Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2009 Leczenie opornych postaci szpiczaka mnogiego (plazmocytowego)

Transkrypt

1 Załącznik nr 17 do Zarządzenia Nr 41/2009 Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 roku Nazwa programu: LECZENIE OPORNYCH POSTACI SZPICZAKA MNOGIEGO (PLAZMOCYTOWEGO) ICD-10 C 90.0 szpiczak mnogi Dziedzina medycyny: hematologia I. Cel programu: 1. Wydłużenie czasu przeżycia chorych na szpiczaka mnogiego ( plazmocytowego); 2. Uzyskanie remisji choroby; 3. Poprawa jakości życia chorych. II. Opis problemu medycznego: Szpiczak mnogi to choroba wywołana pojawienie klonu komórek plazmatycznych, będących końcowym stadium różnicowania limfocytów B. Komórki szpiczaka są zdolne do produkcji nadmiernych ilości nieprawidłowych, monoklonalnych (jednej klasy i typu) immunoglobulin lub ich fragmentów. Rozwój choroby prowadzi do postępującej destrukcji układu kostnego powodującej: złamania patologiczne, hiperkalcemię, niedokrwistość i niewydolność szpiku kostnego, infekcje z powodu immunosupresji i neutropenii oraz niewydolność nerek. Upośledzenie nerek to druga, co do częstości przyczyna zgonów w szpiczaku. Występuje u ok. 50% chorych jako niewydolność ostra lub przewlekła. Pojawienie się nacieków plazmocytarnych poza szpikiem kostnym świadczy o dużej dynamice choroby i stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy. U części pacjentów dochodzi do powikłań zatorowo zakrzepowych. Podejrzewa się u nich zwiększoną tendencję do zakrzepicy na podłożu nabytego niedoboru białka C lub obecności antykoagulanta toczniowego. Przebieg choroby jest bardzo często podstępny, a choroba z powodu mało charakterystycznych objawów jest rozpoznawana w zaawansowanym stadium klinicznym. Opóźnienie w diagnozie u ok. 20 % pacjentów jest spowodowane brakiem charakterystycznych objawów choroby, a w pozostałych przypadkach tym, że występujące objawy są najczęściej nieswoiste. Jedyną metodą zdolną wyleczyć szpiczaka mnogiego jest przeszczepienie szpiku od innej osoby. Jednakże jest to metoda obarczona dużą śmiertelnością i możliwa do zastosowania tylko u młodszych chorych posiadających zgodnego dawcę szpiku. U pozostałych chorych celem jest maksymalnie możliwe wydłużenie życia z chorobą, co uzyskuje się wykorzystując różne dostępne metody sekwencyjnie. Lista tych metod stale się wydłuża, ale jej podstawowymi punktami 1

2 są schemat VAD (skojarzenie winkrystyny, adriamycyny i deksametozonu), schemat M1 (skojarzenie melfalanu i enkortonu), talidomid pojedynczo i w skojarzeniach, cyklofosfamid pojedynczo i w skojarzeniach, schemat M2 (skojarzenie melfalanu, cyklofosfamidu, karmustyny, a także winkrystyny i doksorubicyny). Istotnym przełomem było wprowadzenie przeszczepiania własnych komórek krwiotwórczych po kondycjonowaniu wysokodawkowanym melfalanem. Metoda ta zwiększyła odsetek uzyskiwanych remisji całkowitych i wydłużyła przeżycie, ale również nie jest ona w stanie wyleczyć tej choroby. Spowodowała jednak podział chorych na tych, którzy są w stanie się do niej zakwalifikować i tych, którzy ze względów biologicznych (brak remisji po wcześniejszych liniach leczenia i niemożność pobrania komórek do przeszczepienia, schorzenia towarzyszące, bardzo zaawansowany wiek powyżej 70 ± 10 lat) nie mogą z niej skorzystać. Na niektóre z tych czynników nie ma wpływu, natomiast istotne jest wykorzystanie wszystkich dostępnych metod, aby doprowadzić chorego do stanu umożliwiającego pobranie komórek krwiotwórczych i przeszczepienie, gdyż to w ostatecznym rachunku spowoduje istotne przedłużenie życia. Leczenie typowo przebiega w postaci kolejnych jego linii lub rzutów. Pod pojęciem rzut leczenia rozumiemy kompleksowe postępowanie wykorzystujące zbliżone mechanizmy działania leków lub zabiegów leczniczych i zmierzające do jednego celu np. uzyskania remisji choroby. W tym rozumieniu klasycznie za I rzut leczenia będziemy rozumieli: pierwotne leczenie zmierzające do zmniejszenia choroby (np. VAD lub talidomid w skojarzeniu z deksametazonem), Za II rzut leczenia: całość procedury przeszczepowej tj. mobilizację, kondycjonowanie oraz samo przeszczepienie lub więcej przeszczepie (jeśli wykonywane są w zaplanowany np. tandemowy sposób), a także leczenie podtrzymujące uzyskaną remisję jeśli jest wykonywane we wstępnie planowany sposób, za III rzut leczenia leczenie pierwszego nawrotu po przeszczepieniu. Możliwe są tu jednak pewne odmiany postępowania. Otóż zdarza się, że leczenie przeszczepowe jest wykonywane jako leczenie I rzutu i wtedy leczeniem II rzutu staje się leczenie nawrotu albo leczenie oporności na przeszczepienie. Zwłaszcza u młodszych chorych takim leczeniem może być przeszczepienie szpiku alogenicznego. Wreszcie możliwe jest wprowadzanie nowych sposobów leczenia, jak leczenia II, III lub kolejnych rzutów i wtedy zmienia to w oczywisty sposób numerację rzutów następnych. Rozpoznanie choroby opiera się na wynikach badań, określanych jako kryteria duże i kryteria małe. Do kryteriów dużych należą: obecność plazmocytów w biopsji tkankowej, plazmocyty w szpiku > 30%, 2

3 białko monoklonalne: Terapeutyczne Programy Zdrowotne mg% IgG (3,5 g/dl) mg% IgA (2,0 g/dl) 1,0 g/24h łańcuchy lekkie w moczu. Natomiast kryteria małe to: plazmocyty w szpiku %, białko monoklonalne w stężeniach mniejszych niż w kategorii kryteriów dużych, ogniska osteolityczne w kościach, stężenie prawidłowych immunoglobulin IgM<50 mg%, IgA< 100 mg%, IgG< 600 mg%. Rozpoznanie szpiczaka mnogiego wymaga spełnienia 1 kryterium dużego i 1 kryterium małego, lub też 3 kryteriów małych, w tym konieczność wystąpień dwóch pierwszych zmian. Epidemiologia: Szpiczak mnogi występuje w populacji z częstością ok. 3-4 przypadków na osób rocznie. Jest chorobą pojawiającą się najczęściej u ludzi starszych - szczyt zachorowań notuje się pomiędzy 50 a 70 r.ż ( średnia wieku 63 lata). Ryzyko zachorowania wzrasta wraz z wiekiem. Szpiczak mnogi stanowi 1% wszystkich nowotworów oraz ok. 10% nowotworów układu krwiotwórczego. Choroba jest nieuleczalna, a odsetek 5-letnich przeżyć wszystkich chorych niezależnie od zastosowanych metod leczenia wynosi 27%. Istnieją jednak bardzo duże różnice w osobniczym przebiegu i obok chorych, którzy bez istotnego leczenia mogą przeżyć ponad 10 lat są chorzy, którzy umierają w najwcześniejszych fazach leczenia. III. Opis programu Program polega na leczeniu bortezomibem chorych z powodu szpiczaka mnogiego, u których wystąpiła progresja choroby po co najmniej 2 cyklach leczenia I rzutu lub brak poprawy częściowej po 4 cyklach leczenia I rzutu bez wykorzystania bortezomibu (II rzut leczenia), a także u których wystąpił nawrót choroby powyżej roku po uzyskaniu remisji częściowej po zastosowaniu chemioterapii wysokodawkowej i przeszczepu szpiku, bądź po więcej niż 2 latach leczenia I i II rzutu, oraz u chorych chorych z nawrotem szpiczaka po chemioterapii wysokodawkowej i przeszczepie autologicznym szpiku, zakwalifikowanych do przeszczepu allogenicznego (III rzut leczenia). Badania kliniczne wykazały znamienne przedłużenie przeżywalności i znamiennie większy odsetek odpowiedzi na leczenie po zastosowaniu botezomibu w porównaniu z wynikami dotychczas stosowanej terapii. 3

4 1. Substancja czynna finansowana w ramach programu: bortezomib. Opis działania leku Bortezomib jest inhibitorem proteazomów, które są organellami komórkowymi zawierającymi proteazy. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność 26S proteazomu w komórkach ssaków. Proteazomy 26S są dużymi kompleksami białkowymi degradującymi białka wyznaczone do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteazom odgrywa zasadniczą rolę w sterowaniu obrotem specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrz komórek. Hamowanie 26S proteazomu zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i zasadniczo zaburza metabolizm komórki przez gromadzenie się w niej zużytych i niepotrzebnych białek, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteazomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteazomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteazomem w czasie okresu półtrwania t 1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteazomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych, kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB). Zahamowanie proteazomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję; jego aktywacja jest ogniwem pośrednim w regulacji komórek zarówno zdrowych, jak i nowotworowych. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływanie między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku, bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteazomu, niż komórki zdrowe. 2. Kryteria włączenia do programu Do leczenia bortezomibem w ramach II rzutu można zakwalifikować chorych na szpiczaka mnogiego, u których: wystąpiła progresja w trakcie leczenia I rzutu stwierdzana po co najmniej 2 cyklach leczenia I rzutu; brak jest poprawy częściowej po 4 cyklach leczenia I rzutu bez wykorzystania bortezomibu; 4

5 brak jest przeciwwskazań do leczenia chemioterapią wysokodawkową. i przeszczepianiem komórek krwiotwórczych, a u których zaplanowane zostało zastosowanie takiej terapii w razie korzystnej reakcji na bortezomib (potwierdzone przez ośrodek transplantacyjny, do którego zgłoszony został chory); Do leczenia bortezomibem w ramach III rzutu można zakwalifikować chorych: z nawrotem szpiczaka powyżej roku po uzyskaniu co najmniej bardzo dobrej remisji częściowej za pomocą chemioterapii wysokodawkowej i przeszczepienia komórek krwiotwórczych; chorych z progresją choroby po więcej niż dwóch latach leczenia I i II rzutu; chorych z nawrotem szpiczaka po chemioterapii wysokodawkowej i przeszczepieniu własnych komórek krwiotwórczych kwalifikowanych do przeszczepienia allogenicznych komórek krwiotwórczych. Nieuzasadnione jest natomiast włączenie do leczenia bortezomibem w ramach III i następnych rzutów pacjentów, u których zastosowano ten lek w leczeniu II rzutu i nie uzyskano odpowiedzi na leczenie U chorych kwalifikowanych do programu koniecznym warunkiem jest spełnienie poniższych parametrów: stan ogólny wg Karnowskiego 60%; liczba płytek krwi 50 G/l; stężenie Hb 8,0 g/dl (także uzyskane przez podanie transfuzji krwi); liczba neutrofili (ANC) 0,5 G/l, całkowita liczba leukocytów 1,5G/l; stężenie wapnia w surowicy < 14 mg/dl; ASPAT i ALAT 2,5 x górny zakres normy; bilirubina całkowita 1,5 górny zakres normy; klirens kreatyniny 30 ml/min. Chorzy w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do stosowania antykoncepcji.ponadto w ramach kwalifikacji często konieczne jest wykonanie biopsji szpiku oraz badań obrazowych takich jak RTG kości i/lub TK /MR. 3. Schemat podawania leku: Jeden cykl leczenia obejmuje 21 dni: 5

6 Podanie leku w dawce 1,3 mg/m 2 przypada na dzień 1, 4, 8, 11 cyklu, natomiast w dniach od 12 do 21 włącznie następuje przerwa w podawaniu leku. W razie wystąpienia istotnych powodów losowych bądź organizacyjnych dopuszcza się przyspieszenie bądź opóźnienie podania konkretnej dawki leku o jeden dzień w stosunku do zaplanowanej daty. Lek jest podawany w trwającym od 3 do 5 sekund dożylnym wstrzyknięciu w formie bolusa przez obwodowo lub centralnie umieszczony cewnik. Po podaniu produktu, cewnik należy przepłukać 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzyknięć. Określenie czasu leczenia w programie: Leczenie bortezomibem trwa 18 tygodni i obejmuje 6 cykli. U pacjentów, którzy odpowiadają na leczenie, ale u których nie stwierdzono całkowitej remisji można zastosować maksymalnie do 8 cykli leczenia w czasie 24 tygodni. W razie wystąpienia bardzo dobrej reakcji na leczenie umożliwiającej wcześniejsze wykonanie przeszczepienia komórek krwiotwórczych dopuszcza się przerwanie leczenia bortezomibem po mniej niż 6 cyklach. Dany chory może następnie otrzymać pozostałe cykle w ramach leczenia poprzeszczepowego. 4. Monitorowanie programu Na monitorowanie programu składa się: a) monitorowanie leczenia. W celu przeprowadzenia kwalifikacji pacjenta do udziału w programie i monitorowania leczenia świadczeniodawca jest zobowiązany wykonać w wyznaczonych terminach badania, których lista i harmonogram wykonania zawiera załącznik nr 1 do programu. Dane dotyczące monitorowania leczenia należy gromadzić w dokumentacji pacjenta i każdorazowo przedstawiać na żądanie kontrolerom NFZ. b) przekazywanie do NFZ zakresu informacji sprawozdawczo rozliczeniowych ujętych w załączniku nr 4 do umowy. 4. Kryteria wyłączenia z programu: nadwrażliwość na bortezomib, boron (bor) lub którąkolwiek substancję pomocniczą; nietolerancja bortezomibu; wg WHO stopień III, IV; ciężkie zaburzenia czynności funkcji wątroby i/lub nerek progresja choroby bądź brak odpowiedzi na leczenie 6

7 6. Kryteria wykluczenia z programu: a) zgon, b) rezygnacja pacjenta, c) dyskwalifikacja z powodu działań niepożądanych. 7. Wymagania wobec świadczeniodawców udzielających świadczeń w ramach programu terapeutycznego, ujęto w załączniku nr 3 do Zarządzenia. 7

8 Ocena odpowiedzi na leczenie bortezomibem dokonywana jest po każdym cyklu leczenia, w oparciu o dane zgodnie z kryteriami wg INTERNATIONAL UNIFORM RESPONSE CRITERIA INTERNATIONAL UNIFORM RESPONSE CRITERIA Całkowita odpowiedź Complete response (CR) Częściowa odpowiedź Partial response (PR) Progresja choroby (PD) używamy przy obliczaniu czasu do progresji (TTP) oraz czasu wolnego od progresji schorzenia (PFS) u chorych którzy osiągnęli CR Negatywna immunofiksacja (IF) całkowity brak białka monoklonalnego (białka M) w surowicy oraz moczu i zniknięcie wszystkich obecnych guzów (plasmocytomas) w tkankach miękkich oraz 5% nacieku plazmocytów w szpiku kostnym 50 % stężenia białka M w surowicy i białka M w dobowej zbiórce moczu 90% lub <200 mg/24 h i Jeśli obecne przy rozpoznaniu 50% wymiarów guzów obecnych w tkankach miękkich (plasmocytomas) Jeżeli w surowicy i moczu białko M jest niewykrywalne (pacjent tzw. niewydzielający ) 50% 25% stężenia białka M w surowicy w stosunku do stanu wyjściowego ( 0,5 g/dl) 25% wartości białka M w moczu w stosunku do stanu wyjściowego ( 200 mg/dobę) Pacjent tzw. niewydzielający białko M: w FLC 10 mg/dl, różnica we współczynniku FLC ratio > 20% 10% nacieku plazmocytów w szpiku kostnym Pojawienie się nowych zmian kostnych lub guzów (plasmocytomas) w tkankach miękkich lub obecnych zmian kostnych Hiperkalcemia > 11,5 mg/dl (2,65 mml/l) związana z multiple myeloma Świadczeniodawca zobowiązany jest przesyłać do OW NFZ kartę monitorowania ( według wzoru stanowiącego załącznik do opisu programu) po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia w ramach programu i /lub po zakończeniu leczenia. Ocena odpowiedzi na leczenie bortezomibem dokonywana jest po każdym cyklu leczenia, w oparciu o dane zgodnie z kryteriami wg INTERNATIONAL UNIFORM RESPONSE CRITERIA 8

9 Świadczeniodawca zobowiązany jest przesyłać do OW NFZ kartę monitorowania ( według wzoru przedstawionego poniżej, stanowiącego załącznik do opisu programu) po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia w ramach programu i /lub po zakończeniu leczenia. KARTA MONITOROWANIA Pieczęć świadczeniodawcy NAZWA PROGRAMU LECZENIE OPORNYCH POSTACI SZPICZAKA MNOGIEGO nr PESEL.../.../.../.../.../.../.../.../.../.../.../ rozpoznanie wskazania do leczenia wybranym lekiem data rozpoczęcia leczenia dd - mm - rr data zakończenia leczenia dd - mm - rr przyczyny przerwania terapii dawkowanie sumaryczna dawka leku działania niepożądane wg WHO* stopień 0 stopień 1 stopień 2 stopień 3 stopień 4 Odpowiedź na leczenie* CR PR PD SD Wykonane badania: data: Wykonanie: Badania laboratoryjne: morfologia krwi dd - mm - rr ASPAT dd - mm - rr ALAT dd - mm - rr poziom wapnia kreatynina dd - mm - rr bilirubina dd - mm - rr klirens kreatyniny dd - mm - rr elektroforeza białek dd - mm - rr 9

10 oznaczanie białka M dd - mm - rr badania ogólne moczu dd - mm - rr poszukiwanie białka Bence a - Jonesa w moczu, dd - mm - rr Badania inne: biopsja szpiku lub/i trepanobiopsja szpiku dd - mm - rr RTG kości płaskich i długich dd - mm - rr MR lub KT (w wybranych przypadkach) dd - mm - rr Inne * wybraną pozycję proszę zaznaczyć znakiem "X" Data: Pieczęć i podpis lekarza: poprawa jakości życia chorego wg arkusza QLQ C30* uzyskany czas przeżycia (podany w pełnych miesiącach od rozpoczęcia terapii w programie) uzyskany czas do progresji (podany w pełnych miesiącach od rozpoczęcia terapii w programie) 10

11 Załącznik nr 1 do programu Badania laboratoryjne Badania inne Uwagi Kwalifikacja pacjenta do udziału w programie 1. morfologia krwi 2. ASPAT, ALAT 3. poziom wapnia 4. kreatynina 5. bilirubina 6. klirens kreatyniny 7. elektroforeza białek 8. oznaczanie białka M 9. badania ogólne moczu 10. lposzukiwanie białka Bence a - Jonesa w moczu, 1. biopsja szpiku lub/i trepanobiopsja szpiku 2. RTG kości płaskich i długich 3. MR lub KT (w wybranych przypadkach) Monitorowanie leczenia / termin wykonania badań Badania laboratoryjne Badania inne Uwagi Co najmniej raz w miesiącu lub częściej badanie neurologiczne (może być wykonane przez internistę) Pomiędzy dniem leczenia 1. morfologia krwi, 2. kreatynina, 3. wapń w surowicy, 4. test immunofiksacji krwi i moczu na obecność białka monoklonalnego 1. mielogram lub trepanobiopsja szpiku co 2 cykle leczenia 11

12 Pomiędzy dniem leczenia 1. morfologia krwi, 2. stężenie Hb,, 3. ASPAT i ALAT, 4. bilirubina całkowita, 5. kreatynina, 6. wapń w surowicy, 7. test immunofiksacji krwi i moczu na obecność białka monoklonalnego 1. mielogram lub trepanobiopsja szpiku co 2 cykle leczenia Pomiędzy dniem leczenia 1. morfologia krwi, płytki, całkowita liczba leukocytów, 2. stężenie Hb, 3. liczba neutrofili, 4. ASPAT i ALAT, 5. bilirubina całkowita, 6. klirens kreatyniny, 7. kreatynina, 8. wapń w surowicy, 9. test immunofiksacji krwi i moczu na obecność białka monoklonalnego 1. mielogram lub trepanobiopsja szpiku co 2 cykle leczenia Pomiędzy dniem leczenia 1. morfologia krwi, płytki, całkowita liczba leukocytów, 2. stężenie Hb, 3. liczba neutrofili, 4. ASPAT i ALAT, 5. bilirubina całkowita, 6. klirens kreatyniny, 7. kreatynina, 1. mielogram lub trepanobiopsja szpiku co 2 cykle leczenia 12

13 8. wapń w surowicy, 9. test immunofiksacji krwi i moczu na obecność białka monoklonalnego Pomiędzy dniem leczenia 1. morfologia krwi, płytki, całkowita liczba leukocytów, 2. stężenie Hb, 3. liczba neutrofili, 4. ASPAT i ALAT, 5. bilirubina całkowita, 6. klirens kreatyniny, 7. kreatynina, 8. wapń w surowicy, 9. test immunofiksacji krwi i moczu na obecność białka monoklonalnego 1. mielogram lub trepanobiopsja szpiku, 2. badanie radiologiczne kości* co 2 cykle leczenia *po zakończeniu 6 cyklu leczenia 13