Szpiczak plazmocytowy

Transkrypt

1 Szpiczak plazmocytowy Onkologia 2017 podsumowanie roku Grzegorz Charliński Oddział Hematologii Specjalistyczny Szpital Miejski im. Mikołaja Kopernika w Toruniu

2 Zachorowania na SzP w Polsce ok nowych zachorowań rocznie ok. 5 chorych rozpoznawanych każdego dnia GCHARLINSKI@MED.TORUN.PL

3 Obecne kryteria rozpoznania SzP wg IMWG MGUS Bezobjawowy SzP Objawowy SzP Białko M <3 g/dl Klonalne plazmocyty w szpiku kostnym <10% Nieobecność objawów zależnych od SzP (CRAB) Obserwacja Białko M 3 g/dl (surowica) lub 500 mg/24 h (mocz) i/lub Klonalne plazmocyty w szpiku kostnym 10-60% Nieobecność objawów zależnych od SzP (CRAB) Obserwacja C: CALCIUM, stężenie wapnia (>11 mg/dl [>2,75 mmol/l] lub >1 mg/dl powyżej normy) R: niewydolność nerek (klirens kreatyniny <40 ml/min lub stężenie kreatininy >2 mg/dl) A: Anemia (Hb <10 g/dl lub 2 g/dl <normy) B: BONE, choroba kostna ( 1 ognisko osteolityczne w Rtg, CT, lub PET/CT kości) GCHARLINSKI@MED.TORUN.PL Klonalne plazmocyty w SzK 10% lub obecność plazmocytów w biopsji poza szpikowej >1 objaw zależny od SzP Uszkodzenie narządowe CRAB Klonalne plazmocyty w SzK >60%, stosunek FLC > lub >1 ognisko osteolityczne w MRI Leczenie Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol. 2014;15:e538-e548.

4 1. linia 2. linia Kolejne linie Stężenie białka M (g/l) Naturalny przebieg SzP BEZOBJAWOWY OBJAWOWY NAWROTOWY NAWROTOWY/ OPORNY SZPICZAK AKTYWNY Postać tląca szpiczaka lub MGUS Remisja plateau PIERWSZY NAWRÓT Czas trwania remisji ulega skróceniu z każdą linią leczenia Czas MGUS gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (ang. monoclonal gammopathy of unknown significance). Ilustracja na podstawie Durie BGM. Concise review of the disease and treatment options; Edition [Accessed July 2016]; Chung DJ, et al. Cancer Immunol Res 2016;4:61-71; Boland E, et al. J Pain Symptom Manage 2013;46:671-80; Bolli N, et al. Nat Commun 2014;5:2997. GCHARLINSKI@MED.TORUN.PL

5 Niekwalifikowani do ASCT Chorzy na SzP Rozpoznanie Nawrót/progresja Kwalifikowani do ASCT Zasady leczenia SzP Indukcja 3-6 cykli ASCT Konsolidacja 2-3 cykle Podtrzymanie Leczenie kolejnej linii Indukcja z następowym leczeniem przewlekłym 8-10 cykli GCHARLINSKI@MED.TORUN.PL

6 Optymalizacja leczenia chorych na SzP kwalifikowanych do ASCT

7 Badanie fazy 3, IFM : skuteczność i bezpieczeństwo leczenia Istotnie większy odsetek VGPR i PR po 4 cyklach indukujących VTD niż VCD Odpowiedź, % VTD (n = 169) Większa liczba komórek CD34+ VTD vs VCD (P =.05) VCD (n = 169) Większa częstość hematologicznych AE w grupie chorych leczonych VCD, Częściej obserwowano neuropatię obwodową w grupie chorych leczonych VTD P Value CR 13,0 8,9,22 VGPR 66,3 56,2,05 PR 92,3 83,4,01 Moreau P, et al. Blood. 2016;127:

8 Badanie fazy 3, IFM 2009: VRd ± ASCT VRd 1 Lenalidomid + Bortezomib + Deksametazon Randomizacja (stratyfikacja: ISS i FISH) Ramię A VRd 2 i 3 PBSC kolekcja (cyklofosfamid + G-CSF) Ramię B VRd 2 i 3 PBSC kolekcja (cyklofosfamid + G-CSF) ASCT HDM 200 mg/m 2 VRd 4 do 8 VRd 4 i 5 Lenalidomid podtrzymanie 12 m-cy (10-15 mg/d) Lenalidomid podtrzymanie 12 m-cy (10-15 mg/d) Attal M, et al. N Engl J Med. 2017;376:

9 PFS (%) OS (%) Badanie fazy 3, IFM 2009: wyniki Mediana PFS, m-ce ASCT 50 bez ASCT ASCT 81 bez ASCT 82 4 lata OS, % 20 HR: 0.65 (95% CI: ;P <.001) 20 HR: 1.16 (95% CI: ; P =.87) Pts at Risk, n ASCT No ASCT Follow-up (m-ce) Pts at Risk, n ASCT No ASCT Follow-up (m-ce) Median follow-up: 43 mos for ASCT, 44 mos for no ASCT Attal M, et al. N Engl J Med. 2017;376:

10 Badanie fazy III IFM/DFCI 2009: VRd ± ASCT VRd + ASCT (n = 350) VRd (n = 350) HR (95% CI) P Value Mediana PFS, m-ce ( ) < letni OS, % ( ORR, % VGPR, % GCHARLINSKI@MED.TORUN.PL Attal M, et al. N Engl J Med. 2017;376:

11 Leczenie 1-linii chorych na SzP wg ESMO Kwalifikacja do ASCT tak nie Indukcja Protokoły 3-lekowe VTD VCD RVD PAD Pierwszy wybór: VMP/Rd/VRd Drugi wybór: MPT/VCD Inne opcje: CTD, MP, BP Moreau P. Ann Oncol 2017

12 OS (%) Meta-analiza 3 badań fazy III: OS, leczenie podtrzymujące lenalidomidem, po ASCT 26% zmniejszenie ryzyka śmierci 7-yr OS N = 1209 Median OS, mos (95% CI) HR (95% CI) P value Lenalidomid NE (NE-NE) Kontrola 86,0 ( ) 0.74 ( ) % 50% Median follow-up: 80 mos Pts i ryzyko, n Mos W lutym 2017 r., FDA zatwierdziła lenalidomid do leczenia podtrzymującego u chorych po ASCT GCHARLINSKI@MED.TORUN.PL McCarthy PL, et al. J Clin Oncol Jul 25.

13 Optymalizacja leczenia chorych na SzP niekwalifikowanych do ASCT

14 72 tygodnie Chorzy (%) Chorzy (%) Badanie FIRST: Lenalidomid/Deksametazon vs MPT u noworozpoznanych chorych na SzP niekwalifikowanych do ASCT Mediana PFS (m-ce) Rd (n = 535) 25,5 Rd18 (n = 541) 20,7 MPT (n = 547) 21,2 HR (P Value) Rd vs MPT: 0,72 (,00006) Rd vs Rd18: 0,70 (,00001) Rd18 vs MPT: 1,03 (,70349) 4-letni OS, % Rd (n = 535) 59,4 Rd18 (n = 541) 55,7 MPT (n = 547) 51,4 HR (P Value) Rd vs MPT: 0,78 (,0168) Rd vs Rd18: 0,90 (,307) Rd18 vs MPT: 0,88 (,184) PFS (miesiące) ORR (przewlekle Rd vs MTP): 75% vs 62% (P <,00001) OS (miesiące) Pdobny profil bezpieczeństwa; incydenty drugich pierwotnych nowotworów 0,4% w ramieniu Rd vs. 2,2% w ramieniu MPT Facon T, et al. ASH Abstract 2.

15 Badanie fazy 3, SWOG S0777 Noworozpoznany, objawowy SzP i CrCl > 30 ml/min (n = 525) Lenalidomid 25 mg/d. PO, 1-21 d. + Deksametazon 40 mg/d. PO, 1, 8, 15, 22 d. 6 cykli 28-dniowych (n = 230) Bortezomib 1,3 mg/m 2 IV, 1, 4, 8, 11 d. + Lenalidomid 25 mg/d. PO, 1-14 d. + Deksametazon 20 mg/d. PO, 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,12 d. 8 cykli 21-dniowych (n = 242) Rd podtrzymująco do PD, nieakceptowanylnych AE Durie BG, et al. Lancet. 2017;389:

16 PFS (%) OS (%) Badanie SWOG S0777: PFS, OS 80 Mediana PFS, m-ce VRd (n = 242) 43 Rd (n = 229) Mediana OS, m-ce VRd (n = 242) 75 Rd (n = 229) HR: 0.71 (95% CI: ; P =.0018) miesiące 20 HR: (95% CI: ; P =.0250) miesiące GCHARLINSKI@MED.TORUN.PL Durie B, et al. Lancet. 2017;389:

17 Leczenie 1-linii chorych na SzP wg ESMO Kwalifikacja do ASCT tak nie Indukcja Protokoły 3-lekowe VTD VCD PAD RVD Pierwszy wybór: VMP/Rd/VRd Drugi wybór: MPT/VCD Inne opcje: CTD, MP, BP Moreau P. Ann Oncol 2017

18 Response Rate (%) Response Rate (%) Response Rate (%) Daratumumab + KRd w noworozpoznanym SzP: odpowiedź Mediana cykli leczenia: 11,5 (range: 1-13) Po 4 cyklach, n = 21 Po 8 cyklach, n = 15* Najlepsza odpowiedź, n = Median follow-up: 10,8 m-ca (zakres: 4,0-12,5) OS: % at follow-up Jakubowiak AJ, et al. ASCO Abstract 8000.

19 Daratumumab + KRd w noworozpoznanym SzP: bezpieczeństwo leczenia Poważne AE, n N = 22 Zatorowość płucna 3 Gorączka 2 Grypa 2 Ból brzucha 1 Ból klatki piersiowej 1 Duszność 1 Skórne zmiany alergiczne 1 Poważne AE, n N = 22 Zaburzenia rytmu 1 Gastroenteritis 1 Zapalenie płuc 1 Bakteryjne zapalenie płuc 1 Tachykardia 1 Niewydolność serca 1 Nadciśnienie tętnicze 1 Jakubowiak AJ, et al. ASCO Abstract 8000.

20 Elotuzumab + VRd w noworozpoznanym SzP: skuteczność Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi PR: 25 dni (95% CI: 22-29) Odpowiedź po 4 cyklach, % Wszyscy chorzy (N = 40) Chorzy po ASCT (n = 20) Opóźniony ASCT (n = 20) ORR PR VGPR CR Odpowiedź, n (%) Wszyscy chorzy (N = 40) Pacjenci po 4 pełnych cyklach (n = 34) Po 4 cyklach Najlepsza odpowiedź Po 4 cyklach Najlepsza odpowiedź ORR ( PR) 33 (82) 34 (85) 33 (97) 33 (97) VGPR ( VGPR) 22 (55) 28 (70) 22 (65) 29 (88) CR + scr 6 (15) 14 (35) 6 (15) 14 (41) Laubach J, et al. ASCO Abstract 8002.

21 Elotuzumab + VRd w noworozpoznanym SzP: bezpieczeństwo leczenia Hematologiczne AE, % Pacjenci (N = 40) Stopień3 Stopień 4 Stopień 5 Małopłytkowość Niedokrwistość Gorączka neutropeniczna Limfopenia Neutropenia Niehematologiczne AE, % Pacjenci (N = 40) Stopień 3 Stopień 4 Stopień 5 Hypofosfatemia Ból pleców Zmęczenie Zapalenie płuc Nadciśnienie tętnicze Zasłabnięcie Zwiększenie ALT Gorączka Hyperglikemia Hypotensja Zaczerwienieni skóry Posocznica Zatrzymanie akcji serca Niewydolność oddechowa Laubach J, et al. ASCO Abstract 8002.

22 Leczenie nawrotowego/opornego szpiczaka plazmocytowego

23 Wyniki randomizowanych badań klinicznych fazy III, opartych na lenalidomidzie w skojarzeniu z nowoczesnymi lekami w terapii n/o SzP Badanie ORR, % CR, % VGPR, % Mediana PFS, m-ce ASPIRE: KRd vs Rd [1] 87 vs vs 9 70 vs 40 TOURMALINE-MM1: IxaRd vs Rd [2] 78 vs vs 7 48 vs 39 POLLUX: DRd vs Rd [3,4] 93 vs vs vs 45 ELOQUENT-2: ERd vs Rd [5,6] 79 vs 66 5 vs 9 35 vs 29 26,3 vs 17,6 HR: 0,69 20,6 vs 14,7 HR: 0,74 NR vs 17,5 HR: 0,37 19,4 vs 14,9 HR: 0,73 Mediana OS, m-ce NR HR: 0,79 Mediana F/u (OS), m-ce 32,3 NR 23,0 NR vs NR HR: 0,63 48,3 vs 39,6 HR: 0,78 17,3 48,0 Rd: lenalidomid, dex, K: karfilzomib, Ixa: iksazomib, D: daratumumab, E: elotuzumab 1. Stewart AK, et al. N Engl J Med. 2015;372: Moreau P, et al. N Engl J Med. 2016;374: Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2016;375: Usmani SZ, et al. ASH Abstract Lonial S, et al. N Engl J Med. 2015;373: Dimopoulos MA, et al. EHA Abstract S456.

24 Wyniki randomizowanych badań klinicznych opartych na bortezomibie w skojarzeniu z nowoczesnymi lekami w terapii n/o SzP Badanie ORR, % CR, % VGPR, % Mediana PFS, m-ce ENDEAVOR: Kd vs Vd [1] 77 vs vs 6 54 vs 29 CASTOR: DVd vs Vd [2,3] 84 vs vs vs 29 PANORAMA-1: PanoVd vs Vd [4,5] 61 vs vs 6 28 vs 16 Elotuzumab (faza II): 66 vs 63 4 vs 4 36 vs 27 EVd vs Vd [6] 18,7 vs 9,4 HR: 0,53 NR vs 7,1 HR: 0, vs 8.1 HR: ,7 vs 6,9 HR: 0,72 Mediana OS, m-ce NR vs 24,3 HR: 0,79 NR HR 0,63 40 vs 36 HR: 0,94 NR HR: 0,61 Mediana F/u (OS), m-ce 12,5 13, ,0 Kd: karfilzomib, dex, Vd: bortezomib, dex, D: daratumumab, Pano: Panobinostat, E: elotuzumab 1. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2016;17: Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2016;375: Mateos MV, et al. ASH Abstract San-Miguel JF, et al. Lancet Oncol. 2014;15:

25 Pomalidomid, wyniki badań wczesnych faz w terapii n/o SzP Badanie Pacjenci ORR, % VGPR, % Bortezomib + Pom/Dex [1] (N = 34) Karfilzomib + Pom/Dex [2] (N = 32) 1-4 linie leczenia Len-oporność Uprzednio leczeni IP Nawrót/oporność po stosowanym leczeniu Len-oporność Daratumumab + Pom/Dex [3] (N = 98) 2 linie leczenia, włączając Len i Bort Iksazomib + Pom/Dex [4] (N = 32) 1-5 linii leczenia włączając Len i IP Len-oporność Mediana PFS, m-ce Mediana OS, m-ce NR NR 50 (80 w del[17p]) (58, wysokie ryzyko) NR (6-mc: 66%) Richardson PG, et al. Leukemia. 2017;[Epub ahead of print]. 2. Shah JJ, et al. Blood. 2015;126: Chari A, et al. ASH Abstract Krishnan A, et al. ASH Abstract 3316.

26 Leczenie nawrotów SzP wg IMWG, EMN, ESMO, NCCN Pierwszy nawrót po leczeniu IMiD Pierwszy nawrót po leczeniu Bort Protokoły 2-lekowe: Kd, Vd Protokoły 3-lekowe oparte na bortezomibie: DaraVD, PanoVD, EloVD, VCD Rd Protokoły 3-lekowe oparte na Rd: DaraRd, KRd, IxaRd, EloRd Kategoria 1 zaleceń NCCN Kd: karfilzomib, dex Rd: lenalidomid, dex Vd: bortezomib, dex VCD: bortezomib, cyklofosfamid, dex Drugi lub kolejny nawrót PomDex +CTX/Ixa/Bort/Dara/Elo Daratumumab GCHARLINSKI@MED.TORUN.PL Badania kliniczne Moreau P. Ann Oncol 2017 NCCN v

27 Podsumowanie Obecnie, wskazaniem do rozpoczęcia leczenia jest objawowy SzP Leczenie SzP opiera się na skojarzeniu nowych leków: protokoły 2-, 3-lekowe zawierające IP, IMiD, steryd Chemioterapia wysokodawkowa wspomagana ASCT nadal pozostaje standardem leczenia młodszych chorych na SzP Leczenie chorych niekwalifikowanych do ASCT powinno być idywidualizowane protokoły 2-, 3-lekowe zawierające IP, IMiD, steryd Generalnie, im jest głębsza odpowiedź na leczenie, tym czas trwania remisji jest dłuższy Obecnie, zalecane jest leczenie przewlekłe Optymalny czas trwania leczenia SzP nie został jeszcze określony Wprowadzenie nowych i nowoczesnych leków istotnie poprawia rokowanie chorych na SzP GCHARLINSKI@MED.TORUN.PL