RÓŻNE TECHNIKI I METODY SYNTEZY. Reakcje wieloskładnikowe

Transkrypt

1 RÓŻNE TECHNIKI I METDY SYNTEZY Reakcje wieloskładnikowe 1

2 MCR versus PR MCR multi component reaction A + B + C D + C E Reakcje zachodzące kolejno z co najmniej trzema składnikami znajdującymi się jednocześnie w naczyniu reakcyjnym. Kolejność reagowania zależy wyłącznie od powinowactwa chemicznego reagentów i tworzących się produktów pośrednich. PR one-pot reaction A + B D C E Kolejność zachodzenia reakcji narzucona jest przez eksperymentatora: kolejny składnik dodaje się po przereagowaniu poprzednich. Zaletą jest brak konieczności izolowania produktów pośrednich. Reakcje wieloskładnikowe Najczęstsze substraty: - związki karbonylowe (aldehydy) - aminy lub ich pochodne Produkty: - różne związki zawierające atom(y) azotu i grupy karbonylowe, karboksylowe i fenolowe - ważnymi i cennymi produktami reakcji wieloskładnikowych są aminokwasy, których znaczenie jako bloków budulcowych w syntezie peptydów i białek coraz częściej konkuruje z ich zastosowaniem jako wyszukanych odczynników Podstawowa cecha wysoka efektywność atomowa (wszystkie lub prawie wszystkie atomy wchodzące w skład substratów są obecne w produkcie) 2

3 Reakcje wieloskładnikowe reakcja Biginelli reakcja Bucherera-Bergsa synteza Streckera reakcja Passerini Przykładowy mechanizm reakcji trójskładnikowej synteza Streckera Mechanizmy wielu reakcji kilkuskładnikowych nie zostały jeszcze jednoznacznie określone. 3

4 Reakcje trójskładnikowe reakcja Mannicha Reakcja Mannicha jest pierwszą opracowaną syntezą biomimetyczną. Jej udział został wykazany w biosyntezach wielu związków, np. alkaloidów i porfiryn. Reakcje trójskładnikowe reakcja Mannicha Reakcja Mannicha to kondensacja trzech składników: - nie zawierającego protonu α aldehydu (nieenolizowalny), - pierwszo- lub drugorzędowej aminy - enolizowalnego związku karbonylowego (nitrylu, acetylenu, alifatycznego związku nitrowego, α-alkilopiryyny, iminy, aktywowanych grup fenylowych, bogatych w elektrony heterocykli w rodzaju pirolu, tiofenu bądź furanu) 4

5 Reakcje trójskładnikowe reakcja Mannicha Mechanizm reakcji: Reakcja składa się z następujących etapów: - addycji nukleofilowej aminy do grupy karbonylowej sprotonowanego aldehydu - dehydratacji utworzonego połączenia karbinoloaminy do zasady Schiffa - addycji nukleofilowej enolu do zasady zasady Schiffa Produktem końcowym jest związek β-aminokarbonylowy, zwany zasadą Mannicha. Reakcje trójskładnikowe reakcja Mannicha Znaczenie reakcji Mannicha wzrosło po odkryciu, że katalityczne ilości naturalnie występującego aminokwasu (S)-proliny, pozwalają na kontrolowanie stereochemii reakcji i uzyskiwanie produktów z dużym nadmiarem enancjomerycznym. 5

6 Reakcje czteroskładnikowe reakcja Ugi - Jedna z pierwszych reakcji wieloskładnikowych, która zyskała znaczenie przemysłowe - Polega na kondensacji aldehydów z izonitrylami i aminami - Produktami są amidy α-aminokwasów. Substancje te są potencjalnie bioaktywne i mogą stanowić związki wiodące w syntezie różnorodnych farmaceutyków - Przy czterech składnikach reakcji Ugi (RCH, R NH 2, R CH, R NC) biblioteka dostępnych związków rośnie z czwartą potęgą (10 składników każdego typu daje bibliotekę 10 4, czyli związków) Reakcje czteroskładnikowe reakcja Ugi Ugi-Diels-Alder reaction Ugi-Heck reaction 6

7 Reakcje czteroskładnikowe reakcja Ugi Ugi-Buchwald-Hartwig reaction Połączenie reakcji Ugi z innymi mechanizmami pozwala rozszerzyć gamę możliwych do otrzymania związków oraz zwiększyć ich różnorodność chemiczną. Zastosowanie reakcji wieloskładnikowych - związki o zastosowaniu leczniczym (rolitetracyklina antybiotyk; fluoxetyna - antydepresant; tramadol środek przeciwbólowy; tolmetyna środek przeciwzapalny) - materiały biokompatybilne, np. do wytwarzania soczewek kontaktowych - polimery o nowych właściwościach - fazy chiralne do HPLC - peptydowe kwasy nukleinowe - produkty naturalne (tropinon syntetyczny prekursor atropiny) - agrochemikalia (regulatory wzrostu roślin) 7

8 Kataliza przeniesienia międzyfazowego (PTC) Kataliza przeniesienia międzyfazowego PRBLEM: Większość związków organicznych rozpuszcza się w rozpuszczalnikach niepolarnych, w których nie rozpuszczają się reagenty nieorganiczne (reakcje substytucji nukleofilowej, reakcje utleniania solami metali) 8

9 Kataliza przeniesienia międzyfazowego RZWIĄZANIE: mieszanina rozpuszczalników mieszających się wzajemnie i rozpuszczających substraty, np. woda-alkohol (ale - alkohole dezaktywują nukleofile przez tworzenie wiązań wodorowych), polarne rozpuszczalniki aprotonowe typu DMF, DMS (ale - drogie, trudne do regeneracji, wysokowrzące utrudniają izolację produktów) kataliza przeniesienia międzyfazowego Kataliza przeniesienia międzyfazowego DEFINICJA Przyspieszenie zachodzenia reakcji chemicznej pomiędzy cząsteczkami znajdującymi się w różnych fazach (nie mieszające się ciecze, ciało stałe-ciecz) poprzez dodanie niewielkiej ilości katalizatora, który przenosi reagenty z jednej fazy do drugiej, gdzie zachodzi właściwa reakcja. IUPAC, Compendium of Chemical Technology

10 Kataliza przeniesienia międzyfazowego Rozwój techniki zapoczątkowały prace: prof. Mieczysława Mąkoszy - alkilowanie fenyloacetonitrylu: (1967) CN + Cl Et N Et Et Br * CN + NaCl i Charlesa Starksa - substytucja chlorooctanu za pomocą NaCN: (1971) n-bu n-bu P n-c 16 H 33 Br n-bu Cl CN + NaCl Kataliza przeniesienia międzyfazowego Najpopularniejszymi katalizatorami przeniesienia międzyfazowego są sole amoniowe i fosfoniowe ( oniowe ) oraz polietery, zwłaszcza makrocykliczne etery koronowe. W zależności od reakcji stosuje się katalizatory o określonej lipofilowości (długości łańcuchów węglowych). Katalizatory przeniesienia fazowego są dostępne w handlu, tanie, trwałe i nietoksyczne. 10

11 Katalizatory przeniesienia fazowego Sole oniowe (przenoszą aniony): n-bu n-bu n-bu N X n-bu Et Et N Et Cl Me Me N Me H X = Br, F, H, HS 4 sole amoniowe P Br n-bu n-bu n-bu P Br n-bu sole fosfoniowe Katalizatory przeniesienia fazowego Etery koronowe (przenoszą kationy): 12-korona-4 15-korona-5 eter koronowy chelatujący kation K + dibenzo-18-korona-6 11

12 Mechanizm PTC sole oniowe (na przykładzie reakcji wykonanej przez Starksa): Q + X - + CN - X - + Q + CN - Na + Na + Q + X - + R-CN R-X + Q + CN - Sól oniowa (Q + X - ) ekstrahuje nukleofil CN - w postaci pary jonowej (Q + CN - ) do fazy organicznej, w której zachodzi reakcja substytucji Mechanizm PTC etery koronowe Ładunek kationu w kompleksie jest silnie rozproszony, przez co słabiej związany w postaci pary jonowej anion ( nagi anion ) zyskuje na reaktywności (w ten sposób można rozpuścić KMn 4 w benzenie zyskując cenny odczynnik utleniający). Mn 4 Polietery nie wymagają stosowania fazy wodnej reakcje można przeprowadzić w układzie ciało stałe (sól lub zasada) ciecz (substrat organiczny). 12

13 Mechanizm PTC - SDS woda dichlorometan Błękit metylenowy nie rozpuszcza się w niepolarnym dichlorometanie. Anion dodecylosulfonianowy zastępuje anion chlorkowy, lipofilowa para jonowa zostaje przeciągnięta do dichlorometanu. Zalety katalizy przeniesienia fazowego wzrost wydajności i selektywności w stosunku do reakcji prowadzonych w klasycznych układach homogenicznych rezygnacja z drogich i niebezpiecznych odczynników, takich jak alkoholany i wodorki metali, NaNH 2, LDA w ich miejsce stosowane są NaH, KH, K 2 C 3 możliwość zmiany drogich aprotonowych rozpuszczalników na tańsze i bardziej przyjazne dla środowiska redukcja ilości lub rezygnacja z rozpuszczalników 13

14 Zalety katalizy przeniesienia fazowego szeroki zakres stosowalności obejmujący większość podstawowych w syntezie organicznej typów reakcji: - substytucja nukleofilowa (CN -, F -, I -, N 3-, N 2-, N 3-, H -, S 3- ), - C-alkilowanie, -alkilowanie (synteza eterów), N-alkilowanie, - estryfikacja, hydroliza, - utlenianie, redukcja, - addycja Michaela, kondensacja aldolowa, - reakcja Wittiga, - eliminacje HX, - epoksydowanie, - reakcje polimeryzacji - Kataliza przeniesienia fazowego Kataliza przeniesienia fazowego jest chętnie stosowana w przemyśle, a technologie wykorzystujące PTC mają status przyjaznych dla środowiska (green chemistry) Your company CAN compete with China! 14

15 Reakcje bez rozpuszczalnika (solid-state) Green chemistry Chemicy mogą chronić środowisko poprzez rozwój metod syntezy i technologii nieszkodliwych (lub mniej szkodliwych) dla środowiska 15

16 Zalety: Reakcje bezrozpuszczalnikowe rachunek ekonomiczny brak konieczności zakupu rozpuszczalników łatwiejsze oczyszczanie (nie ma konieczności usuwania rozpuszczalnika po syntezie) duża szybkość reakcji (dzięki dużemu stężeniu reagentów) większa efektywność i selektywność reakcji zmniejszenie niekorzystnego wpływu na środowisko (likwidacja problemu utylizacji rozpuszczalników) Reakcje bezrozpuszczalnikowe Przeszkody do pokonania: reagenty muszą utworzyć układ homogeniczny duża lepkość układu reakcyjnego reakcja bezrozpuszczalnikowa jest nieodpowiednia dla syntez, w których rozpuszczalnik czynnie uczestniczy 16

17 Typy reakcji bezrozpuszczalnikowych reakcje, w których przynajmniej jeden z odczynników jest cieczą: 98% ciecz LR = Lawesson reagent Typy reakcji bezrozpuszczalnikowych reakcje, w których wszystkie odczynniki są stałe: a) ucieranie substratów z KH lub NaH aż do upłynnienia, a następnie zestalenia utartej pasty: kondensacja aldolowa NaH + Ph Ph 98% W fazie stałej reakcja jest selektywna otrzymuje się tylko jeden produkt kondensacji krzyżowej. 17

18 Typy reakcji bezrozpuszczalnikowych b) mechanosynteza Kondensacja aldolowa z asymetrycznym katalizatorem (S)-proliną. dczynniki stałe rozdrabniane są i mieszane ze sobą w młynie kulowym. Typy reakcji bezrozpuszczalnikowych c) synteza połączona z odparowaniem rozpuszczalnika reakcja Wittiga: Gdy po zmieszaniu substancji i uzyskaniu układu homogenicznego natychmiast odparuje się rozpuszczalnik przy pomocy rotawapora, uzyskuje się większą efektywność reakcji: - w układzie pozbawionym rozpuszczalnika koniec reakcji po 5 min., - w homogenicznym układzie rozpuszczalnikowym stopień przereagowania po 5 min. wynosi 70%; nawet po 24h reakcja nie osiąga kompletności. 18

19 Typy reakcji bezrozpuszczalnikowych d) reakcja z zastosowaniem kryształów inkluzyjnych: Me + Ph Ph TADDL Me H Me H Ph Ph IC 1:1 NaBH 4 3 dni Me H Diketon tworzy z TADDLem krystaliczny związek inkluzyjny (inclusion complex IC) Po sproszkowaniu kompleksu i zmieszaniu go ze stałym NaBH 4, diketon ulega selektywnej redukcji do hydroksyketonu. Reakcja jest w 100% chemo- i stereoselektywna. IC: Reakcje w roztworze wodnym 19

20 Woda jako rozpuszczalnik w syntezie organicznej Zalety wody jako rozpuszczalnika: powszechnie dostępna niekosztowna niepalna przyjazna dla środowiska ma dużą pojemność cieplną wrze w korzystnej temperaturze Woda jako rozpuszczalnik w syntezie organicznej Wady: nie rozpuszcza wielu substancji organicznych wiele związków jest nietrwałych w wodzie (np. związki metaloorganiczne) 20

21 Woda jako rozpuszczalnik w syntezie organicznej Zwiększenie rozpuszczalności wielu związków organicznych w wodzie można osiągnąć przez kontrolę ph. Rozpuszczanie związków organicznych w wodzie ułatwiają specjalne dodatki: rozpuszczalniki organiczne (THF, MeCN, EtH, MeH) związki powierzchniowo czynne kowalencyjnie związane z substratem hydrofilowe związki pomocnicze (np. węglowodany) Woda jako rozpuszczalnik w syntezie organicznej Dodanie stechiometrycznych ilości wody do środowiska może przyspieszać zachodzenie niektórych reakcji, ponieważ: w środowisku wodnym cząsteczki wykazują tendencję do agregacji woda wykazuje duże napięcie powierzchniowe, co powoduje zmniejszenie powierzchni kontaktu między cząsteczkami hydrofobowymi a cząsteczkami wody (wzrost energii swobodnej cząsteczki organicznej) 21

22 Reakcje zachodzące w roztworze wodnym Reakcje, które mogą zachodzić w środowisku wodnym: asymetryczne dihydroksylowanie i aminohydroksylowanie nukleofilowe otwieranie epoksydów reakcje aldolowe reakcje cykloaddycji reakcje utleniania i redukcji Reakcje zachodzące w roztworze wodnym otwieranie pierścienia epoksydowego + redukcja: H NaN 3 NaBH 4 /CoCl 2 H 2 -AcH H 2 H N 3 NH 2 addycja związku metaloorganicznego do aldehydu: nie ma konieczności ochrony grup hydroksylowych! H C (CHH)n Br, Sn H 2 -EtH CHH (CHH)n CH 2 H CH 2 H 22

23 Reakcje zachodzące w roztworze wodnym promowana przez wodę reakcja Dielsa-Aldera: + Me 20 o C + Me Me rozpuszczalnik izooktan metanol woda względna szybkość reakcji Reakcje przyspieszane promieniowaniem mikrofalowym 23

24 Skąd się wziął pomysł syntezy mikrofalowej... Problem: długi czas trwania reakcji bardzo wysoka temperatura konieczna do przeprowadzenia reakcji Rozwiązanie synteza mikrofalowa Promieniowanie mikrofalowe Promieniowanie mikrofalowe: długość fali od 1 cm do 1 m częstotliwość 30 GHz 300 MHz piece mikrofalowe powinny pracować przy 2,45 GHz lub 900 MHz (pozostałe częstotliwości zarezerwowane są dla transmisji radarowych i telekomunikacji). 24

25 Promieniowanie mikrofalowe Promieniowanie mikrofalowe jako źródło energii było znane już pod koniec lat 40-tych XX wieku. Dopiero po roku 1986 mikrofale zaczęły być zauważane jako alternatywa dla konwencjonalnego ogrzewania stosowanego w laboratoriach chemii organicznej. Używane początkowo domowe kuchenki mikrofalowe nie pozwalały na kontrolę warunków reakcji temperatury, mocy mikrofal - dawały niepowtarzalne wyniki, a reakcje często kończyły się eksplozjami. grzewanie mikrofalowe Substancje, których µ 0 mają zdolność do absorpcji i konwersji energii promieniowania mikrofalowego w ciepło. Substancje nie mogące bezpośrednio oddziaływać z promieniowaniem mikrofalowym mogą przejmować energię za pośrednictwem rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik może oddziaływać z promieniowaniem mikrofalowym, gdy jego µ 0. poziom absorpcji wysoki średni rozpuszczalnik DMS, EtH, MeH, propanol, glikol etylenowy woda, DMF, NMP, butanol, MeCN, aceton, AcH, TFA dichlorobenzen 25

26 grzewanie mikrofalowe ogrzewanie mikrofalowe ogrzewanie konwencjonalne Promieniowanie mikrofalowe przenika przez ścianki naczynia i ogrzewa jedynie reagenty i rozpuszczalnik. grzewanie mikrofalowe Przy ogrzewaniu mikrofalowym pole elektromagnetyczne dociera do każdej cząsteczki równocześnie, pozwalając na bezpośrednie, szybkie i równomierne dostarczanie energii. ddziaływanie substancji z promieniowaniem mikrofalowym zachodzić może na dwa sposoby: - rotację dipoli - przewodzenie jonowe e - pole elektryczne H - pole magnetyczne 26

27 Rotacja dipoli: grzewanie mikrofalowe W promieniowaniu mikrofalowym częstotliwość pola elektrycznego jest wystarczająco niska, by dipole mogły ulegać pewnej rotacji, a jednocześnie wystarczająco wysoka, by nie nadążały za polem. Różnica faz wytwarza energię dipoli, traconą przez międzycząsteczkowe tarcie i zderzenia (grzanie dielektryczne). grzewanie mikrofalowe Przewodzenie jonowe: Jony pod wpływem pola elektrycznego poruszają się zgodnie z jego kierunkiem. W wyniku strat spowodowanych tarciem generowane jest ciepło, które zależy od rozmiaru, ładunku i przewodnictwa jonu konwertującego energię kinetyczną w cieplną. 27

28 Reaktory mikrofalowe Domowe mikrofalówki niezbyt nadają się do prowadzenia reakcji, choć przez długi czas były do tego celu stosowane. multiple mode mono mode Reaktory mikrofalowe reaktor umożliwiający prowadzenie reakcji pod podwyższonym ciśnieniem (do 25bar) reaktor do syntez pod ciśnieniem atmosferycznym system umożliwiający równoległe prowadzenie wielu reakcji automatyczny syntezator peptydów 28

29 MW w syntezie organicznej Promieniowanie mikrofalowe pozwala na : - bardzo znaczące przyspieszenie przebiegu reakcji (nawet 1000-krotne!!) - obniżenie temperatury prowadzonych reakcji - wzrost wydajności - uzyskanie pewnej selektywności i zmiany stosunku produktów Popularność techniki MW mierzona liczbą publikacji: Metody MW - ogrzewanie: Metody syntezy MW mieszaniny reakcyjnej w otwartym naczyniu z zastosowaniem wysokowrzącego rozpuszczalnika (T < t.w. rozpuszczalnika) substratów rozpuszczonych w niskowrzącym rozpuszczalniku pod chłodnicą zwrotną w piecu mikrofalowym o specjalnej konstrukcji mieszaniny reakcyjnej w szczelnie zamkniętym naczyniu ciśnieniowym mieszaniny reakcyjnej jednocześnie chłodzonej strumieniem powietrza (EMS, Enhanced Microwave Synthesis) reagentów zaadsorbowanych na nośnikach stałych (żel krzemionkowy, tlenek glinu, zeolity, grafit) 29

30 Zastosowanie syntezy MW Reakcja Suzuki: Zastosowanie syntezy MW Reakcja Hecka: Br R' R + R' Pd, H 2, TBAB, Na 2 C 3 MW R reakcja może być prowadzona w wodzie potrzeba bardzo niewielkich ilości katalizatora rzędu 500 ppb!!! metoda wymaga optymalizacji celem rozszerzenia listy możliwych do zastosowania substratów 30

31 Zastosowanie syntezy MW Reakcja Mitsunobu: Konwencjonalna synteza prowadzona w temp. pokojowej zachodzi wyjątkowo opornie. Reakcja zachodzi w wysokiej temperaturze (180 C) a mimo to nie obserwuje się śladów racemizacji!!! Zastosowanie syntezy MW Reakcja Dielsa-Aldera: Synteza prowadzona konwencjonalnie wymaga 18-24h ogrzewania dając wydajności rzędu 9-90% W warunkach syntezy mikrofalowej otrzymuje się inny produkt niż w syntezie konwencjonalnej 31

32 Zastosowanie syntezy MW Synteza estrów poprzez alkilowanie soli kwasów karboksylowych: - K + + CH 3 (CH 2 ) 6 CH 2 Br Al 2 3 MW, 2min CH 2 (CH 2 ) 6 CH 3 Wydajność porównywalna z wydajnością syntezy konwencjonalnej, ale czas reakcji jest razy krótszy. Zastosowanie syntezy MW Substytucja nukleofilowa: H Br NaBr, H 2 S 4 MW, 10min DMS 2 N CN + F - F CN MW, 5min pracowano warunki substytucji zarówno przy alifatycznym jak i aromatycznym atomie węgla. Uzyskano skrócenie czasu reakcji, a także nieco lepsze wydajności. 32

33 Utlenianie: Zastosowanie syntezy MW H H Mn 2 MW, 3-7min H H wydajność: 50-80% Mn 2 MW, 3-7min H Reakcje prowadzono w Et 2 w zamkniętych naczyniach teflonowych. W warunkach konwencjonalnych te same reakcje wymagały ogrzewania przez kilka do kilkunastu godzin, a wydajności były dwukrotnie mniejsze. Zastosowanie syntezy MW Utlenianie: CH 3 CH KMn 4 MW Kwas benzoesowy otrzymano z wydajnością 40% po 5 min. reakcji w naczyniu zamkniętym......dalsze próby optymalizacji warunków reakcji zakończyły się eksplozją naczynia reakcyjnego!! 33