dr n. med. Przemysław Paciorek 1, prof. dr hab. Andrzej Basiński 1, prof. dr hab. Adam Nogalski 1, prof. dr hab. Leszek Brongel 1, dr n. med. Grzegorz Wit Jagielski 1, lek. Andrzej Szmit 1, lek. Jarosław Abramczyk 1, lek. Alina Łukasik 1, dr n. med. Grzegorz Michalak 1, dr n. med. Paweł Ziółkowski 1, lek. Janusz Sokołowski 1, lek. Jolanta Majer 1, lek. Joanna Bierawska 1, lek. Kazimierz Błoński 1, lek. Paweł Podsiadło 1, prof. dr hab. Jerzy Robert Ładny 2 1 konsultant wojewódzki w dziedzinie medycyny ratunkowej 2 konsultant krajowy w dziedzinie medycyny ratunkowej Stanowisko zespołu konsultanta krajowego w dziedzinie medycyny ratunkowej Leczenie pacjentów z OZW w okresie przedszpitalnym podsumowanie i komentarz do zaleceń dla ZRM Praca recenzowana Opublikowane ostatnio zalecenia dla zespołów ratownictwa medycznego dotyczące leczenia antyagregacyjnego pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS acute coronary syndrome), które jest wspólnym stanowiskiem ekspertów reprezentujących medycynę ratunkową i kardiologię, systematyzuje zasady postępowania w okresie przedszpitalnym (1). Stały postęp wiedzy oraz specyfika naszego kraju obejmująca dostępność leków, a także organizację systemu PRM i lecznictwa szpitalnego, uzasadniają zajęcie stanowiska wobec dotychczasowej praktyki klinicznej. Zadania zespołów ratownictwa medycznego nie ograniczają się do szybkiego postawienia wstępnego rozpoznania oraz zapewnienia sprawnego transportu pacjenta z ACS do szpitala. Lekarze oraz ratownicy medyczni wchodzący w skład zespołów ratunkowych odgrywają kluczową rolę w stratyfikacji ryzyka i we wstępnym procesie leczenia pacjentów z ACS (1). Leczenie oparte o schemat MONA (morfina, O tlen, nitrogliceryna oraz A kwas acetylosalicylowy), uzupełnione o heparynę oraz drugi lek antyagregacyjny, w praktyce stanowi podstawę terapii przedszpitalnej chorych z ACS. Podkreślenia wymaga konieczność indywidualnej analizy wskazań i przeciwwskazań do zastosowania każdego z elementów tego schematu. Postępowanie w ostrych zespołach wieńcowych Rozpoznanie zawału serca z przetrwałym uniesieniem odcinka ST (STEMI st elevation miocardial infarction), który najczęściej jest spowodowany całkowitym zamknięciem tętnicy wieńcowej, implikuje konieczność jak najszybszego udrożnienia zamkniętego naczynia. Preferowaną metodą reperfuzji jest pierwotna interwencja wieńcowa (ppci primary percutaneous coronary intervention) (2, 3). Wytyczne ESC (European Society of Cardiology) podkreślają, że postępowa- www.naratunek.elamed.pl 31
32 nie przedszpitalne u pacjentów ze STEMI musi opierać się na regionalnych sieciach zaprojektowanych tak, aby umożliwić szybkie i skuteczne leczenie reperfuzyjne. Zespoły ambulansów ratunkowych muszą być odpowiednio przeszkolone i wyposażone, aby rozpoznać STEMI (w tym z zastosowaniem systemów teletransmisji EKG) oraz rozpocząć wstępne leczenie (2). O ile u chorych ze STEMI zaleca się pilne leczenie reperfuzyjne, to u pacjentów z NSTE-ACS (no st elevation acute coronary syndrome) wskazania oraz zalecane ramy czasowe diagnostyki i ewentualnego leczenia inwazyjnego zależą głównie od stratyfikacji ryzyka na podstawie wywiadu klinicznego, objawów podmiotowych, parametrów życiowych, innych objawów przedmiotowych i EKG. W związku z powyższym tylko część chorych z NSTE-ACS (chorzy bardzo wysokiego ryzyka) wymaga pilnego (w ciągu 2 godzin) wykonania koronarografii i zwykle PCI. Wskazaniem do takiego postępowania jest stwierdzenie co najmniej jednego z następujących czynników: niestabilny stan hemodynamiczny lub wstrząs kardiogenny, nawracający lub utrzymujący się ból w klatce piersiowej oporny na leczenie zachowawcze, zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca lub zatrzymanie krążenia, powikłania mechaniczne ACS, ostra niewydolność serca, nawracające dynamiczne zmiany odcinka ST-T, zwłaszcza z przemijającym uniesieniem odcinka ST (4). W celu optymalizacji wyników leczenia pacjentów ze STEMI oraz NSTE-ACS stosowanie systemu teletransmisji EKG oraz telekonsultacji powinno być postępowaniem obowiązującym u wszystkich chorych z podejrzeniem ACS. Wykorzystanie możliwości konsultacyjnych ułatwia szybkie oraz, co niezwykle ważne, wspólne (lekarz lub ratownik z zespołu ratownictwa medycznego i lekarz przejmujący pacjenta do dalszego leczenia w szpitalu) postawienie rozpoznania, usprawniając logistykę przekazania pacjenta i zmniejszając wewnątrzszpitalne opóźnienie leczenia rewaskularyzacyjnego. Skuteczne wypełnienie wytycznych ESC, zalecające utworzenie regionalnych sieci umożliwiających szybkie i skuteczne leczenie reperfuzyjne pacjentów ze STEMI (2), wymaga pilnych działań w celu sprzężenia ośrodków kardiologii inwazyjnej z systemem ratownictwa medycznego w naszym kraju. Teletransmisje i telekonsultacje mogą stać się efektywnym zwornikiem systemu, ale konieczne są pilne uzgodnienia, które pozwolą na ujednolicenie procedur z wprowadzeniem zasady jednego centrum decyzyjnego dla zdefiniowanych obszarów. Ponadto przekazywanie pacjentów z ACS do poszczególnych ośrodków kardiologicznych powinno uwzględniać systemowo zdefiniowane poziomy priorytetu, uzależnione od możliwości diagnostycznych i terapeutycznych oraz aktualnej dostępności tych ośrodków. Ważną grupę pacjentów z ACS stanowią też chorzy, którzy po wykonaniu diagnostycznej koronarografii są kwalifikowani do pilnej operacji pomostowania aortalno- -wieńcowego (CABG coronary artery bypass grafting). W Polsce około 2% wszystkich pacjentów z zawałem serca poddawanych jest CABG w trakcie hospitalizacji z powodu ACS (5). Dlatego tam, gdzie jest to możliwe, należy rozważyć bezpośredni transport pacjentów najwyższego ryzyka (STE- MI i NSTE-ACS bardzo wysokiego ryzyka) do ośrodków dysponujących poza pracownią kardiologii inwazyjnej także oddziałem kardiochirurgii. Należy jednak podkreślić, że preferowanie transportu do tego rodzaju szpitali nie może odbywać się kosztem istotnego wydłużenia czasu do wdrożenia diagnostyki inwazyjnej. Leczenie antyagregacyjne w ostrych zespołach wieńcowych Do skutecznego hamowania agregacji płytek krwi konieczne jest zastosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT dual antiplatelet therapy), składającej się
z kwasu acetylosalicylowego (ASA acetylsalicylic acid) oraz inhibitora receptora P2Y12 zarówno u pacjentów ze STEMI, jak i NSTE-ACS (2-4). Zgodnie z aktualnymi wytycznymi zaleca się podanie doustnego szybko wchłanianego preparatu ASA w dawce nasycającej 150-300 mg u wszystkich pacjentów z ACS bez przeciwwskazań, którzy dotychczas nie przyjmowali przewlekle ASA. W Polsce aktualnie stosowane są doustne inhibitory płytkowego receptora P2Y12: klopidogrel, prasugrel i tikagrelor. Preferowane w zaleceniach nowe inhibitory P2Y12 (prasugrel i tikagrelor) różnią się od klopidogrelu szybszym, silniejszym oraz bardziej jednolitym efektem antyagregacyjnym. Te właściwości przynoszą efekt w postaci lepszych wyników klinicznych przy zastosowaniu zarówno prasugrelu, jak i tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem (6, 7). W przypadku rozpoczynania terapii inhibitorami receptora P2Y12 ważne jest, aby pamiętać o przeciwwskazaniach do stosowania leków z tej grupy zestawionych w tab. 1. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dawkę nasycającą klopidogrelu, można bezpiecznie zmodyfikować leczenie przeciwpłytkowe i włączyć leczenie tikagrelorem (7), co nie jest zalecane w przypadku prasugrelu. U chorych ze STEMI zaleca się podanie inhibitora P2Y12 tak szybko, jak to możliwe: w momencie pierwszego kontaktu z systemem opieki medycznej klasa zaleceń I, poziom wiarygodności danych B (3). Preferowanymi inhibitorami receptora P2Y12 są tikagrelor (podawany w dawce nasycającej 180 mg, jeżeli nie ma przeciwwskazań do stosowania tego leku, a następnie w dawce podtrzymującej 90 mg 2 razy dziennie) oraz prasugrel (podawany w dawce nasycającej 60 mg, jeżeli nie ma przeciwwskazań do stosowania tego leku, a następnie w dawce podtrzymującej 10 mg dziennie). Obydwa leki u chorych ze STEMI posiadają równorzędne zalecenia klasa zaleceń I, poziom wiarygodności danych B (2, 3). r e k l a m a www.naratunek.elamed.pl 33
34 U pacjentów z NSTE-ACS zaleca się rozpoczęcie DAPT tuż po ustaleniu rozpoznania NSTE-ACS, niezależnie od dalszej strategii postępowania. W szczególności dotyczy to chorych bardzo wysokiego ryzyka, którzy wymagają pilnej diagnostyki inwazyjnej i zazwyczaj PCI.W tej grupie chorych preferowanymi inhibitorami P2Y12 także są tikagrelor i prasugrel, które posiadają równorzędne zalecenia klasa zaleceń I, poziom wiarygodności danych B (4). Prasugrel w przypadku NSTE-ACS jest zalecany wyłącznie u pacjentów, którzy już są zakwalifikowani do PCI. Jednocześnie nie zaleca się wczesnego podawania prasugrelu pacjentom z nieznaną anatomią tętnic wieńcowych klasa zaleceń III, poziom wiarygodności danych B (4). Oznacza to, że u chorych z NSTE-ACS lek ten nie powinien być stosowany przed wykonaniem koronarografii, ani u chorych kwalifikowanych do leczenia zachowawczego. W praktyce uniemożliwia to stosowanie prasugrelu u pacjentów z NSTE-ACS na etapie przedszpitalnym. W NSTE-ACS, jeśli nie stwierdza się przeciwwskazań, tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg i następnie 90 mg 2 razy dziennie jest zalecany u wszystkich pacjentów z umiarkowanym i wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych bez względu na strategię leczenia, także u chorych leczonych zachowawczo. Co istotne, zalecenie to obejmuje także osoby, którym wcześniej podano klopidogrel (należy go odstawić w momencie rozpoczęcia terapii tikagrelorem). Oznacza to, że możliwe jest zastosowanie tikagreloru także u tych chorych z NSTE-ACS, u których nie powinno się stosować prasugrelu, tzn. u leczonych zachowawczo, u pacjentów przed koronarografią oraz u osób, które otrzymały dawkę nasycającą klopidogrelu (4). U pacjentów z ACS poddawanych CABG leczenie tikagrelorem prowadzi do redukcji ryzyka niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym liczby zgonów, w porównaniu do terapii klopidogrelem, jednocześnie nie zwiększając ryzyka wystąpienia poważnych krwawień związanych z CABG (8). Prasugrel, drugi z inhibitorów receptora P2Y12 preferowanych u pacjentów z ACS, w porównaniu z klopidogrelem zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień związanych z CABG (6). Stąd, w przypadku rozpoczynania leczenia przeciwpłytkowego w warunkach przedszpitalnych, preferowany jest tikagrelor jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z ACS, z których każdy potencjalnie może wymagać pilnej operacji kardiochirurgicznej. Zarówno u pacjentów ze STEMI, jaki i z NSTE-ACS klopidogrel w dawce nasycającej (600 mg, a następnie 75 mg raz dziennie) może być stosowany jedynie w przypadku braku dostępności lub obecności przeciwwskazań do stosowania prasugrelu lub tikagreloru klasa zaleceń I, poziom wiarygodności danych B (2-4). Klopidogrel jest jedynym inhibitorem receptora P2Y12, który można stosować łącznie z doustnymi antykoagulantami (acenokumarolem, apiksabanem, dabigatranem, rywaroksabanem czy warfaryną) oraz po przebytym krwotoku wewnątrzczaszkowym. Stosowanie tikagreloru lub prasugrelu w ramach potrójnej terapii jest niezalecane klasa zaleceń III, poziom wiarygodności danych C (4). Zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 20 kwietnia 2016 roku spośród inhibitorów receptora P2Y12 ratownicy medyczni samodzielnie (po teletransmisji EKG i konsultacji z lekarzem oceniającym zapis EKG) podawać mogą klopidogrel i tikagrelor, ale nie prasugrel. Chorzy ze STEMI w okresie okołozabiegowym oprócz DAPT (dual antiplatelet therapy podwójne leczenie przeciwpłytkowe) wymagają także leczenia przeciwkrzepliwego. Zgodnie z ww. rozporządzeniem spośród leków przeciwkrzepliwych zalecanych w STEMI ratownicy medyczni samodzielnie podawać mogą jedynie heparynę niefrakcjonowaną (w dawce 70-100 jm/kg dożylnie) (9). Jeśli chodzi o heparynę (łac. Heparinum), to masa molowa jej cząsteczek mieści się w granicach 3000-30 000 g/mol. W wa-
Pierwszy kontakt medyczny Ból o charakterze wieńcowym Ocena funkcji życiowych (ciśnienie tętnicze, tętno, częstość oddechów) EKG, teletransmisja, telekonsultacja Wstępne rozpoznanie STEMI NSTE-ACS bardzo wysokiego ryzyka NSTE-ACS wysokiego, umiarkowanego lub niskiego ryzyka Ocena obecności przeciwwskazań do DAPT Przeciwwskazania do DAPT nieobecne Zastosowanie DAPT (podwójna terapia przeciwpłytkowa: ASA 300 mg + tikagrelor 180 mg) Przeciwwskazania do DAPT obecne Transport do oddziału ratunkowego lub szpitala bez 24-godzinnego dyżuru hemodynamicznego Transport do ośrodka z 24-godzinnym dyżurem hemodynamicznym Ryc. 1. Schemat postępowania przedszpitalnego u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi opracowano na podstawie (1); DAPT podwójna terapia przeciwpłytkowa: ASA 300 mg + tikagrelor 180 mg, z wyjątkiem chorych na doustnym leczeniu przeciwkrzepliwym lub chorych po przebytym krwawieniu wewnątrzczaszkowym u tych chorych: ASA 300 mg + klopidogrel 600 mg; EKG elektrokardiogram; NSTE-ACS ostry zespół wieńcowy bez przetrwałego uniesienia odcinka ST (ang. non-st elevation acute coronary syndrome); STEMI zawał serca z przetrwałym uniesieniem odcinka ST (ang. ST-elevation myocardial infarction) 36 runkach fizjologicznych heparyna jest polianionem. Heparyna jest naturalnym czynnikiem zapobiegającym krzepnięciu krwi w naczyniach krwionośnych, działając hamująco na wszystkie jego etapy, głównie na fazę przejścia protrombiny w trombinę i jej działanie na fibrynogen. Heparyna aktywuje antytrombinę osoczowy czynnik hamujący działanie trombiny. Obniża także poziom cholesterolu i lipidów poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej. W większych stężeniach może również hamować agregację trombocytów (płytek krwi) oraz ich adhezję (przyleganie do powierzchni) do ścian naczyń krwionośnych. Hepary-
na jest wyłapywana przez ściany naczynia i zwiększa ich ładunek ujemny, co utrudnia przyleganie trombocytów i zapobiega powstawaniu skrzepów przyściennych. Wytwarzana przez komórki tuczne, makrofagi i komórki śródbłonka naczyń, działa szybko, lecz krótkotrwale. Leczenie przeciwbólowe w ostrych zespołach wieńcowych Podstawowym lekiem przeciwbólowym stosowanym u pacjentów z ACS, a zwłaszcza z zawałem serca, jest morfina, która ma także działanie uspokajające i euforyzujące. Poprzez skuteczne zmniejszenie nasilenia bólu w klatce piersiowej oraz sedację pacjenta z ACS powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego oraz częstości akcji serca, poprawiając równowagę pomiędzy zapotrzebowaniem a ilością tlenu dostarczanego do komórek mięśnia sercowego. Potencjalny pozytywny wpływ na patofizjologię ACS, wysoka skuteczność w objawowym leczeniu bólu w klatce piersiowej, szeroka dostępność i wieloletnie doświadczenie w stosowaniu morfiny powodują, że lek ten jest powszechnie stosowany u chorych z ACS. Częstą praktyką jest podawanie morfiny chorym z ACS już na etapie przedszpitalnym, tak aby zredukować dolegliwości bólowe na czas transportu do szpitala, zanim wdrożone zostanie leczenie przyczynowe. Stosowanie morfiny stosunkowo często prowadzi jednak do występowania działań niepożądanych. Po podaniu tego leku obserwować można wystąpienie bradykardii, hipotensji oraz upośledzenie funkcji propulsywnej jelit, a niekiedy także depresję układu oddechowego. W przypadku wystąpienia wymiotów należy zanotować czas od przyjęcia leków do wystąpienia wymiotów i ewentualnie stwierdzaną obecność tabletek w ich treści. Decyzję co do podania dodatkowej dawki leków przeciwpłytkowych należy pozostawić lekarzowi w szpitalu przyjmującym pacjenta. Wyniki dostępnych badań dotyczących potencjalnych interakcji lekowych jednoznacznie wykazały negatywny wpływ morfiny na wchłanianie i działanie doustnych inhibitorów receptora P2Y12. Konsekwencje kliniczne tego faktu nie są jednoznaczne, chociaż istnieją badania wskazujące możliwy szkodliwy wpływ stosowania morfiny na śmiertelność i na rozmiar zawału u chorych z ACS (10-13). Wobec braku skutecznej alternatywy w leczeniu przeciwbólowym chorych z ACS morfina pojawia się jednak w kolejnych edycjach wytycznych ESC. W STEMI zaleca się stopniowe dawkowanie dożylnej morfiny celem złagodzenia bólu wyłącznie u chorych z nasilonymi dolegliwościami bólowymi w klatce piersiowej klasa zaleceń I, poziom wiarygodności danych C (2). Przy aktualnym poziomie wiedzy wydaje się, że stosowanie morfiny powinno być zarezerwowane tylko dla chorych rzeczywiście zgłaszających silne dolegliwości bólowe w klatce piersiowej lub prezentujących objawy ostrej niewydolności serca (np. duszność spoczynkową) (14). Uzasadnione wydaje się też stosowanie minimalnej skutecznej dawki celem ograniczenia liczby działań niepożądanych morfiny. Jednocześnie należy podkreślić, że stosowanie nieopioidowych leków przeciwzapalnych nie jest zalecane u chorych z ACS z uwagi na zwiększanie ryzyka występowania krwawień podczas jednoczasowego ich stosowania z DAPT (15). Podsumowanie System teletransmisji i telekonsultacji powinien być podstawą tworzenia regionalnych sieci umożliwiających szybkie i skuteczne leczenie reperfuzyjne pacjentów z ACS. W celu ujednolicenia postępowania terapeutycznego u pacjentów ze STEMI oraz NSTE-ACS bardzo wysokiego ryzyka po postawieniu wstępnej diagnozy i po telekonsultacji z lekarzem oddziału kardiologii, przy braku przeciwwskazań, należy podać doustnie tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg oraz u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej ASA należy podać doustnie dawkę nasycającą 300 mg ASA. www.naratunek.elamed.pl 37
38 W obliczu braku jednoznacznych danych należy indywidualizować leczenie przeciwbólowe u chorych z ACS, stosowane w trakcie transportu do szpitala. Z uwagi na potencjalne interakcje z doustnymi lekami przeciwpłytkowymi należny zachowywać ostrożność w przypadku stosowania morfiny. Piśmiennictwo 1. Kubica J., Adamski P., Paciorek P. i wsp.: Anti-aggregation therapy in patients with acute coronary syndrome recommendations for medical emergency teams. Experts standpoint. Kardiologia Polska 2017. DOI: 10.5603/ KP.a2017.0057JK. 2. Steg P.G., James S.K., Atar D. et al.: ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2012; 33, s. 2569-2619. 3. Windecker S., Kolh P. et al.: 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 2014, 35, s. 2541-2619. 4. Roffi M., Patrono C., Collet J.P. et al.: 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016, 37, s. 267-315. 5. Gierlotka M., Zdrojewski T., Wojtyniak B. et al.: Incidence, treatment, in-hospital mortality and one-year outcomes of acute myocardial infarction in Poland in 2009-2012 nationwide AMI-PL database. Kardiol Pol, 2015, 73, s. 142-158. 6. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H. et al.: Prasugrel vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2007, 357, s. 2001-2015. 7. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al.: Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med., 2009, 361, s. 1045-1057. 8. Held C., Asenblad N., Bassand J.P. et al.: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. J Am Coll Cardiol, 2011, 57, s. 672-684. 9. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 20 kwietnia 2016 r. w sprawie medycznych czynności ratunkowych i świadczeń zdrowotnych innych niż medyczne czynności ratunkowe, które mogą być udzielane przez ratownika medycznego. 10. Kubica J., Kubica A., Jilma B. et al.: Impact of morphine on antiplatelet effects of oral P2Y12 receptor inhibitors. Int J Cardiol, 2016, 215, s. 201-208. 11. Kubica J., Adamski P., Ostrowska M. et al.: Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, double-blind, placebo-controlled IMPRESSION trial. Eur Heart J., 2016, 37, s. 245-252. 12. Puymirat E., Lamhaut L., Bonnet N. et al.: Correlates of pre-hospital morphine use in ST- -elevation myocardial infarction patients and its association with in-hospital outcomes and long-term mortality: the FAST-MI (French Registry of Acute ST-elevation and non-st- -elevation Myocardial Infarction) programme. Eur Heart J, 2016, 37, s. 1063-1071. 13. Meine T.J., Roe M.T., Chen A.Y. et al.: Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. Am Heart J, 2005, 149, s. 1043-1049. 14. Parodi G., Bellandi B., Xanthopoulou I. et al.: Morphine is associated with a delayed activity of oral antiplatelet agents in patients with ST-elevation acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Circ Cardiovasc Interv, 2014, 8:e001593. 15. Iakobishvili Z., Cohen E., Garty M. et al.: Use of intravenous morphine for acute decompensated heart failure in patients with and without acute coronary syndromes. Acute Card Care, 2011, 13, s. 76-80. 16. Abraham N.S., Hlatky M.A., Antman E.M. et al.: ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. J Am Coll Cardiol, 2010, 56, s. 2051-2066.