Zalecana literatura WYKŁAD 6 1. Johnson, D. S.; Li, J. J. The art of drug synthesis, John Wiley & Sons, Inc., oboken, ew Jersey, 2007. 2. Torrence P. F. Antiviral drug discovery for emerging diseases and bioterrorism threats, John Wiley & Sons, Inc., oboken, ew Jersey, 2005. 3. Li, J. J.; Johnson, D. S.; Sliskovic, D..; oth B. D. Contemporary Drug Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., oboken, ew Jersey, 2004. 4. GAD, S. C. Drug discovery handbook, John Wiley & Sons, Inc., oboken, ew Jersey, 2005. 5. olski, S. Chemia środków leczniczych, PZWL, Warszawa, 1968. 6. Lednicer, D. Strategies for organic drug synthesis and design, John Wiley & Sons, Inc., oboken, ew Jersey, 1998. 7. Vardanyan,.; ruby, V. Synthesis of essential drugs, Elsevier B. V. Amsterdam, 2006. 8. Fischer, J.; Ganellin,. Analogue-based drug discovery, Wiley-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim, 2006. 9. gólnodostępne podręczniki do chemii organicznej oraz literatura źródłowa. 1
Polskie nazwy omawianych preparatów farmaceutycznych zaczerpnięto z rozporządzenia Komisji (WE) r 1549/2006 z dnia 17 października 2006 r. oraz rozporządzenia ady (WE) nr 129/2007 z dnia 12 lutego 2007 r., załącznik 3: Wykaz międzynarodowych niezastrzeżonych nazw preparatów farmaceutycznych (I) przewidzianych przez Światową rganizację Zdrowia, które są zwolnione z cła. I - międzynarodowa niezastrzeżona nazwa preparatu farmaceutycznego przewidziana przez Światową rganizację Zdrowia. 2
1. Układy trójczłonowe pochodne oksiranu i azyrydyny S KSIA AZYYDYA TIA 3 C P Fosfomycyna (I, phosphomycin) Wyizolowana w 1969 r. ze Steptomyces fradiae; antybiotyk o szerokim spektrum działania, aktywna przeciwko bakteriom Gramdodatnim i Gram-ujemnym. 3 C C 3 3 C I, ovalicine 3 C 3 C 3 C C 3 I, trichodermin Skopolamina (I, scopolamine) BIELUŃ DZIĘDZIEZAWA 3
1.1. Fosfomycyna 1.1.A. Metoda 1 utlenianie alkenu 1 C 2 Cl Cl P() 3 T 3 C MgBr Cl P() 2 4 C 6 6 /TF, t. pok. C 2 P() 2 2 Cl a 2 C 3, t. pok., 2 /Me 3 C P() 2 3 2, Me, kat. Lindlara 5 (Z) 3 C P() 2 12M Cl 6 (Z) 3 C P() 2 2 2, p 5.5, a 2 W 4, 55 C 3 C P()() 2 (/-) 4
() (S) 3 C P()() 2 [] 6 3 C (Z) P()() 2 [] 3 C P()()2 (S) () Fosfomycyna Chem. Ind. (London) 1978, 430. 5
1.1.B. Metoda 2 cyklizacja kwasu (1,2S)-1-chloro-2-hydroksypropylofosfonowego (8) 6 (Z) P()()2 3 C Cl 2 /a (S) Cl (S) P()()2 3 C () ( ) 3 C Cl P()()2 7 8 10M a 3 C P()()2 (S) ( ) Fosfomycyna Tetrahedron Lett. 1969, 4647. 6
1.1.C. Metoda 3 cyklizacja kwasu (1S,2S)-2-hydroxy-1-(metylosulfonyloksy)propylofosfonowego (13) 9 3 C Ac P()(C 3 ) 2 n-bu 4 B 4 3 C Ac P()()2 3 C Ac 10 11 MsCl/Py P()() 2 12 3 C Ac Ms P()() 2 Me, reflux 13 3 C Ms P()() 2 K 2 C 3 3 C Fosfomycyna P()() 2 EP 299484, 1989 7
Leki przeciwgrypowe Ac 2 C 2 Et * 3 P 2 seltamiwir (I, oseltamivir, TAMIFLU) Ac C 2 2 Zanamiwir (I, zanamivir, ELEZA) 2 2 Amantadyna (I, amantadine) ymantadyna (I, rimantadine) 8
1.2. GS-4071, prekursor oseltamiwiru C 2 Me Ac 2 C 2 GS-4071 1 DEAD/ 3 P 2 C 2 Me (1) MMCl/DIPEA (2) a 3 / 4 Cl, Me/ 2 MM 3 MM 4 Ms 3 C 2 Me MsCl/Et 3 3 C 2 Me Et Et DEAD = azodikarboksylan dietylu 5 MM Ms 3 P 2 C 2 Me Cl MMCl = chlorek metoksymetylu Et 3 / 2 MM C 2 Me 6 DIPEA = diizopropyloetyloamina 9
MM C 2 Me 6 (1) a 3 / 4 Cl; (2) Cl aq C 2 Me 7 2 3 8 Tr 3 TrCl/Et 3 C 2 Me Cl TrCl = chlorek tritylu MsCl/Et 3 9 Ms Tr 3 C 2 Me 10 Tr C 2 Me 3, BF 3*Et 2 11 2 3 C 2 Me 10
11 2 3 C 2 Me DMAP = 4-dimethylaminopirydyna Ac 2, DMAP/Py 12 Ac 3 C 2 Me (1) 3 P; (2) Et 3 / 2 13 Ac 2 C 2 Me K aq C 2 Ac 2 GS-4071 J. Med. Chem. 1998, 41, 2451 11
1.2.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 1.2.A1. eakcja Mitsunobu 3 P ()C-=-C() 1 -u 1 -u =P 3 ()C---C() DEAD (= Et) u 1 -u 3 1-3 azydki 2 1-2 aminy, azyrydyny lub Ar 1 - etery, oksirany C() 1 -()C estry C() 2 1C() 2 amidy ArS 1 -S-Ar tioetery http://www.organic-chemistry.org/namedreactions 12
1.2.A2. eakcja Staudingera 1 3 3 P - 1 P 2 2 1 2 P - 1 P P 3 2 P 3 3 1 1 1 1 P 3 2 1 =P 3 2 http://www.organic-chemistry.org/namedreactions 13
2. Układy czteroczłonowe - azetydyna S KSETA AZETYDYA TIEA Leki obniżające ciśnienie krwi Me Me Me 2 2 Azelnidypina (I, azelnidipine) Me 2 C Me Cl C 2 Et Amlodypina (I, amlodipine, AMLZEK) - S 3 3 1 2 Me 2 C C 2 3 Me Me ifedypina (I, nifedipine) 1 =, 2 = 2, 3 = Me Felodypina (I, felodipine) 1 = 2 = Cl, 3 = Et 14
1 2 T 2 Cl 2.1. Azelnidypina Wyjaśnienie przebiegu w dalszej części wykładu C, DCC, T 3 C Et, Cl (g) 4 *Cl Et (1) 3 (g); (2) 4 Ac 5 2 *Ac 6 Pr i 2 C Me 2, ame Pr i 2 C Me 2 C 2 2 U.S. Patent 4,772,596. C DCC = 1,3-dicykloheksylokarbodiimid 15
2.1.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 2.1.A1. Synteza 3-hydroksyazetydyny (2) 1 2 Cl Cl - Cl 2 16
2.1.A2. Synteza Pinnera otrzymywanie soli iminoestrów C Cl C Cl Et C 2 Et Cl Iminoester, sól a 2 C 3 3 ab 4 2 / Et C Iminoester 2 C Amidyna C 2 2 C 2 S. Patai, Ed. (John Wiley & Sons, Y, 1975), pp. 385-489 17
2.1.A3. antzscha metoda syntezy dihydropirydyn C 2 C 2 2 2 2 C 1 2 Schemat ogólny reakcji 3 1 1 Addycja nukleofilowa do gr. karbonylowej: (a) β-ketooester - aldehyd (b) amoniak - β-ketoester 1 2-2 2 1 2 1 2 2 1-2 3 2 1 2 2 C C 2 2 1 1 3 3 4 2 2 2 C 2 2 C 2 2 C 2 2 1 1 1 1 1 1 2 C 2 2 1 1 4A 4B 4C 18 4
2 C 2 2 1 1 3 4 4 2 C 2 2 1 1 6 2 2 C 1 C 2 2 1-2 7 2 C 2 2 2 C 1 1 3 4 8 2 2 C 1 1 C 2 2 3 4 9 2 2 C C 2 2 1 1 http://www.organic-chemistry.org/namedreactions 19
2.2. Ezetimib (I, ezetimibe) Lek obniżający poziom złego cholesterolu (LDL) we krwi. Bn F F 1 LDA, MPA 2 F -Bn-4 -F-4 3a -Bn-4 -F-4 3b ai 4 -Bn-4 -F-4 6 4-F- SiMe 3 4-F- 5 -Bn-4 -F-4 PTSA 7 4-F- -Bn-4 -F-4 20
7 4-F- -Bn-4 -F-4 2 ; Pd/C 8 4-F- -Bn-4 -F-4 B 3 *Et 2, chiralny kat. 9 4-F- -Bn-4 -F-4 C 2 4 ; Pd/C 4-F- --4 -F-4 J. rg. Chem. 1999, 64, 3714; World (PTC) Patent W9508532-A1; U.S. Patent 5,631,365. 21
2.2.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 2.2.A1. Alkilowanie iminy (2) 3 LDA, MPA 2 4-F- 1 4 -Bn-4 1 2 4 -Bn-4 3 2 1 -F-4 3a (tr ans) Li LDA = diizopropyloamidek litu P MPA = heksametylfosforoamid 1 LDA Li L M Wariant 1: Wariant 2: L Zawada steryczna L M L Wariant 1A: L M L Wariant 1B: L M L 22
Wariant 1B L M L 3a (trans) 3a (trans) Podobne rozumowanie w odniesieniu do Wariantu 2 doprowadzi do izomeru 3b (cis) -Bn-4 3b (cis) -F-4 Praca domowa Wykazać, jakie orientacje początkowe substratów 1 i 2 doprowadziły by do związków -Bn-4 -F-4 i -Bn-4 -F-4 23
2.2.B2. eakcja aldolowa Mukaiyamy 2 3 1 tautomeria 2 3 (C 3 ) 3 SiCl 1 Si(C 3 ) 3 2 3 keton enol eter sililowy enolu 1 3 2 Si(C 3 ) 3 1 3 Si(C 3 ) 3 TiCl 4 Cl TiCl - (C 3 3 ) 3 SiCl 5 4 2 1 4 5 3 2 1 4 5 TiCl4 2 5 4 3 1 2 aldol J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7503. 24