT01496118. 3. ClinicalTrials.gov. NCT01755975. 4. ClinicalTrials.gov. NCT01323751. 5. ClinicalTrials.gov. NCT01478581. 6. ClinicalTrials.gov. NCT00821249. 7. ClinicalTrials.gov. NCT01415882. 8. ClinicalTrials.gov. NCT01832727.

Uzasadnione terapie skojarzone Lenalidomid + Inhibitor mtor Przeciwciała Anti-CD40 Liposomalna dox (lub mel lub cyclo) LBH 589 SAHA Perifozyna (hamowanie AKT ) Bevacizumab Szczepionki Elotuzumab Bortezomib (+/- Dex) Karfilzomib Bortezomib + Inhibitor Hsp 90 Liposomalna dox (lub mel lub cyclo) NPI-0052 Perifozyna (hamowanie AKT ) LBH 589 Peptydy Smac Inhibitor Bcl 2 Inhibitor p38 MAPK Elotuzumab SAHA CCI 779 (inhibitor mtor)

Skojarzenia Trój- i Czterolekowe bazujące na lenalidomidzie i bortezomibie Schemat N [evaluable] Odpowiedż Toksyczność VMPT 1 30 VCD 2 50 VMD 3 53 RVD 4 62 RCD 5 21 PAD 6 64 7% PD 27% SD 23% PR 43% CR/VGPR 82% PR 23% CR/nCR 34% CR/nCR (at MTD) 64% PR 25% ncr/cr 14% VGPR 5% CR 25% VGPR 67% PR PNY G3-4 myelosuppression, infections, PNY G3-4 TCP, infections, neutropenia, PNY G3/4 myelosuppression; DVT 2 pts G3 PNY 2 pts Neutropenia, DVT 3 pts G3-4 TCP, neutropenia, infections, anemia, GI disturbances, PNY 1. Palumbo A et al. Blood. 2007;109:2767-72. 2. Kropff M et al. B J Haematol 2007; 138:330-7. 3. Popat R et al. Br J Haematol. 2009;144:887-94. 4. Richardson P, et al. Haematologica. 2011;96 suppl 1:[S105]. 5. Morgan GJ et al. Br J Haematol. 2007;137:268-9. 6. Palumbo A et al. Ann Oncol. 2008;19:1160-5.

Liczba chorych na szpiczaka plazmocytowego w Polsce wg Narodowego Funduszu Zdrowia Liczba chorych leczonych z powodu SzP w Polsce 2010 r.: 6112 chorych 2011 r.: 6751 chorych 2012 r.: 7321 chorych 2013 r.: 7776 chorych (noworozpoznani: 1555 chorych) Nowozdiagnozowani chorzy na objawowego SzP stanowią obecnie 19% Czyli średnie przeżycie wszystkich chorych na szpiczaka w Polsce osiągnęło 5 lat.