prace oryginalne Marcin Cichocki Tomasz Konecki Zbigniew Jabłonowski Ocena zgodności analizy patologicznej raka stercza według skali Gleasona w biopsji igłowej i preparacie po laparoskopowej radykalnej prostatektomii Concordance evaluation of Gleason score between laparoscopic prostatectomy and needle biopsy specimens I Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, USK im. WAM-CSW Kierownik: dr hab. n. med. Zbigniew Jabłonowski Dodatkowe słowa kluczowe: rak prostaty biopsja stercza klasyfikacja Gleasona prostatektomia laparoskopowa Additional key words: prostate cancer prostate biopsy Gleason score laparoscopic prosatatectomy Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Otrzymano: 03.09.2018 Zaakceptowano: 28.10.2018 Adres do korespondencji: ul. Żeromskiego 113, 90-549 Łódź tel. 426393531, fax 426368214 e-mail: urologialodz@poczta.onet.pl Wstęp: Rak stercza obecnie uznany jest za jeden z największych problemów medycznych szczególnie w krajach rozwiniętych. W Europie jest to najczęstszy nowotwór lity u mężczyzn 214 przypadków zachorowań na 100 tys. mężczyzn. Jest drugą co do częstości przyczyną zgonów spowodowanych nowotworem u mężczyzn. Wybór opcji terapeutycznej uzależniony jest od stopnia klinicznego zaawansowania (ctnm), stężenia PSA, wyniku w skali Gleasona. Wynik Gleason score przypisany do nowotworu po radykalnej prostatektomii jest najsilniejszym wskaźnikiem progresji. Materiał i Metodyka: Prospektywna analiza wyników badań histopatologicznych 54 chorych poddanych igłowej biopsji stercza a następnie laparoskopowej radykalnej prostatektomii w I Klinice Urologii UM w Łodzi w latach 2015-2016. Oceniono potencjalny wpływ na zgodność oceny histopatologicznej następujących czynników: wiek pacjentów, objętość stercza oceniona podczas TRUS, poziom PSA w surowicy krwi oraz dodatni wynik badania DRE przed biopsją, stadium patologicznego zaawansowania wg TNM, wystąpienie dodatniego marginesu chirurgicznego po operacji oraz przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych. Wyniki: Analizowane skala w biopsji i preparacie nie różnią się istotnie (p>0,05) zarówno co do oceny sumy skali Gleasona jak i poszczególnych kategorii. Zgodność oceny pomiędzy biopsją i preparatem po prostatektomii wystąpiła w 36 przypadkach (66%). U 13 chorych (24%) różnica w sumie skali Gleasona różniła się o 1 w dół lub w górę. U 5 (9%) różnica ta wyniosła 2. Ogólny odsetek różnic w ocenie w biopsji i preparacie wyniósł 34%. Różnica w sumie skali Gleasona między biopsją a preparatem pooperacyjnym różni się istotnie Introduction: Prostate cancer is currently one of the most important health issues especially for developed countries. It is the most common solid organ malignancy amongst men in Europe with 214 new cases per 100.000 men per year and the second most common cause of cancer death. The choice of therapy depends upon the clinical stage (ctnm), PSA level and Gleason histological score. Gleason score of radical prostatectomy specimens is the strongest predictor of disease progression. Material and Methods: Prospective analysis of the pathology reports in 54 patients who underwent TRUS-guided prostate biopsies and subsequent radical prostatectomy in the first department of urology Medical Univeristy in Lodz between 2015-2016. Gleason-score differences were examined for possible correlation with the following factors: age, prostate volume measured by TRUS, preoperative serum PSA level, abnormal digital rectal examination (DRE), pathologic stage (TNM system), positive surgical margins and the presence of metastasis in regional lymph nodes at prostatectomy. Results: The prostate biopsy and prostatectomy Gleason scores did not differ significantly (p>0.05) when compared as a combined score and within the groups of primary and secondary grades. There were no differences in Gleason scores in 66 % of patients. Gleason scores differed by one unit in 13 patients (24%) and by 2 units in 5 patients (9%). There was a correlation between Gleason-score difference (prostatectomy minus biopsy) and positive surgical margin at radical prostatectomy with significantly higher Gleason score difference was higher in patients with positive surgical margin. Conclusion: There were no significant differences between Glea- Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 10 497
(p<0,05) w przypadku podziału na grupy pod względem wystąpienia dodatniego marginesu chirurgicznego. Wyższe wyniki w skali Gleasona w biopsji dotyczą grupy z dodatnim marginesem. Wnioski: W analizowanym materiale nie stwierdzono znaczących różnic w ocenie histopatologicznej złośliwości według skali Gleasona materiału pochodzącego z biopsji igłowej i preparatu pooperacyjnego pacjentów z rakiem stercza. son score on needle-biopsy and in prostatectomy specimens in the evaluated group of patients. Wstęp Rak stercza obecnie uznany jest za jeden z największych problemów medycznych szczególnie w krajach rozwiniętych. W Europie jest to najczęstszy nowotwór lity u mężczyzn 214 przypadków zachorowań na 100 tys. mężczyzn. Jest drugą co do częstości przyczyną zgonów spowodowanych nowotworem u mężczyzn [1]. W USA 1 na 5 diagnoz nowotworu złośliwego dotyczy raka gruczołu krokowego [2]. W Polsce w 2013 r. na raka stercza zachorowało 12162 (wsp. Stand. 39,2) a liczba zgonów jaką odnotowano z tego powodu to 4281 (wsp. stand. 12,4) [3]. Długość życia pacjentów z rozpoznanym rakiem stercza stale wzrasta pięcioletnie przeżycie w latach 1999-2001 wynosiło 73,4% a w latach 2005-2007 już 83,4% [4]. Ma to również odzwierciedlenie w obciążeniu ekonomicznym. Szacuje się, że całkowite koszty opieki nad mężczyznami z rakiem prostaty w Europie przekroczyły 8,43 miliardów [5]. Rozpoznanie raka opiera się na badaniu histopatologicznym wycinków pobranych z igłowej biopsji stercza pod kontrolą USG. Wybór opcji terapeutycznej uzależniony jest od wielu czynników. Najważniejsze to: stopień klinicznego zaawansowania (ctnm tumor, node, metastasis), stężenie PSA w surowicy krwi, stopień złośliwości nowotworu według skali Gleasona oceniony przez patologa z wycinków biopsyjnych. Skala ta została opracowana przez Donalda Gleasona w 1966. Opiera się na ocenie architektoniki i wyglądu komórek nowotworowych w skali od 1 do 5 (1 złośliwość najmniejsza, 5 największa). Jako wynik podaje się sumę (Gleason score) kategorii dominującej w danym guzie (primary pattern) oraz kategorii drugiej co do częstości (secondary pattern). Jeżeli dominuje tylko jedna kategoria to jest ona podwajana [6,7]. W 2014 r. International Society of Urological Pathology (ISUP) dokonało modyfikacji w ocenie skali Gleasona. Wyniki Gleason score < 4 nie powinne być rozpoznawane na podstawie biopsji stercza. Jako wynik ostateczny z biopsji igłowej podaje się sumę kategorii dominującej i kategorii o największej złośliwości. W ocenie preparatu po prostatektomii jako Gleason score podaje się sumę kategorii dominującej i drugiej co do częstości. Dodatkowo podaje się kategorię trzecią (tertiary pattern) w przypadku wystąpienia wartości 4 lub 5 powyżej 5% objętości preparatu [8]. System klasyfikacji Gleason jest potężnym i pomocnym narzędziem do prognostyki i leczenia mężczyzn z rakiem prostaty. Wynik skali Gleason koreluje z innymi zmiennymi patologicznymi takimi jak: wielkość guza, poziom PSA w surowicy krwi, wystąpienie dodatniego marginesu po prostatektomii. Wynik Gleason score przypisany do nowotworu po radykalnej prostatektomii jest najsilniejszym wskaźnikiem progresji. Wśród praktykujących patologów występują nie tylko problemy z jej zastosowaniem, ale także względny brak powtarzalności wśród ekspertów [9]. Cel pracy była ocena zgodności analizy patologicznej raka stercza w biopsji igłowej i preparacie po laparoskopowej radykalnej prostatektomii ze szczególnym uwzględnieniem skali Gleasona. Identyfikacja czynników mogących mieć wpływ na różnice w takiej ocenie. Materiał i Metodyka Prospektywna analiza wyników badań histopatologicznych 54 chorych poddanych igłowej biopsji stercza a następnie laparoskopowej radykalnej prostatektomii w I Klinice Urologii UM w Łodzi w latach 2015-2016. Wycinki biopsyjne pobierano posługując się automatycznym aparatem z igłą średnicy 18 gauge. Analizy histopatologicznej rdzeni tkankowych po biopsji stercza i preparatów pooperacyjnych dokonali patolodzy z Zakładu Patomorfologii UM w Łodzi. Preparat trafiał do oceny histopatologicznej losowo, a patolodzy oceniający preparat pooperacyjny nie znali wyników z biopsji. Dokonano porównania zgodności oceny: sumy skali Gleasona, primary pattern i secondary pattern. Oceniono potencjalny wpływ na zgodność oceny histopatologicznej następujących czynników: wiek pacjentów, objętość stercza oceniona podczas TRUS, poziom PSA w surowicy krwi oraz dodatni wynik badania DRE przed biopsją, stadium patologicznego zaawansowania wg TNM, wystąpienie dodatniego marginesu chirurgicznego po operacji oraz przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych. Analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą pakietu statystycznego PQStat wersja 1.6.4.110. Wyniki analizowanych skal w biopsji i preparacie porównywano testem Wilcoxona. Związek objętości stercza z różnicami między biopsja i preparatem analizowano szacując współczynniki korelacji Spearmana. Wyniki różnic biopsja preparat w zależności od zmiennych grupujących analizowano testem U Manna-Whitneya. Za istotne przyjęto prawdopodobieństwo testowe na poziomie p<0,05 a za wysoce istotne przyjęto prawdopodobieństwo testowe na poziomie p<0,01. Wyniki W badaniu wzięło udział 55 mężczyzn w wieku od 48 do 75 lat (średnia wieku 64 lata), w stadium patologicznego zaawansowania nowotworu od pt2an0 do pt3bn1. Naciek nowotworu na pęcherzyki nasienne (pt3b) stwierdzono u 11 chorych (20%). Mediana PSA wyniosła 13,3 ng/ml (od 2,52 do 89 ng/ml) a średni Gleason Score 7 (od 6 do 9). Nieprawidłowe badanie per rectum (DRE) stwierdzono u 26 chorych (47%). Dwunastu (22%) pacjentów zakwalifikowano do grupy wysokiego ryzyka. U 23 pacjentów wykonano limfadenektomię rozszerzoną stwierdzając przerzuty w węzłach chłonnych u 6 (22%). U 14 (25%) pacjentów stwierdzono dodatni margines w preparacie pooperacyjnym. W tej grupie chorych 10 miało stadium zaawansowania pt3. Tabela I Rozkład sumy skali Gleasona w preparatach z biopsji i po prostatektomii radykalnej. Distribution Gleson score in prostate biopsy and specimen after radical prostatectomy. Gleason score Biopsja n (%) Preparat po LPR n (%) 4 1 (1,8%) 0 5 1 (1,8%) 0 6 23 (41,8%) 25 (45,4%) 7 25 (45,4%) 21 (38,1%) 8 2 (3,6%) 4 (7,2%) 9 3 (5,4) 4 (7,2%) 10 0 0 LPR laparoskopowa prostatektomia radykalna 498 M. Cichocki i wsp.
Tabela II Wyniki analizowanych skal w biopsji i preparacie. Results of analyzed scales in biopsy and specimen. Średnia arytmetyczna Odchylenie standardowe Minimum Dolny kwartyl Mediana Górny kwartyl Maksimum Test Wilcoxona GS suma Primary GS Secondary GS biopsja 6,65 0,89 4 6 7 7 9 Z=0,5458 preparat 6,72 0,83 6 6 7 7 9 p=0,5852 różnica biopsja preparat -0,07 0,91-3 0 0 0 2 biopsja 3,09 0,49 2 3 3 3 5 Z=1,2476 preparat 3,20 0,53 3 3 3 3 5 p=0,2122 różnica biopsja preparat -0,11 0,60-3 0 0 0 1 biopsja 3,57 0,63 2 3 4 4 5 Z=0,6304 preparat 3,52 0,57 3 3 3 4 5 p=0,5284 różnica biopsja preparat 0,06 0,63-1 0 0 0 2 Rycina 1 Wyniki GS suma w biopsji i preparacie. Gleason score in biopsy and specimen. Rycina 2 Wyniki Primary GS w biopsji i preparacie. Primary Gleason score in biopsy and specimen. Rycina 3 Wyniki Secondary GS w biopsji i preparacie. Secondary Gleason score in biopsy and specimen. Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 10 499
Tabela III Suma Gleason score (różnica biopsja preparat) w zależności od analizowanych czynników. Gleason score differences between biopsy and specimen depending on the factors. Średnia arytmetyczna Odchylenie standardowe Minimum Dolny kwartyl Mediana Górny kwartyl Maksimum Test U Manna-Whitneya Margines DRE N1 Wiek >65 PSA <10 i >10 TNM >T2 0 0,05 0,88-3 0 0 0 2 Z=2,5253 1-0,43 0,94-2 -1-0,5 0 2 p=0,0116 0-0,11 0,99-3 0 0 0 2 Z=0,0791 1-0,04 0,82-2 0 0 0 2 p=0,9369 0-0,10 0,81-3 0 0 0 1 Z=0,2672 1 0,17 1,60-2 -0,75 0 1,5 2 p=0,7893 0-0,06 1,01-3 0 0 0 2 Z=0,2660 1-0,10 0,72-2 0 0 0 1 p=0,7902 0-0,21 0,86-3 0 0 0 1 Z=1,0899 1 0,08 0,95-2 0 0 0 2 p=0,2758 0-0,03 0,79-3 0 0 0 1 Z=1,0819 1-0,19 1,17-2 -1 0 0 2 p=0,2793 Rycina 4 Suma skali Gleasona (różnica biopsja preparat) w zależności analizowanych czynników. Gleason score differences between biopsy and specimen depending on the factors. wyniki analizowanych skal w biopsji i preparacie nie różnią się istotnie (p>0,05) zarówno co do oceny sumy skali Gleasona jak i poszczególnych kategorii. U 13 chorych (24%) różnica w sumie skali Gleasona różniła się o 1: niedoszacowanie u 8 (14,%) a przeszacowanie u 5 (9%). U 5 (9%) różnica ta wyniosła 2. Różnica w sumie skali Gleasona między biopsją a preparatem pooperacyjnym różni się istotnie (p<0,05) w przypadku podziału na grupy pod względem wystąpienia dodatniego marginesu chirurgicznego. większa zgodność oceny w skali Gleasona wystąpiła w grupie pacjentów z ujemnym marginesem chirurgicznym. Analiza pozostałych czynników nie wykazała różnic istotnych statystycznie (p>0,05). brak jest również istotnych (p>0,05) różnic wyników w przypadku analizy wpływu badanych czynników na wartości primary jak i secondary Gleason score. Dyskusja system klasyfikacji Gleasona pozostaje najczęściej stosowanym narzędziem prognostycznym i mającym olbrzymi wpływ na postępowanie u pacjentów z rakiem stercza. ważne jest aby wyniki z biopsji igłowej miały swoje odzwierciedlenie w badaniu preparatu pooperacyjnego. Analizując dostępne piśmiennictwo można stwierdzić że istnieją znaczące różnice dotyczące ocen złośliwości raka stercza według skali Glasona dokonanych w różnym czasie przez jednego patologa (intraobserver variability), a także dokonanych przez różnych patologów (interobserver variability) tych samych wycinków tkankowych [10]. w zestawieniu danych dotyczących 3789 pacjentów z 18 badań stwierdzono ścisłą zgodną korelację wyników według skali Gleasona w 43% przypadków a różnicę o jeden stopień w dół lub w górę w 77%. najczęstszym problemem jest niedoszacowanie złośliwości raka w biopsji igłowej, występujące w 42% przypadków. Co ważniejsze, może wystąpić również przeszacowanie złośliwości raka w biopsji ale dotyczy to tylko 15% przypadków. Ogólnie rzecz ujmując, niekorzystne wyniki biopsji dokładnie przewidują niekorzystne wyniki w badaniu preparatu po prostatektomii radykalnej. Z kolei korzystne wyniki po biopsji niekoniecznie przewidują równie dobre w preparacie pooperacyjnym [9,11,12]. najczęstsza stwierdzana rozbieżność w ocenie patologicznej to przypisanie punktacji Gleasona 4 w wycinkach z biopsji, która w preparacie pooperacyjnym została oceniona na Gleason 5-6 [13]. w naszych wynikach rozbieżności zarówno w sumie skali Gleasona jak i poszczególnych jej składowych pomiędzy oceną z biopsji i preparatu były znacząco mniejsze. Ogólny odsetek różnic w ocenie wyniósł 34%. Podobne wyniki uzyskał Teng-Fu Hsieh w grupie 52 chorych: brak zgodności w ocenie w 31% przypadków oraz brak wpływu liczby pobranych wycinków, objętości stercza i stężenia PsA na występujące błędy. nie wykazano zależności istotnej statystycznie pomiędzy zgodnością ocen a dodatnim badaniem per rectum i stężeniem PsA >10 ng/ml ale wystąpiła zauważalna tendencja wzrostu zgodności ocen w tych przypadkach. Może to mieć związek z większą objętością raka 500 M. Cichocki i wsp.
w ocenianym preparacie. Większa grupa badawcza pozwoliłaby uzyskać istotność statystyczną. Wnioski W analizowanym materiale nie stwierdzono znaczących różnic w ocenie histopatologicznej złośliwości według skali Gleasona materiału pochodzącego z biopsji igłowej i preparatu pooperacyjnego pacjentów z rakiem stercza. Nie odnotowano wpływu wieku, stadium patologicznego zaawansowania, poziomu PSA w surowicy krwi, objętości stercza, dodatniego badania DRE oraz zajętych węzłów chłonnych na zgodność oceny. Jedynie wyższe wartości skali Gleasona w biopsji były skorelowane z wystąpieniem dodatniego marginesu chirurgicznego w preparacie. Piśmiennictwo 1. Arnold M, Karim-Kos HE, Coebergh JW, Byrnes G, Antilla A. et al: Recent trends in incidence of five common cancers in 26 european countries since 1988: analysis of the European Cancer Observatory. Eur J Cancer 2015; 51: 1164-1187. 2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A: Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016; 66: 7-30. 3. Wojciechowska U, Didkowska J: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2010 roku. Centrum Onkologii Instytut, Warszawa, 2015. 4. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, Francisci S, Baili P. et al: Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE- -5-a population-based study. The Lancet. Oncology 2014; 15: 23-34. 5. Luengo-Fernandez R, Leal J, Gray A, Sullivan R: Economic burden of cancer across the European Union: a population-based cost analysis. Lancet Oncol. 2013; 14: 1165-1174. 6. Gleason DF, Mellinger GT: Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol. 1974; 111: 58-64. 7. Schmidt C: Gleason scoring system faces change and debate. J Nat Cancer Inst. 2009; 101: 622-629. 8. Epstein JI, Amin MB, Reuter VE, Humphrey PA: Contemporary gleason grading of prostatic carcinoma: an update with discussion on practical issues to implement the 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) consensus conference on gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol. 2017; 41: 1-7. 9. Montironi R, Mazzuccheli R, Scarpelli M, Lopez-Beltran A, Fellegara G, Algaba F: Gleason grading of prostate cancer in needle biopsies or radical prostatectomy specimens: contemporary approach, current clinical significance and sources of pathology discrepancies. BJU Int. 2005; 95: 1146-1152. 10. Allsbrook WC Jr, Mangold KA, Johnson MH, Lane RB, Lane CG, Epstein JI: Interobserver reproducibility of Gleason grading of prostatic carcinoma: general pathologist. Hum Pathol. 2001; 32: 81-88. 11. Humphrey PA: Gleason grading and prognostic factors in carcinoma of the prostate. Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology Inc. 2004; 17: 292-306. 12. Algaba F, Arce Y, Oliver A, Barandica C, Santaularia JM, Montanes R: Prognostic parameters other than gleason score for the daily evaluation of prostate cancer in needle biopsy. Eur Urol. 2005; 48: 566-571. 13. Steinberg DM, Sauvageot J, Piantadosi S, Epstein JI: Correlation of prostate needle biopsy and radical prostatectomy gleason grade in academic and community settings. Am J Surg Pathol. 1997; 21: 566-576. Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 10 501