Metodyka RCT, próba otwarta (osoby oceniające wystąpienie punktów końcowych nie znały przynależności chorych do grup); analiza ITT

Transkrypt

1 Enoksaparyna i.v. w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną i.v. u chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej badanie ATOLL Omówienie artykułu: G. Montalescot, U. Zeymer, J. Silvain i wsp.: Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention for ST elevation myocardial infarction: the international randomised open label ATOLL trial. The Lancet, 2011; 378: Opracowali: dr med. Małgorzata Kołcz, dr med. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD MSc Konsultował prof. dr hab. med. Andrzej Budaj, Klinika Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Szpital Grochowski w Warszawie Skróty: ACEI inhibitor(y) konwertazy angiotensyny, ARB bloker(y) receptora angiotensynowego, ASA kwas acetylosalicylowy, CABG pomostowanie aortalno wieńcowe, CI przedział ufności, GP IIb/IIIa glikoproteina IIb/IIIa, Hb hemoglobina, HNF heparyna niefrakcjonowana, ITT analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, i.v. dożylnie, KKCz koncentrat krwinek czerwonych, NNT number needed to treat, OZW ostry zespół wieńcowy, PCI przezskórna interwencja wieńcowa, RR ryzyko względne, RRR względne zmniejszenie ryzyka, s.c. podskórnie, STEMI zawał serca z uniesieniem odcinka ST, TIMI Thrombolysis in Myocardial Infarction, VKA antagoniści witaminy K Wprowadzenie U chorych ze STEMI podczas pierwotnej PCI rutynowo stosuje się HNF, co jest zgodne z aktualnymi wytycznymi (p. Med. Prakt. 11/2010, s ). Enoksaparynę s.c. stosuje się u chorych leczonych trombolitycznie, co jednak może się wiązać z większym ryzykiem krwawień. W małych badaniach bez randomizacji prowadzonych u chorych ze STEMI poddawanych pierwotnej PCI wykazano większą skuteczność enoksaparyny i.v. lub s.c. w porównaniu z HNF i.v., jednak nie przeprowadzono dotychczas badania z randomizacją porównującego te leki. Pytanie kliniczne Czy u chorych ze STEMI poddawanych pierwotnej PCI stosowanie enoksaparyny i.v. w porównaniu z HNF i.v. zmniejsza ryzyko zgonu i zdarzeń sercowych w ciągu 30 dni po zabiegu oraz czy jest bezpieczne? Podsumowanie badania Autorzy zadali pytanie, czy u chorych ze STEMI poddawanych pierwotnej PCI enoksaparyna i.v. w porównaniu z HNF i.v. zmniejsza ryzyko zgonu i zdarzeń sercowych w ciągu 30 dni po zabiegu oraz czy takie leczenie jest bezpieczne. W RCT wzięło udział 910 chorych: u 450 stosowano enoksaparynę i.v. (0,5 mg/kg), u 460 HNF. Po 30 dniach od zabiegu w grupie enoksaparyny w porównaniu z grupą HNF stwierdzono podobne ryzyko głównego punktu końcowego obejmującego zgon, powikłania zawału serca, niepowodzenie PCI lub poważne krwawienie (28% vs 34%), zgonu lub nawrotu zawału serca, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, powikłań zawału serca, niepowodzenia PCI, krwawienia poważnego, krwawienia mniejszego oraz mniejsze ryzyko ocenianych łącznie zgonu lub powikłań zawału serca (RR 0,63; NNT 23) oraz zgonu, nawrotu zawału serca lub pilnej rewaskularyzacji (RR 0,6; NNT 31), zgonu, nawrotu zawału serca lub OZW lub pilnej rewaskularyzacji (RR 0,59; NNT 22), zgonu, powikłań zawału serca lub poważnego krwawienia (RR 0,68; NNT 21). Według autorów badania w tej sytuacji korzystniejsze jest stosowanie enoksaparyny niż HNF. Metodyka RCT, próba otwarta (osoby oceniające wystąpienie punktów końcowych nie znały przynależności chorych do grup); analiza ITT Badanie ATOLL 1

2 Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji a wiek mediana 59 lat mężczyźni 78% chorzy >75 lat 18% masa ciała 75 kg skurczowe ciśnienie tętnicze 140 mm Hg częstotliwość rytmu serca 75 /min nadciśnienie tętnicze 45% cukrzyca 15% dyslipidemia 40% aktualne palenie tytoniu 46% przebyty zawał serca 8% przebyta PCI 9,5% przebyte CABG 1% choroba tętnic obwodowych 4,2% w wywiadach przebyty udar mózgu 2,5% przebyta choroba nowotworowa 6% niewydolność serca w II IV klasie wg Killipa 9,4% niewydolność oddechowa 3% przyjmowane leki ASA 96% klopidogrel 93% inhibitor GP IIb/IIIa 80% β bloker 86% statyna 87% ACEI/ARB 76% a wybrane cechy, przybliżone mediany lub średnie dla obu grup Lokalizacja 64 ośrodki w Austrii, Francji, Niemczech i USA Badani Kryteria kwalifikujące: STEMI (utrzymujący się niedokrwienny ból w klatce piersiowej trwający 20 min z towarzyszącym uniesieniem odcinka ST o 2 mm w 2 sąsiednich odprowadzeniach przedsercowych lub o >1 mm w 2 sąsiednich odprowadzeniach kończynowych lub z nowo powstałym blokiem lewej odnogi pęczka Hisa), wiek >17 lat, wskazanie do pierwotnej PCI w ciągu 12 h od wystąpienia pierwszych objawów niedokrwienia serca oraz wskazanie do pierwotnej PCI w ciągu h od wystąpienia pierwszych objawów niedokrwienia serca u chorych z utrzymującym się bólem niedokrwiennym i/lub utrzymującym się lub nawracającym uniesieniem odcinka ST. Kryteria wykluczające: m.in. przyjmowanie przed randomizacją HNF, HDCz, fondaparynuksu, VKA, leków trombolitycznych, krótka przewidywana długość życia, kobiety w okresie prokreacyjnym, przeciwwskazanie do stosowania ASA, pochodnych tienopirydyny lub heparyn. Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1). Interwencja Chorych przydzielano losowo do 2 grup, w których przed PCI otrzymywali i.v. odpowiednio: enoksaparynę 0,5 mg/kg HNF IU/kg (u chorych nieprzyjmujących inhibitora GP IIb/IIIa) lub IU/ kg (u chorych przyjmujących inhibitor GP IIb/ IIIa). W razie PCI przedłużonej o >2 h lub w celu uzyskania większego efektu przeciwkrzepliwego, koniecznego według decyzji lekarza do opanowania powikłań okołozabiegowych, w grupie enoksaparyny dozwolone było podanie dodatkowej dawki leku 0,25 mg/kg (w bolusie). W grupie HNF dozwolone było dodatkowe podawanie HNF w celu utrzymania aktywowanego czasu krzepnięcia s u chorych nieprzyjmujących inhibitora GP IIb/IIIa, a s u chorych przyjmujących inhibitor GP IIb/IIIa. Wszyscy chorzy otrzymywali ASA mg/d, pochodną tienopirydyny i inhibitor GP IIb/IIIa zgodnie z lokalną praktyką. Po zakończeniu PCI dalsze leczenie przeciwkrzepliwe zależało od decyzji lekarza prowadzącego. Punkty końcowe lub oceniane zmienne główny: zgon, powikłania zawału serca, niepowodzenie PCI lub poważne krwawienie dodatkowe: 1) inne kombinacje składowych głównego złożonego punktu końcowego, 2) zgon z jakiejkolwiek przyczyny, 3) powikłania zawału serca, 4) niepowodzenie PCI, 5) poważne krwawienie, 6) mniejsze krwawienie, 7) konieczność przetoczenia KKCz. 2 MEDYCYNA PRAKTYCZNA KARDIOLOGIA 1/2012

3 Tabela 2. Enoksaparyna i.v. w porównaniu z HNF i.v. u chorych ze STEMI poddawanych pierwotnej PCI, w okresie 30 dni obserwacji Punkty końcowe HNF (%) Enoksaparyna (%) RR (95% CI) RRR a (95% CI) NNT a (95% CI) zgon, powikłania zawału serca, niepowodzenia PCI lub poważne krwawienie ,83 (0,68 1,01) 17% (od 1 do 32) zgon, nawrót zawału serca lub OZW albo pilna rewaskularyzacja ,59 (0,38 0,91) 41% (9 62) 22 (15 101) zgon, powikłania zawału serca lub poważne krwawienie ,68 (0,48 0,97) 32% (3 52) 21 (13 222) zgon lub powikłania zawału serca ,63 (0,42 0,94) 37% (6 58) 23 (14 139) zgon, nawrót zawału serca lub pilna rewaskularyzacja 8 5 0,6 (0,37 0,99) 40% (1 63) 31 ( ) zgon lub nawrót zawału serca 7 4 0,64 (0,37 1,1) 36% (od 10 do 63) zgon z jakiejkolwiek przyczyny 6 4 0,6 (0,33 1,07) 40% (od 7 do 67) powikłania zawału serca 6 4 0,7 (0,4 1,23) 30% (od 23 do 60) niepowodzenie PCI ,94 (0,75 1,19) 6% (od 19 do 25) poważne krwawienie 5 5 0,92 (0,51 1,66) 8% (od 66 do 49) mniejsze krwawienie 9 7 0,79 (0,5 1,23) 21% (od 23 do 50) przetoczenie KKCz 2 2 0,81 (0,32 2,04) 19% (od 104 do 68) a RRR i NNT obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule Definicje i metody pomiaru: zgon zgon z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu pierwszych 30 dni po PCI powikłania zawału serca zatrzymanie krążenia ze skuteczną resuscytacją, nawrót OZW, pilna rewaskularyzacja, udar mózgu, zator płucny lub zator w krążeniu dużym niepowodzenie PCI całkowita zakrzepica w stencie (zgodnie z definicją Academic Research Consortium), konieczność podania inhibitora GP IIb/IIIa w trakcie procedury, przepływ TIMI <3 w tętnicy dozawałowej, w EKG zmniejszenie obniżenia odcinka ST po PCI o <50% poważne krwawienie niezwiązane z CABG krwawienie zakończone zgonem, związane ze spadkiem Hb o 30 g/l lub wymagające przetoczenia KKCz, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, wewnątrzczaszkowe lub wewnątrzgałkowe, krwawienie prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych i wymagające stosowania określonego leczenia lub interwencji chirurgicznej. Wyniki Do badania zakwalifikowano 910 chorych: 450 otrzymywało enoksaparynę, a 460 HNF. U 9% chorych stwierdzono objawy niewydolności serca, u 3% wstrząs kardiogenny (IV klasa Killipa), a 2,3% stanowili chorzy po zatrzymaniu krążenia. Badanie angiograficzne wykonano z dostępu przez tętnicę ramienną u 67% chorych, z dostępu przez inną lub >1 tętnicę u 33% chorych. Chorobę pnia lewej tętnicy wieńcowej stwierdzono u 1,2% chorych, chorobę trójnaczyniową u 19%, zmiany w lewej tętnicy zstępującej u 42%, w tętnicy okalającej u 14%, a w prawej tętnicy wieńcowej u 43% chorych. Pierwotną PCI przeprowadzono u 85% chorych, CABG u 1%, a leczenie zachowawcze zastosowano u 14%. Średni czas stosowania enoksaparyny wynosił 4,6 dnia, a HNF 4,1 dnia. Po 30 dniach obserwacji w grupie enoksaparyny, w porównaniu z grupą HNF, stwierdzono (tab. 2): podobne ryzyko: głównego punktu końcowego obejmującego zgon, powikłania zawału serca, niepowodzenie PCI lub poważne krwawienie zgonu lub nawrotu zawału serca zgonu z jakiejkolwiek przyczyny powikłań zawału serca niepowodzenia PCI krwawienia poważnego i mniejszego oraz konieczności przetoczenia KKCz mniejsze ryzyko: zgonu lub powikłań zawału serca Badanie ATOLL 3

4 zgonu, nawrotu zawału serca lub pilnej rewaskularyzacji zgonu, nawrotu zawału serca lub OZW albo pilnej rewaskularyzacji zgonu, powikłań zawału serca lub poważnego krwawienia. Wnioski U chorych ze STEMI poddawanych pierwotnej PCI stosowanie enoksaparyny i.v. w porównaniu z HNF i.v., wiązało się z mniejszym ryzykiem niektórych zdarzeń niedokrwiennych, bez zwiększenia ryzyka zdarzeń niekorzystnych. Według autorów badania w tej sytuacji korzystniejsze jest stosowanie enoksaparyny i.v. niż HNF. Komentarz prof. dr hab. med. Andrzej Budaj Klinika Kardiologii CMKP, Szpital Grochowski w Warszawie Skróty: HIT małopłytkowość wywołana przez heparynę, HNF heparyna niefrakcjonowana, ppci pierwotna przezskórna interwencja wieńcowa, STEMI zawał serca z uniesieniem odcinka ST Poszukiwanie optymalnego leczenia przeciwkrzepliwego w zawale serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) leczonym za pomocą pierwotnej angioplastyki (ppci) jest wciąż aktualne mimo bardzo dobrych wyników tego postępowania. Heparyna niefrakcjonowana (HNF), heparyna drobnocząsteczkowa (enoksaparyna), inhibitor czynnika Xa fondaparynuks i inhibitor trombiny biwalirudyna badano w tym wskazaniu. Leki te działają w różnych mechanizmach, mają różne właściwości farmakodynamiczne i czasy półtrwania (T 1/2 ), ich stosowanie wiąże się z różnym ryzykiem małopłytkowości wywołanej przez heparynę (HIT; tab.). Paradoksalnie HNF, enoksaparyna i fondaparynuks aktywują płytki krwi przez wiązanie z receptorem GPIIb/IIIa. HNF jest pierwszoplanowym lekiem w STEMI leczonym ppci mimo ograniczonych danych naukowych potwierdzających skuteczność jego stosowania (klasa zalecenia I/C w wytycznych ESC dotyczących rewaskularyzacji). 1 Inhibitory GPIIb/IIIa blokują ten niekorzystny efekt płytkowy HNF kosztem zwiększonego ryzyka powikłań krwotocznych. Fondaparynuks z powodu zwiększonej częstości zakrzepicy na cewniku nie jest zalecany w STEMI leczonym ppci. 1,2 Biwalirudyna zmniejsza generację trombiny oraz zależną od trombiny i zależną od kolagenu aktywację płytek. W badaniu HORIZONS AMI biwalirudyna stosowana w monoterapii zmniejszała częstość powikłań krwotocznych i małopłytkowości i była podobnie skuteczna w zakresie powikłań niedokrwiennych jak HNF z inhibitorem GPIIb/IIIa. Biwalirudyna powodowała mniejszą częstość zgonów ogółem i zgonów z przyczyn sercowo naczyniowych. 3 Podobne wyniki wykazano w rejestrze ponad chorych. 4 Heparyny drobnocząsteczkowe, z najczęściej badaną enoksaparyną, wykazują potencjalnie większą skuteczność i bezpieczeństwo w STEMI. W badaniu ExTRACT TIMI 25 u chorych leczonych fibrynolitycznie enoksaparyna podawana dożylnie, a następnie podskórnie, w obniżonej dawce u chorych w starszym wieku i/lub z niewydolnością nerek, w porównaniu z HNF powodowała mniejszą częstość zgonu lub powtórnego zawału serca w ciągu 30 dni. Stwierdzano jednak większą częstość poważnych powikłań krwotocznych, w tym powikłań zakończonych zgonem, w grupie leczonej enoksaparyną. 5 W badaniach bez randomizacji przeprowadzonych u chorych ze STEMI leczonym ppci wykazano, że enoksaparyna w porównaniu z HNF powodowała zmniejszenie ryzyka powikłań niedokrwiennych bez zwiększenia ryzyka krwawień. 6 9 Przedstawiane w bieżącym numerze Medycyny Praktycznej badanie ATOLL jest największym i praktycznie jedynym istotnym aktualnym badaniem oceniającym stosowanie enoksaparyny w porównaniu z HNF w STEMI leczonym ppci. W badaniu tym w niezbyt licznej grupie 910 chorych wykazano trend w kierunku zmniejszenia ryzyka głównego punktu końcowego (zgon, powikłania zawału serca, niepowodzenie PCI lub poważne krwawienie; RR 0,83, 95% CI: 0,68 1,01). Nie stwierdzono także istotnej redukcji ryzyka poważnych powikłań krwotocznych (RR 0,92, 95% CI: 0,51 1,66). Wykazano natomiast w grupie leczonej enoksaparyną zmniejszenie ryzyka wystąpienia dodatkowego punktu końcowego (zgon, nawrót zawału serca lub pilna rewaskularyzacja; RR 0,59, 95% CI: 0,38 0,91). W związku z nieosiągnięciem istotności statystycznej w zakresie głównego punktu końcowego badania można twierdzić, że wynik badania ATOLL nie jest konkluzywny, ale jedynie generujący hipotezę badawczą. Badanie ma zbyt małą moc statystyczną. Jednakże istotny statystycznie wynik w zakresie dodatkowych punktów końcowych, zgodny z trendem w zakresie głównego punktu końcowego, moim zdaniem, upoważnia autorów do twierdzenia o korzystniejszym działaniu enoksaparyny niż HNF w STEMI leczonym ppci. Badanie 4 MEDYCYNA PRAKTYCZNA KARDIOLOGIA 1/2012

5 Tabela. Właściwości farmakodynamiczne leków przeciwkrzepliwych i siła zaleceń dotyczących ich stosowania w STEMI leczonym ppci Cecha HNF Enoksaparyna Fondaparynuks Biwalirudyna hamowanie czynników Xa:IIa 1:1 3 4:1 100% Xa 100% IIa działanie niezależne od AT nie nie nie tak wiązania nieswoiste tak częściowo nie nie zmienność wskaźników farmakokinetycznych tak mniejsza niż HNF nie nie hamowanie trombiny związanej z fibryną nie nie nie tak aktywacja płytek krwi tak tak tak nie (hamowanie) tworzenie kompleksów z czynnikiem płytkowym 4, ryzyko HIT tak zmniejszone małe nie T 1/2 (droga podania) zależne od dawki, 300 min (s.c.); min 17 h (s.c.) 25 min (i.v.) 60 min (i.v.) (0,5 mg/kg i.v.) siła zalecenia w wytycznych ESC 1 I/C nie ma zalecenia III/B I/B ATOLL ma szereg istotnych zalet. Ze względu na realne ryzyko powikłań krwotocznych enoksaparynę podawano w zmniejszonej dawce 0,5 mg/kg, wcześniej pozytywnie ocenianej w badaniu STEEPLE w planowanych zabiegach PCI w stabilnej chorobie wieńcowej. 10 Lek stosowano najpierw drogą dożylną przed ppci, uzyskując działanie przeciwkrzepliwe przed zabiegiem, a następnie drogą podskórną. Wykluczono z badania pacjentów leczonych antytrombinowo przed randomizacją. Ponad 70% chorych włączono do badania i rozpoczęto leczenie wcześnie w karetce pogotowia. U ponad 2/3 chorych zabieg wykonano z dojścia promieniowego. Leczenie przeciwpłytkowe prowadzone było intensywnie: 80% chorych otrzymało inhibitory GPIIb/IIIa, a 63% chorych otrzymało 600 mg klopidogrelu. Świadczy to o tym, że badanie ATOLL prowadzone było w optymalnych warunkach klinicznych, z przestrzeganiem zasad zawartych w wytycznych. Nieoczekiwanie w badaniu nie wykazano zmniejszenia częstości powikłań krwotocznych w grupie leczonej enoksaparyną, czego można się było spodziewać na podstawie wyników badania FINESSE i STEEPLE. 7,10 Wydaje się, że spowodowane to było znacznie częstszym stosowaniem dojścia promieniowego niż udowego, co obniżyło ogólne ryzyko krwawienia i zmniejszyło różnicę w tym zakresie między leczonymi grupami. Wyniki badania ATOLL włączono do metaanalizy przygotowanej przez Navarese EP i wsp. wraz z 9 innymi badaniami w grupie ponad 16 tysięcy chorych ze STEMI leczonych ppci. 11 Wykazano w niej istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 49% i ryzyka poważnych powikłań krwotocznych o 32% w grupie leczonej heparyną drobnocząsteczkową, głównie enoksaparyną, w porównaniu z HNF. Wyniki te wskazują na znaczne korzyści podawania enoksaparyny w tej populacji chorych. Ciekawe, jaka będzie klasa zalecenia odnośnie do stosowania tego leku w nowych wytycznych ESC dotyczących STEMI, które będą ogłoszone na kongresie ESC w Monachium w sierpniu bieżącego roku. Optymalizacja leczenie przeciwkrzepliwego w STEMI na tym się jednak nie kończy. Logicznym dalszym krokiem powinno być przeprowadzenie badania porównującego enoksaparynę z biwalirudyną u osób, u których stosuje się nowe silnie działające leki przeciwpłytkowe tikagrelor lub prasugrel. Piśmiennictwo DO KOMENTARZA 1. Wijns W., Kohl P., Danchin N. i wsp.: Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur. Heart J., 2010; 31: Yusuf S., Mehta S.R., Chloravicius S. i wsp.: Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA, 2006; 295: Stone G.W., Witzenbichler B., Guagliumi G. i wsp.; the HORIZONS-AMI Trial Investigators: Heparin plus a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare metal stents in acute myocardial infarction(horizons- AMI): final 3-year results from a multicentre, randomised controlled trial. Lancet, 2011; 377: Rassen J.A., Mittleman M.A., Glynn R.J. i wsp.: Safety and effectiveness of bivalirudin in routine care of patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur. Heart J., 2010; 31: Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. i wsp.: Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 2006; 354: Brieger D., Collet J.P., Silvain J. i wsp.: Heparin or Enoxaparin Anticoagulation for Primary Percutaneous Coronary Intervention. Catheter. Cardiovasc. Interv., 2011; 77: Montalescot G., Ellis S.G., de Belder M.A. i wsp.: Enoxaparin in primary and facilitated percutaneous coronary intervention: a formal prospective nonrandomized substudy of the FINESSE trial (Facilitated Intervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events). JACC Cardiovasc. Interv., 2010; 3: Li Y.J., Rha S.W., Chen K.Y. i wsp.: Low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin in acute ST-segment elevation myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents. Am. Heart J., 2010; 159: Zeymer U., Gitt A., Zahn R. i wsp.: Efficacy and safety of enoxaparin in combination with and without GP IIb/IIIa inhibitors in unselected patients with ST segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. Eurointervention, 2009; 4: Badanie ATOLL 5

6 10. Montalescot G., White H.D., Gallo R. i wsp.: Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention. N. Engl. J. Med., 2006; 355: Navarese E.P., De Luca G., Castriota F. i wsp.: Low-molecular-weight heparins vs. unfractionated heparin in the setting of percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: a meta-analysis. J. Thromb. Haemost., 2011; 9: MEDYCYNA PRAKTYCZNA KARDIOLOGIA 1/2012