Synergia działania immunomodulatorów (IMiD) i przeciwciał monoklonalnych (MoAb)

Transkrypt

1 Synergia działania immunomodulatorów (IMiD) i przeciwciał monoklonalnych (MoAb) Grzegorz Charliński Oddział Hematologii Specjalistyczny Szpital Miejski im. Mikołaja Kopernika w Toruniu

2 Leki stosowane w terapii SzP Sonneveld P. et al Clin.Rev.Oncol.Hematol.2017;112:153 Inne leki Przeciwciała monoklonalne Leki alkilujące Inhbitory deacet. histonowej Inhibitory proteasomów IMiD-y

3 The BM milieu creates a protective niche maintained by the complex interplay of BMSCs and tumor cells that th secretion of cytokines promote disease progression, drug resistance and facilitate immune escape. This immunoparesis is characterized by the loss of T cell repertoire, inhibition of antigen presenting cells and presence of inhibitors pathways such as PD-1/PD-ligand-1 that leads to immune suppression. Rozwój SzP jest związana z osłabieniem i utratą nadzoru układu odpornościowego Components of Myeloma Biology evolution is known to be associated with progressive immune dysregulation and loss of i veillance that fosters disease progression. Osłabienie Failure of nadzoru immune immunologicznego surveillance T cell B cell Wpływ Compromised na układ immune odpornościowy function NK cell Malignant plasma cells Stromal cell Support ( Osteoclasts, Osteoblasts, BM stromal cells) Komórki podścieliska (osteoklasty, osteoblasty, komórki podścieliska szpiku)

4 development in MM development in Nowe MM strategie Immunotherapeutic leczenia w SzP strategies in deve une une r r 3) Agents that reverse tumor 3) Agents that reverse tumor 1) Agents that selectively mediated immune immune paralysis paralysis Leki odwracające wpływ target Leki 1) the Agents selektywnie malignant that selectively clone nowotworu na osłabienie skierowane target do the złośliwego malignant clone IMiDs układu odpornościowego klonu Immune Checkpoint Checkpoint Monoclonal Hamujące punkty Przeciwciała IMiD Inhibitors Antibodies Monoclonal Inhibitors kontrolne ukł. odp. monoklonalne Antibodies Immunotherapeutic strategies in devel 2) Agents that activate immune Leki 2) cells Agents aktywujące to that target activate the komórki tumor immune odpornościowe cells to target do the walki tumor z nowotworem Chimeric Antigen Receptor Chimeric Limfocyty (CAR) Antigen T cells Receptor (CAR) T T cells CAR 3 IM O N O H N O NH 2 Immunotherapy Immunotherapy represents represents an an important treatment modality fof They have shown encouraging results in patients with relapsed r They have shown encouraging results in patients with relapsed modality for MM patients. h odality relapsed for refractory MM patients. MM. relapsed orefractory Immunoterapia MM. stanowi istotny sposób leczenia chorych na SzP

5 Abstract known as cereblon (CRBN) binding drugs, are therapeutically important Abstract anti-cancer and anti-inf ammatory drugs. d thalidomide. IM Immunomodulatory ids have immune-modulation, drugs (IM ids), today anti-angiogenic, also known as Immunomodulatory anti-inf cereblon ammatory (CRBN) binding drugs and anti-proliferative (IM drugs, ids), are today therapeutically also ef known ects. important as cereblon anti-cancer (CRBN) binding and anti-inf drugs, ammatory are therapeutically drugs. important anti-cancer and anti-inf ammatory drugs. f the Cullin 4 Ring IM ids E3 are Ubiquitin analogs of Protein their prototype Ligase complex compound (CRL4). thalidomide. CRL4 IM ids IMconsists are ids analogs have of immune-modulation, of Cullin their 4, prototype RING compound f nger anti-angiogenic, protein thalidomide. anti-inf IM ids ammatory have immune-modulation, and anti-proliferative anti-angiogenic, ef ects. anti-inf ammatory and anti-proliferative ef ects. DB1). CRBN CRBN binds to is its a component substrate proteins and substrate and receptor it leads to of the ubiquitination Cullin CRBN 4 Ring is of a E3 these component Ubiquitin substrates and Protein substrate by the Ligase CRL4. receptor complex CRBN of the (CRL4). Cullin CRL4 4 Ring consists E3 Ubiquitin of Cullin Protein 4, RING Ligase f nger complex protein (CRL4). CRL4 consists of Cullin 4, RING f nger protein timulation and cytokine (Roc1), and production. DNA damage CRBN binding is a primary protein 1 target (DDB1). of thalidomide CRBN (Roc1), binds and teratogenicity. DNA to its substrate damage binding proteins T e binding protein and it of leads 1 (DDB1). IMto ids ubiquitination CRBN binds of to these its substrates proteins by the CRL4. and it leads CRBN to ubiquitination of these substrates by the CRL4. CRBN ids and is used is also to treat involved multiple in IM ids-mediated myeloma (MT-cell M ), myelodysplastic co-stimulation is and also syndromes cytokine involved production. in (MIM DS), ids-mediated lymphomas CRBN is T-cell a primary and co-stimulation chronic target of thalidomide and cytokine teratogenicity. production. CRBN T e binding is a primary of IM ids target of thalidomide teratogenicity. T e binding of IM ids an N-terminal to ATP-dependent CRBN is associated serine with protease cytotoxicity Lon-like of IMdomain, ids and to is which CRBN used links to is treat associated to multiple the E3 with myeloma ubiquitin cytotoxicity (Mprotein M of ), IM myelodysplastic ligase ids and is used syndromes to treat (M multiple DS), lymphomas myeloma (Mand M ), chronic myelodysplastic syndromes (M DS), lymphomas and chronic ich binds IM ids. lymphocytic CRBN binding leukemia. is CRBN mediated is composed by a glutarimide of an N-terminal ring lymphocytic thalidomide, ATP-dependent leukemia. lenalidomide, CRBN serine protease is composed pomalidomide, Lon-like of an domain, N-terminal which ATP-dependent links to the E3 serine ubiquitin protease protein Lon-like ligase domain, which links to the E3 ubiquitin protein ligase evelopment of ef complex ector molecules CRL4, and mediating a C-terminal targeted domain, ubiquitination which binds complex of IMdisease ids. CRL4, CRBN related and binding proteins a C-terminal is mediated through domain, by cereblon a glutarimide which is binds a ring IM ids. in thalidomide, CRBN binding lenalidomide, is mediated pomalidomide, by a glutarimide ring in thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, CC-122, CC-220, CC-885 and CC Development CC-122, of ef ector CC-220, molecules CC-885 mediating and CC targeted ubiquitination Development of disease ef ector related molecules proteins mediating through targeted cereblon ubiquitination is a of disease related proteins through cereblon is a new important way in pharmacology. new important way in pharmacology. Budowa biochemiczna i podstawowy Introduction has direct antiproliferative, pro-apoptotic, and antiangiogenic ef ects, as well as modulatory ef ects on bone resorption and on the immune mechanizm IMiDs include thalidomide, system. Chemical lenalidomide, structure działania of the pomalidomide IMiD drugs is shown in Figure IMiD-ów 1. has direct antiproliferative, pro-apoptotic, and antiangiogenic ef ects, Introduction as well as modulatory ef ects on bone resorption and on the immune has direct antiproliferative, pro-apoptotic, and antiangiogenic ef ects, alidomide, pomalidomide system. Chemical structure of the IMiD drugs is shown in Figure 1. as well as modulatory ef ects on bone resorption and on the immune IMiDs include thalidomide, lenalidomide, pomalidomide and CC till now. system. Chemical structure of the IMiD drugs is shown in Figure 1. (Figure 1), CC-122, CC-220, known as CC-5013), and CC-122 CC-885 hydrochloride and CC (Figure is a novel 1), till immunomodulatory CC-122, now. CC-220, CC-885 agent-like and CC till now. Both, lenalidomide as CC-4047, Actimid) are a thalidomide (Revlimid, initially analog known which Both, as directly CC-5013), lenalidomide binds and to (Revlimid CC-122 CRBN and, initially hydrochloride promotes known as is CC-5013), a novel immunomodulatory and CC-122 agent-like hydrochloride is a novel immunomodulatory agent-like pomalidomide (Pomalyst mid, Inmunoprin, Talidex, ubiquitination, initially known and as degradation CC-4047, pomalidomide Actimid) of zinc are (Pomalyst f nger a thalidomide transcription analog which directly binds to CRBN and promotes factors synthetic derivative of thalidomide (T alomid, Inmunoprin, Talidex, ubiquitination, initially known and as CC-4047, degradation Actimid) of zinc are f nger a thalidomide analog which directly binds to CRBN and promotes synthetic derivative of thalidomide (T alomid, Inmunoprin, Talidex, transcription ubiquitination factors and degradation of zinc f nger transcription factors Talizer). Talizer). eridin-3-yl)-1h-isoindoleermany, in 1,3(2H)-dione] 1954, from was synthesized in Germany, 1,3(2H)-dione] in 1954, from was synthesized in Germany, in 1954, from Thalidomide [(RS)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole- Thalidomide [(RS)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindoleon-barbiturate α-phtaloylisoglutamine, sedative and to be used as a non-barbiturate α-phtaloylisoglutamine, sedative and to be used as a non-barbiturate sedative and r a short period antimetic of preclinical drug (Contergan). In 1957, af er a short period antimetic of preclinical drug (Contergan). In 1957, af er a short period of preclinical trimester gestational studies, sickness thalidomide was approved for f rst trimester studies, gestational thalidomide sickness was approved for f rst trimester gestational sickness ns such as phocomelia in humans. in Tthe e appearance of malformations such as in phocomelia humans. T e in appearance the of malformations such as phocomelia in the alidomide was newborn responsible banned its use three years later. T alidomide newborn was responsible banned its use three years later. T alidomide was responsible ren [1,2]. T e for US birth Food defects and in more than 10,000 children [1,2]. for Tbirth e US defects Food and in more than 10,000 children [1,2]. T e US Food and halidomide in Drug 1998 Administration for the (FDA) approved thalidomide Drug in Administration 1998 for the (FDA) approved thalidomide in 1998 for the m [3]. T alidomide treatment exhibits of erythema nodosum leprosum [3]. Ttreatment alidomide of exhibits erythema nodosum leprosum [3]. T alidomide exhibits atory ef ects, and potent is currently antiangiogenic and immunomodulatory ef ects, potent and antiangiogenic is currently and immunomodulatory ef ects, and is currently conditions, mainly used around multiple the world to treat a range of conditions, used mainly around multiple the world to treat a range of conditions, mainly multiple domide has detrimental myeloma. However, side long-term use of thalidomide has myeloma. detrimental However, side long-term use of thalidomide has detrimental side ]. ef ects, such as peripheral neuropathy [4,5]. ef ects, such as peripheral neuropathy [4,5]. Talidomid Figure 1. Chemical structures of immunomodulatory drugs (IMiDs) Figure including 1. Chemical thalidomide, structures of immunomodulatory drugs (IMiDs) Figure including 1. Chemical thalidomide, structures of immunomodulatory drugs (IMiDs) including thalidomide, r to avoid thalidomide Lenalidomide side was developed in order to avoid thalidomide Lenalidomide side was developed lenalidomide and pomalidomide. Lenalidomide and pomalidomide lenalidomide in are synthetic and order Lenalidomid compounds pomalidomide. to avoid Lenalidomide thalidomide and pomalidomide side lenalidomide are synthetic and compounds pomalidomide. Lenalidomide and pomalidomide are synthetic compounds to increase ef ects cacy (sedation [6,7]. and derived neuropathy), by modifying and the chemical to increase ef structure ects ef (sedation of cacy thalidomide. [6,7]. and neuropathy), derived by modifying and the to chemical increase structure ef cacy of thalidomide. [6,7]. derived by modifying the chemical structure of thalidomide. ral and biological Lenalidomide properties shares a number of structural and biological Lenalidomide properties shares a number of structural and biological properties e potent than with thalidomide thalidomide but is safer and more potent with than thalidomide but is safer and more potent than thalidomide -dihydro-2h-isoindol-2-yl) Lenalidomide [3-(4-amino-1-oxo1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) Lenalidomide [3-(4-amino-1-oxo1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) Correspondence to: Ota Fuchs, Institute of Hematology and Correspondence Blood Transfusion, to: Ota Fuchs, Institute of Hematology and Blood Transfusion, Correspondence to: Ota Fuchs, Institute of Hematology and Blood Transfusion, Prague, Czech Republic, Tel: ; Ota.Fuchs@uhkt.cz imide analog of piperidine-2,6-dione] thalidomide Prague, is 4-amino-glutarimide Czech Republic, Tel: analog piperidine-2,6-dione] of 977 thalidomide is 4-amino-glutarimide analog of thalidomide Prague, Czech Republic, Tel: ; Ota.Fuchs@uhkt.cz 313; Ota.Fuchs@uhkt.cz with potent immunomodulatory, antiangiogenic and with direct potent neoplastic immunomodulatory, antiangiogenic and direct neoplastic ogenic and direct neoplastic Key words: immunomodulatory drugs, cereblon, cullin Key 4 E3 words: ubiquitin immunomodulatory protei n drugs, cereblon, cullin 4 E3 ubiquitin protein cell inhibitory activity IMiDy Key [6-26]. words: immunomodulatory cell drugs, inhibitory cereblon, activity cullin [6-26]. 4 E3 ubiquitin protei n ligase, Ikaros transcription factors famil, casein kinase 1A1, ligase, translation Ikaros ter transcription mination factors famil, casein kinase 1A1, translation ter mination ligase, Ikaros transcription factors famil, casein kinase 1A1, translation ter mination Pomalidomide [4-Amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) factor GSPT1, ubiquitination, proteasome opiperidin-3-yl) isoindolefactor GSPT1, ubiquitination, proteasome Pomalidomide isoindole- [4-Amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) 1 isoindole- factor GSPT1, ubiquitination, proteasome 1,3-dione] is a potent second-generation IMiD [27-34]. 1,3-dione] Pomalidomide is a potent second-generation Received: May 13, IMiD 2017; [27-34]. Accepted: Pomalidomide May 29, 2017; Published: Received: May May 31, , 2017; Accepted: May 29, 2017; Published: May 31, 2017 MiD [27-34]. Pomalidomide Received: May 13, 2017; Accepted: May 29, 2017; Published: May 31, generacja 2 generacja 3 generacja Hematol Med Oncol, 2017 doi: /H M O Hematol Med Oncol, 2017 doi: /H M O Volume 2(3): 1-8 Volume 2(3): 1-8 M O Volume 2(3): 1-8 Talidomid Pomalidomid 1.Bezpośrednie działanie p.szpiczakowe 2.Wspomaganie układu odpornościowego 3.Działanie przeciwzapalne 4.Hamowanie adhezji kk. podścieliska 5.Spowalnianie procesu angiogenezy 6.Hamowanie aktywność osteoklastów 5 Lacy M., et al. Blood.2013;121:1926 Mark TM et al., Leukemia Research, 2014;38:

6 Wskazania rejestracyjne do stosowania leków immunomodulujących w terapii SzP Europa; Talidomid Lenalidomid Pomalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu SzP; u pacjentów młodszych, jeżeli nie można u nich zastosować wysokich dawek chemioterapii w monoterapii, u osób dorosłych, które przeszły przeszczep komórek macierzystych (procedurę, w ktorej szpik pacjenta jest oczyszczany z komórek, które są zastępowane komórkami macierzystymi od dawcy), aby zatrzymać progresję nowotworu; w skojarzeniu z deksametazonem, w leczeniu osób dorosłych z wcześniej nieleczonym (nowo rozpoznanym) SzP, którzy nie mogą zostać poddani przeszczepowi komórek macierzystych; w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem w leczeniu osób dorosłych z wcześniej nieleczonym SzP, którzy nie mogą zostać poddani przeszczepowi komórek macierzystych; w skojarzeniu z deksametazonem u osób dorosłych, u których choroba była leczona w przeszłości co najmniej raz. w skojarzeniu z Dex u osób dorosłych, u których podjęto co najmniej dwie wcześniejsze próby leczenia SzP, w tym z użyciem lenalidomidu i bortezomibu, oraz u których od czasu ostatniego leczenia doszło do postępu choroby. Komisja Europejska przyznała pozwolenie na dopuszczenie IMiDs: Lenalidomid: , talidomid: , pomalidomid:

7 Mechanizm działania wybranych MoAb Daratumumab Elotuzumab ADCC ADCP Apoptoza CDC ADCC: Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał ADCP: Fagocytoza komórek zależna od przeciwciał CDC: Cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza Lonial S et al. Proc ASCO 2015;Abstract LBA8512.

8 Wskazania rejestracyjne do stosowania przeciwciał monoklonalnych w terapii SzP Europa; Daratumumab Elotuzumab jest wskazany w monoterapii u dorosłych z nawrotowym i opornym na leczenie SzP, których wcześniejsze leczenie obejmowało IP i IMiD i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia w skojarzeniu z lenalidomidem i dex jest wskazany w leczeniu SzP u dorosłych pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej jedną terapię Komisja Europejska przyznała pozwolenie na dopuszczenie MoAb: daratumumab: 2016, elotuzumab: ,

9 Przeciwciała monoklonalne w skojarzeniu z IMiD w terapii n/o SzP

10 POLLUX Schemat badania POLLUX Wielośrodkowe randomizowane badanie kliniczne 3 fazy n/o SzP leczony 1 linią terapii i CrCl 30 ml/min (N = 569) Daratumumab + Lenalidomid + Deksametazon (DRd) (n = 286) Lenalidomid + Deksametazon (Rd) (n = 283) Leczenie do PD Dawkowanie (cykle 28-dniowe): daratumumab 16 mg/kg IV QW w cyklach 1-2, Q2W in cyklach 3-6, and then every 4 wks; lenalidomide 25 mg PO on Days 1-21; dexamethasone 40 mg PO QW. Punkty końcowe: pierwszorzędowy: PFS drugorzędowe: OS, ORR, VGPR, CR, MRD, czas do odpowiedzi, DoR, bezpieczeństwo Dimopoulos MA, et al. ASH Abstract 739.

11 POLLUX Aktualizacja wyników: PFS Przeżycie wolne od progresji (PFS) DRd (n = 286) Rd (n = 283) HR (95% CI) P Value Mediana, miesiące NR 17,5 0,44 (0,34-0,55) <, miesięcy, % Mediana follow-up 32,9 m-cy (zakres: 0-40) DRd zmniejsza ryzyko progresji SzP lub śmierci o 56% w porównaniu z Rd Dimopoulos MA, et al. ASH Abstract 739.

12 POLLUX Aktualizacja wyników: drugorzędowe punkty końcowe Wyniki ORR, % scr CR CR VGPR PR MRD(-), % Czas do następnej terapii (mediana), miesiące DRd (n = 286) Rd (n = 283) ,4 HR (95% CI) P Value <,0001 <,0001 <,0001 <,0001 NR 22,3 0,37 (0,29-0,48) <,0001 PFS2 (mediana), miesiące NR 32,3 0,51 (0,38-0,67) <,0001 PFS2: 30-miesięcy, % Dimopoulos MA, et al. ASH Abstract 739.

13 POLLUX Aktualizacja wyników: bezpieczeństwo TEAEs, % Hematologiczne: Neutropenia Gorączka neutrop. Niedokrwistość Małopłytkowość Limfopenia Niehematologiczne: Biegunka Zakażenia g.dr.oddech Wirusowe -//- Zmęczenie Kaszel Zaparcie Skurcze mięśniowe Nudności Zapalenie płuc Hypokalemia Wszystkie stopnie (w 25% pacjentów) DRd (n = 283) Rd (n = 281) Stopień 3/4 (w 5% pacjentów) DRd (n = 283) Rd (n = 281) Mediana DoR DRd: 30,4 m-cy Rd: 16,0 m-cy Infekcje w 3/4 o DRd: 39% Rd: 26% SPM: 7% w każdym z ramion DoR: czas trwania odpowiedzi SPM: drugie pierwotne nowotwory Dimopoulos MA, et al. ASH Abstract 739.

14 POLLUX Podsumowanie Kontynuacja obserwacji badania 3 fazy, POLLUX, nadal wykazuje istotne wydłużenie PFS w grupie chorych leczonych DARA-Rd w porówananiu do Rd Zmniejszenie ryzyka progresji lub śmierci o 56% w stosunku do Rd Zastosowanie DARA znacząco zwiększyło ORR, zwiększyło odsetek MRD(-), wydłużyło czas do kolejnej terapii i PFS w przypadku kolejnych terapii. Profil bezpieczeństwa terapii porównywalny z poprzednią analizą POLLUX Zastosowanie DARA zwiększa częstość zakażeń stopnia ¾ Badacze wnioskują, że uzyskane dane wskazują na stosowanie DARA-Rd u chorych na n/o SzP Dimopoulos MA, et al. ASH Abstract 739.

15 MM-014 Schemat badania MM-014 Wieloośrodkowe, randomizowane badanie 2 fazy Pierwszorzędowy cel: ORR Drugorzędowe cele: PFS, OS, DOR, TTR, TTP, bezpieczeństwo Siegel D. 16 th IMW 2017 PS-253

16 MM-014 MM-014 COHORT B POM DARA 2L&3L POM + LoDEX + Dara in 2L or 3L (Arm B): Safety and Efficacy: (Siegel, 1811) Skuteczność i bezpieczeństwo Reinforces the benefit of the POM Foundation immediately following REV in pts with RRMM in earlier lines Investigator-reported ORR was 72.5% (n = 40) CBR = 75% 25% VGPR 47.5% PR 2.5% MR Grade 3/4 TEAEs Neutropenia (70%) Anemia (20%) Thrombocytopenia (25%), Infections (30%) Infusion-related reactions (any grade) (37.5%) Response and safety data compared favorably with previously reported Pom Dara dex trials and other Pom based doublet and triplet regimens Celgene internal use only Do not distribute Siegel D. 16 th IMW 2017 PS-253

17 Pomalidomid/Dex w skojarzeniu z MoAb w leczeniu n/o SzP Wyniki badań klinicznych 1-2 fazy Protokół Faza Liczba chorych Liczba pop. linii leczenia (mediana) ORR, (%) PFS, m-ce OS, m-ce Dara/PD 1 1b NR NR Dara/PD 2 1b ,8 12,6 Pemb/PD ,4 NR Dara: daratumumad Pemb: pembrolizumab humanizowane p.ciało monoklonalne p.rec.pd-1 PD: pomalidomid, dex 1.Mateos MV. Haematologica, 2015;100,abstract P275 2.Chari A. Blood 2017;130:974 3.Badros AZ, Blood. 2015;126:abstr 506.

18 ELOQUENT-2 Schemat badania ELOQUENT-2 Niezaślepione, międzynarodowe, randomizowane, wieloośrodkowe, badanie 3 fazy (168 ośrodków na świecie) Kluczowe kryteria włączenia n/o SzP 1 3 wcześniejsze linie leczenia Wcześniejsze leczenie do 10% chorych lenalidomidem (chorzy nie mogli być oporni na lenalidomid) ELO + Len/Dex (Elo-Ld) (n=321) ELO (10 mg/kg IV): cykl 1 i 2: tygodniowo; cykle 3+: i każdy kolejny cykl Len (25 mg PO): dni 1 21 Dex: tygodniowo, 40 mg Len/Dex (Ld) (n=325) Len (25 mg PO): dni 1 21; Dex: 40 mg PO dni 1, 8, 15, 22 Ocena Ocena: co 4 tygodnie do czasu progresji Przeżycie: co 12 tygodni do czasu progresji Punkty końcowe: Pierwszorzędowe: PFS i ORR Powtarzane co 28 dni Inne: przeżycie całkowite, długość trwania odpowiedzi, jakość życia, bezpieczeństwo wlew ELO trwający około 2-3 godzin. Lonial et al. NEJM. 2015; 373:

19 ELOQUENT-2 Skuteczność leczenia 79 p=0,0002 Cel pierwszorzędowy: ORR ORR (scr + CR + VGPR) Całkowita odpowiedź (scr + CR) VGPR PR Lonial et al. NEJM. 2015; 373:

20 Probability progression free ELOQUENT-2 Wyniki, PFS 1.0 PFS po 1 roku PFS po 2 latach przedłużony follow-up 0.9 ELO-Ld Ld % Mediana PFS (95% CI) HR 0.73 (95% CI 0.60, 0.89); p= m (16.6, 22.2) 14.9 m (12.1, 17.2) % 41% 27% 26% 18% ELO-Ld Ld Liczka chorych z ryzykiem: E-Ld Ld PFS (miesiące) Chorzy leczeni ELO-Ld mają o 27% mniejsze ryzyko progresji choroby lub zgonu o 44% vs chorych leczonych Ld po 36 miesiącach

21 ELOQUENT-2 Aktualizacja wyników badania ELOQUENT-2 Update: ERd vs Rd in RRMM Subsets Progression-Free Survival by Baseline Risk PFS w zależności od ryzyka cytogenetycznego Risk n Median PFS, mos ERd Rd HR (95% CI) High a ( ) Low b ( ) Standard ( ) At 3 years follow-up high-risk pts had a 37% reduction in the risk of progression or death with ERd vs Rd (HR = 0.63) o W 3-letniej obserwacji, chorzy wysokiego ryzyka leczeni ELO-Ld mają 37% zmniejszenie ryzyka progresji lub śmierci w porównaniu do chorych leczonych Ld (HR = 0,63) o o a. ISS: 2 lub 3; t(4;14)+ lub del(17p)+. b. ISS: 1 lub 2; t(4;14), del(17p), lub 1q21 ; wiek < 55 lat. a ISS stage II or III, t(4;14)+, or del(17p)+. b ISS stage I or II; t(4;14), del(17p), or 1q21 ; age < 55 yrs. c 1 cell del(17p)+. Lonial S, et al.. ASCO 2016, abstract #8037 Lonial S, et al.. ASCO 2016, abstract #8037

22 ELOQUENT-2 Aktualizacja wyników badania ELOQUENT-2 Update: ERd vs Rd in RRMM Subsets Progression-Free PFS w zależności Survival by od Response skuteczności to wcześniejszej Most Recent terapii Prior Therapy Response to most recent line of therapy n Median PFS, mos ERd Rd HR (95% CI) Refractory ( ) Relapsed ( ) In pts refractory to their most recent prior therapy, ERd vs Rd reduced the risk of progression or death by 43% W (HR grupie = 0.57). chorych opornych na poprzedzające leczenie, ELO-Ld vs Ld zmniejsza ryzyko progresji lub zgonu o 43% (HR = 0,57). Lonial S, et al.. ASCO 2016, abstract #8037 Lonial S, et al.. ASCO 2016, abstract #8037

23 Probability alive ELOQUENT-2 Wyniki, OS rok OS 2 lata OS 3 lata OS Mediana PFS (95% CI) ELO-Ld HR 0.77 (95% CI 0.61, 0.97; 98.6% CI 0.58; 1.03); p= ,7 m-c (40,3, NE) Ld 39,6 m-c (33,3, NE) 0.5 ELO-Ld Ld No. of patients at risk: E-Ld Ld OS miesiące) Pośrednia analiza przeżycia wykazuje istotnę poprawę na korzyść ELO-Ld vs Ld co utrzymało się w czasie.

24 ELOQUENT-2 ELOQUENT-2 Aktualizacja wyników update: badania Safety ELO-Ld Ld Longer-term safety and tolerability remain consistent with previous findings. oelotuzumab Bezpieczeństwo well tolerated, i tolerancja lymphocytopenia, pozostają neutropenia zgodne and z wcześniej fatigue are obserwowanymi. the most common side effects. oinfusion ELO reactions jest dobrze reported tolerowany, in 10% of pts, najczęściej most were obserwowane grade 1/2 and occurred są: limfopenia, during first neutropenia treatment cycle. i zmęczenie. a Any-grade AEs reported in 30% ofpts. o Reakcje AE, związane adverse event; ERd, elotuzumab, z wlewem lenalidomide, ELO and dexamethasone; stwierdzane Rd, lenalidomide and są dexamethasone; u 10% RRMM, chorych, relapsed/refractory multiple większość myeloma. z nich była Lonial S, et al. ELOQUENT-2 Update: Phase 3 Study of Elotuzumab + Lenalidomide/Dexamethasone vs Lenalidomide/Dexamethasone in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Identifying stwierdzana Responders podczas by Subset Analysis. pierwszego ASCO 2016, abstract #8037. cyklu leczenia. Lonial S, et al.. ASCO 2016, abstract #8037 Lonial S, et al.. ASCO 2016, abstract #8037

25 MoAb s w skojarzeniu z IMiD w terapii noworozpoznanego SzP

26 Response Rate (%) Response Rate (%) Response Rate (%) DARA + KRd w noworozpoznanym SzP Skuteczność leczenia Mediana liczby cykli leczenia: 11,5 (zakres: 1-13) Po 4 cyklach, n = Po 8 cyklach, n = 15* Najlepsza odpowiedź, n = Jakość odpowiedzi poprawiała się wraz z czasem trwania leczenia Mediana follow-up: 10,8 m-cy (zakres: 4,0-12,5) OS: 100% chorych żyło na zakończenie obserwacji DARA + KRd: daratumumab, karfilzomib, lenalidomid, deksametazon Jakubowiak AJ, et al. ASCO Abstract 8000.

27 DARA + KRd w noworozpoznanym SzP Bezpieczeństwo leczenia Poważne AE, n Chorzy (N = 22) Zatorowość płucna 3 Gorączka 2 Grypa 2 Ból brzucha 1 Ból w klatce piersiowej 1 Duszność 1 Skórne zmiany alergiczne 1 Poważne AE, n Chorzy (N = 22) Presynchronizacja 1 Zapalenie przewodu pokarmowego Zapalenie płuc 2 Tachykardia 1 Niewydolność serca 1 Nadciśnienie tętnicze 1 1 DARA + KRd: daratumumab, karfilzomib, lenalidomid, deksametazon Jakubowiak AJ, et al. ASCO Abstract 8000.

28 ELO + VRd w noworozpoznanym SzP skuteczność leczenia Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi PR: 25 dni (95% CI: 22-29) Mediana DoR: NR Odpowiedź po 4 cyklach, % Wszyscy chorzy (N = 40) Chorzy (wczesny) ASCT (n = 20) Chorzy (późny) ASCT (n = 20) ORR PR VGPR CR Odpowiedź, n (%) Wszyscy chorzy (N = 40) Chorzy, którzy otrzymali pełne 4 cykle (n = 34) po 4 cyklach Najlepsza odpowiedź po 4 cyklach Najlepsza odpowiedź ORR ( PR) 33 (82) 34 (85) 33 (97) 33 (97) VGPR ( VGPR) 22 (55) 28 (70) 22 (65) 29 (88) CR + scr 6 (15) 14 (35) 6 (15) 14 (41) ELO + VRd: elotuzumab, bortezomib, lenalidomid, deksametazon Laubach J, et al. ASCO Abstract 8002.

29 Elotuzumab + VRd w noworozpoznanym SzP bezpieczeństwo leczenia Hematologiczne AE, % Chorzy (N = 40) Stopień Małopłytkowość Niedokrwistość Gorączka neutropeniczna Limfopenia Neutropenia ELO + VRd: elotuzumab, bortezomib, lenalidomid, deksametazon Niehematologiczne AE, % Chorzy (N = 40) Stopień Hipofosfatemia Ból Zmęczenie Zapalenie płuc Nadciśnienie tętnicze Zasłabnięcie Increased ALT Gorączka Hiperglicemia Hipotensja Zaczerwnienie skóry Sapsa Niewydolność serca Niewydolność oddechowa Laubach J, et al. ASCO Abstract 8002.

30 Probability of PFS Probability of PFS Elotuzumab + Len/Dex w leczeniu podtrzymującym SzP: PFS PFS PFS w zależności od ryzyka cytogenetycznego : Standardowe (Event/N = 3/47) 2: Wysokie (Event/N = 4/20) M-ce od ASCT P =, M-ce od ASCT Mediana follow-up: 23 m-ce (zakres: 6,5-37,3) Mediana PFS: nie liczono 2-letnie PFS: 88% ELO + Len/Dex: elotuzumab, lenalidomid, deksametazon Thomas SK, et al. ASH Abstract 840.

31 Elotuzumab + Len/Dex w leczeniu podtrzymującym SzP: Skuteczność leczenia Odpowiedź Na wejściu do badania Najlepsza odpowiedź Best response, % scr CR CR VGPR VGPR PR MR PR do VGPR, n (%) 11 (16) PR do CR, n (%) 1 (1) VGPR do scr, n (%) 6 (9) VGPR do CR, n (%) 7 (10) Poprawę jakości odpowiedzi na leczenie stwierdzono u 25 chorych (36%, z poprawą na CR/sCR w 20%). Mediana liczby cykli do najlepszej odpowiedzi: 3,5 (zakres: 1-15) ELO + Len/Dex: elotuzumab, lenalidomid, deksametazon Thomas SK, et al. ASH Abstract 840.

32 Cele przeciwciał monoklonalnych??

33 Przeciwciała monoklonalne oceniane w randomizowanych badaniach klinicznych w terapii SzP

34 Leczenie nawrotów SzP wg ESMO Pierwszy nawrót po leczeniu IMiD Pierwszy nawrót po leczeniu Bort Protokoły 2-lekowe: Kd, Vd Protokoły 3-lekowe oparte na bortezomibie: DARA-VD, PanoVD, ELO-VD, VCD Rd Protokoły 3-lekowe oparte na Rd: DARA-Rd, ELO-Rd, KRd, IxaRd Drugi lub kolejny nawrót PomDex + DARA/ELO /CTX/Ixa/Bort Daratumumab Badania kliniczne Protokoły zawierające skojarzenie MoAb i IMiD Moreau P. Ann Oncol 2017

35 Podsumowanie Wprowadzenie IMiD-ów do terapii SzP spowodowało rewolucję w SzP, MoAb i IMiD-y poza niszczeniem plazmocytów wpływają na układ odpornościowy MoAb i IMiD-y zajmują istotne miejsce w terapii nawrotowego/opornego, a także na noworozpoznanego SzP