RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 209375 (21) Numer zgłoszenia: 365284 (22) Data zgłoszenia: 25.12.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 25.12.2001, PCT/JP01/011348 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 11.07.2002, WO02/53573 (13) B1 (51) Int.Cl. C07H 17/02 (2006.01) A61K 31/7056 (2006.01) (54) Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej (30) Pierwszeństwo: 28.12.2000, JP, 2000-403534 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.12.2004 BUP 26/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2011 WUP 08/11 (73) Uprawniony z patentu: KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD., Matsumoto, JP (72) Twórca(y) wynalazku: HIDEKI FUJIKURA, Matsumoto, JP NOBUHIKO FUSHIMI, Matsumoto, JP TISHIHIRO NISHIMURA, Nagano, JP TAKESHI NAKABAYASHI, Matsumoto, JP MASAYUKI ISAJI, Shiojiri, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska PL 209375 B1
2 PL 209 375 B1 Opis wynalazku Przedmiotem obecnego wynalazku są pochodne glukopiranozyloksypirazolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej. Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są pochodne glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze: w którym R oznacza atom wodoru, grupę C 1 -C 6 alkilową lub grupę tworzącą prolek; jeden z Q i T oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą prolek, zaś drugi oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową lub grupę fluorowco(c 1 -C 6 alkilową); R 2 oznacza atom wodoru, grupę C 1 -C 6 alkilową, grupę C 1 -C 6 alkoksylową, grupę C 1 -C 6 alkilotiolową, grupę fluorowco(c 1 -C 6 alkilową) lub atom fluorowca; i pod warunkiem, że P nie oznacza atomu wodoru, gdy R oznacza atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 alkilową, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które są przydatne w zapobieganiu lub leczeniu choroby związanej z hiperglikemią takiej jak cukrzyca, powikłania cukrzycowe lub otyłość, spośród których pochodne glukopiranozyloksypirazolu, które mają aktywność hamującą w ludzkich SGLT2, o ogólnym wzorze: w którym R 0 oznacza atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 alkilową; jeden spośród Q 0 i T 0 oznacza grupę o ogólnym wzorze: zaś drugi oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową lub grupę fluorowco(c 1 -C 6 alkilową); a R 2 oznacza atom wodoru, grupę C 1 -C 6 alkilową, grupę C 1 -C 6 alkoksylową, grupę C 1 -C 6 alkilotiolową, grupę fluorowco(c 1 - -C 6 alkilową) lub atom fluorowca, stanowią postacie aktywne, i ich zastosowania farmaceutyczne. Cukrzyca to jedna z chorób związanych ze stylem życia na tle zmiany zwyczajów jedzeniowych i braku ćwiczeń fizycznych. Stąd, prowadzi się terapie dietą i ćwiczeniami fizycznymi u pacjentów ma-
PL 209 375 B1 3 jących cukrzycę. Ponadto, gdy jej dostateczne ograniczenie i ciągły wysiłek są trudne, to równocześnie prowadzi się leczenie lekami. Obecnie jako środki przeciwcukrzycowe wykorzystywane są biguanidy, sulfonylomoczniki i środki wzmagające wrażliwość na insulinę. Jednak, biguanidy i sulfonylomoczniki wykazują sporadycznie skutki szkodliwe, odpowiednio takie jak kwasica mleczanowa i hipoglikemia. W przypadku stosowania środków wzmagających wrażliwość na insulinę, sporadycznie obserwuje się skutki szkodliwe takie jak obrzęk, a także zaniepokojenie pogłębianiem się otyłości. Zatem, w celu rozwiązania tych problemów pożądane było opracowanie środków przeciwcukrzycowych o nowym mechanizmie działania. Ostatnimi laty nastąpił postęp w opracowaniu środków przeciwcukrzycowych nowego typu, które wzmagają wydalanie glukozy z moczem i obniżają poziom glukozy we krwi przez zapobieganie ponownej absorpcji nadmiaru glukozy w nerce (J. Clin. Invest., tom 79, str. 1510-1515 (1987)). Ponadto opisano, że SGLT2 (kotransporter 2 Na + /glukozy) jest obecny w odcinku S1 bliższego kanalika nerki i uczestniczy głównie w ponownym wchłanianiu glukozy filtrowanej przez kłębuszek (J. Clin. Invest. tom 93, str. 397-404 (1994)). Odpowiednio, hamowanie aktywności ludzkiego SGLT2 zapobiega ponownemu wchłanianiu nadmiaru glukozy w nerce, z kolei wzmaga wydalanie nadmiaru glukozy z moczem i normalizuje poziom glukozy we krwi. Pożądane zatem było szybkie opracowanie środków przeciwcukrzycowych, które mają silną aktywność hamującą w ludzkich SGLT2 i mają nowy mechanizm działania. Także, skoro takie środki wzmagają wydalanie nadmiaru glukozy z moczem i wskutek tego gromadzenie się glukozy w organizmie jest zmniejszone, to oczekuje się, że mają one zapobiegający lub polepszający wpływ na otyłość i wpływ na oddawanie moczu. Ponadto uważa się, że te środki są użyteczne w różnych pokrewnych chorobach, które występują w miarę postępu cukrzycy lub otyłości wskutek hiperglikemii. Co do związków mających ugrupowanie pirazolowe, to opisano, że WAY-123783 zwiększał ilość wydalanej glukozy u normalnych myszy. Jednak, jego wpływ u ludzi nie został w ogóle opisany (J. Med. Chem., tom 39, str. 3920-3928 (1996)). Twórcy poszukiwali z zaangażowaniem związków mających aktywność hamującą w ludzkich SGLT2. W wyniku tego stwierdzono, że związki o przedstawionym wyżej ogólnym wzorze (I) są przekształcane w pochodne glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) jako ich postać aktywną in vivo, i wykazują doskonałą aktywność hamującą w ludzkich SGLT2 jak wspomniano niżej, tworząc tym samym podstawę obecnego wynalazku. Przedmiotem obecnego wynalazku są pochodne glukopiranozyloksypirazolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wykorzystują aktywność hamującą w ludzkich SGLT2 in vivo i wykazują doskonały efekt hipoglikemiczny przez wydalanie nadmiaru glukozy w moczu przez zapobieganie ponownemu wchłanianiu glukozy w nerce, i zapewniają ich farmaceutyczne zastosowania. Związek według wynalazku to pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze: w którym R oznacza atom wodoru, grupę C 1 -C 6 alkilową lub grupę tworzącą prolek taką jak grupa C 2 -C 7 acylowa, grupa C 2 -C 7 alkoksykarbonylowa, C 3 -C 8 acyloksymetylowa, C 3 -C 8 alkoksykarbonyloksymetylowa; jeden z Q i T oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą prolek taką jak grupa C 2 -C 7 acylowa, grupa C 1 -C 6 alkoksy-podstawiona (C 2 -C 7 acylowa), grupa C 2 -C 7 alkoksykarbonylo-podstawiona (C 2 -C 7 acylowa),
4 PL 209 375 B1 grupa C 2 -C 7 alkoksykarbonylowa, grupa C 1 -C 6 alkoksy-podstawiona (C 2 -C 7 alkoksykarbonylowa), zaś drugi oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową lub grupę fluorowco(c 1 -C 6 alkilową); R 2 oznacza atom wodoru, grupę C 1 -C 6 alkilową, grupę C 1 -C 6 alkoksylową, grupę C 1 -C 6 alkilotiolową, grupę fluorowco(c 1 -C 6 alkilową) lub atom fluorowca; i pod warunkiem, że P nie oznacza atomu wodoru, gdy R oznacza atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 alkilową, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; korzystnie w tej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu, T oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą prolek taką jak grupa C 2 -C 7 acylowa, grupa C 1 -C 6 alkoksy-podstawiona (C 2 -C 7 acylowa), grupa C 2 -C 7 alkoksykarbonylo-podstawiona (C 2 -C 7 acylowa), grupa C 2 -C 7 alkoksykarbonylowa, grupa C 1 -C 6 alkoksy-podstawiona (C 2 -C 7 alkoksykarbonylowa) a Q oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową lub grupę fluorowco(c 1 -C 6 alkilową), albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; Korzystna jest pochodna glukopiranozyloksypirazolu posiadająca ogólny wzór: w którym R 11 oznacza atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 alkilową, jeden spośród Q 2 i T 2 oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P 2 oznacza grupę C 2 -C 7 acylową, grupę C 1 -C 6 alkoksy-podstawioną (C 2 -C 7 acylową), grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C 2 -C 7 acylową), grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylową lub grupę C 1 -C 6 alkoksy-podstawioną (C 2 -C 7 alkoksykarbonylową), zaś drugi oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową; a R 21 oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową, grupę C 1 -C 6 alkoksylową lub grupę C 1 -C 6 alkilotiolową, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; korzystnie, w tej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu, T 2 oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P 2 oznacza grupę C 2 -C 7 acylową, grupę C 1 -C 6 alkoksy-podstawioną (C 2 -C 7 acylową), grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C 2 -C 7 acylową), grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylową lub grupę C 1 -C 6 alkoksy-podstawioną (C 2 -C 7 alkoksykarbonylową); a Q 2 oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystne jest także pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze:
PL 209 375 B1 5 w którym R 11 oznacza atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 alkilową; jeden spośród Q 3 i T 3 oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P 3 oznacza grupę C 2 -C 7 acylową lub grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylową, zaś drugi oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową; i R 21 oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową, grupę C 1 -C 6 alkoksylową lub grupę C 1 -C 6 alkilotiolową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; korzystnie, w tej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu, T 3 oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P 3 oznacza grupę C 2 -C 7 acylową lub grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylową; i Q 3 oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystna jest pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze: w którym R 12 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla; jeden spośród Q 4 i T 4 oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P 2 oznacza grupę C 2 -C 7 acylową, grupę C 1 -C 6 alkoksy-podstawioną (C 2 -C 7 acylową), grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C 2 -C 7 acylową), grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylową lub grupę C 1 -C 6 alkoksy-podstawioną (C 2 -C 7 alkoksykarbonylową), zaś drugi oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla; a R 22 oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 4 atomów węgla, grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla lub grupę alkilotiolową o łańcuchu prostym lub rozgałę-
6 PL 209 375 B1 zionym mającą 1 do 3 atomów węgla, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; korzystnie, w tej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu, T 4 oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P 2 oznacza grupę C 2 -C 7 acylową, grupę C 1 -C 6 alkoksy-podstawioną (C 2 -C 7 acylową), grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C 2 -C 7 acylową), grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylową lub grupę C 1 -C 6 alkoksy-podstawioną (C 2 -C 7 alkoksykarbonylową); i Q 4 oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystna jest pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze: w którym R 12 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla; jeden spośród Q 5 i T 5 oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P 3 oznacza grupę C 2 -C 7 acylową lub grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylową, zaś drugi oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla; a R 22 oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 4 atomów węgla, grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla lub grupę alkilotiolową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; korzystnie, w tej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu, T 5 oznacza grupę o ogólnym wzorze: w którym P 3 oznacza grupę C 2 -C 7 acylową lub grupę C 2 -C 7 alkoksykarbonylową; i Q 5 oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; korzystnymi związkami takiej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu są związki wybrane z grupy obejmującej 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-3-(6-O-metoksy-karbonylo-β-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol, 3-(6-O-etoksykarbonylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol, 3-(6-O-izopropoksykarbonylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol oraz 3-(6-O-izobutoksykarbonylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol.
PL 209 375 B1 7 Korzystnym związkiem jest 3-(6-O-etoksykarbonylo-β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny wyżej określone pochodne glukopiranozyloksypirazolu lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Określona wyżej kompozycja farmaceutyczna stosowana jest jako środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią; choroba związana z hiperglikemią jest wybrana z grupy obejmującej cukrzycę, powikłania cukrzycowe, otyłość, hiperinsulinemię, zaburzenie metabolizmu glukozy, hiperlipidemię, hipercholesterolemię, nadmiar triglicerydów we krwi, zaburzenie metabolizmu lipidów, miażdżycę tętnic, nadciśnienie, zastoinową niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemię i skazę moczanową; a zwłaszcza, chorobę związaną z hiperglikemią stanowi cukrzyca; powikłania cukrzycowe; otyłość. Określona wyżej kompozycja farmaceutyczna stanowi preparat doustny. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonych wyżej pochodnych glukopiranozyloksypirazolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią. Jakkolwiek nie jest to przedmiotem obecnego wynalazku, możliwa jest kombinacja farmaceutyczna, która obejmuje (A) pochodną glukopiranozyloksypirazolu o wyżej określonym ogólnym wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, i (B) co najmniej jeden składnik wybrany z grupy obejmującej środek wzmagający wrażliwość na insulinę, inhibitor wchłaniania glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, preparat insuliny, antagonistę receptorów glukagonu, stymulant kinazy receptorów insuliny, inhibitor peptydazy tripeptydylowej II, inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV, inhibitor białka fosfatazy tyrozynowej 1B, inhibitor fosforylazy glikogenowej, inhibitor fosfatazy glukozowej-6, inhibitor bisfosfatazy fruktozowej, inhibitor dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitor glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinzytol, inhibitor kinazy 3 syntazy glikogenowej, peptyd 1 glukagonopodobny, analog peptydu 1 glukagonopodobnego, agonistę peptydu 1 glukagonopodobnego, amylinę, analog amyliny, agonistę amyliny, inhibitor reduktazy aldozowej, inhibitor tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji, inhibitor kinazy białkowej C, antagonistę receptorów kwasu γ-aminomasłowego, antagonistę kanału sodowego, inhibitor czynnika transkrypcyjnego NF-κB, inhibitor peroksydazy lipidowej, inhibitor dipeptydazy N-acetylowanych kwasów α-połączonych, insulinopodobny czynnik wzrostu I, płytkowy czynnik wzrostu, analog płytkowego czynnika wzrostu, naskórkowy czynnik wzrostu, nerwowy czynnik wzrostu, pochodną karnityny, urydynę, 5-hydroksy-1-metylohydantoinę, EGB-761, bimoklomol, sulodeksyd, Y-128, inhibitor reduktazy hydroksymetylo-glutarylokoenzymu A, pochodną kwasu fibrynowego, agonistę adrenoceptora β 3, inhibitor acylotransferazy cholesterolowej acylo- -koenzymu A, probcol, agonistę receptorów hormonu tarczycy, inhibitor wchłaniania cholesterolu, inhibitor lipazy, inhibitor białka transferowego triglicerydów mikrosomalnych, inhibitor lipoksygenazy, inhibitor palmitoilotransferazy karnitynowej, inhibitor syntazy skwalenowej, środek wzmagający receptor lipoprotein o niskiej gęstości, pochodną kwasu nikotynowego, środek maskujący kwasy żółciowe, inhibitor kotransportera sodu/kwasów żółciowych, inhibitor białka transferowego estru cholesterolu, środek tłumiący łaknienie, inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitor endopeptydazy neutralnej, antagonistę receptorów angiotensyny II, inhibitor enzymu przekształcającego endotelinę, antagonistę receptorów endoteliny, środek diuretyczny, antagonistę wapnia, środek przeciwnadciśnieniowy rozszerzający naczynia, środek blokujący układ współczulny, środek przeciwnadciśnieniowy działający ośrodkowo, agonistę adrenoceptora α 2, środek przeciwpłytkowy, inhibitor syntezy kwasu moczowego, środek wzmagający wydalanie kwasu moczowego z moczem i środek alkalizujący mocz. Stosowane w opisie wynalazku określenie "prolek" oznacza związek, który in vivo przekształca się w pochodną glukopiranozyloksypirazolu o określonym wyżej ogólnym wzorze jako jego postać aktywną. Stosowane w opisie wynalazku określenie " grupa C 1 -C 6 alkilowa" oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa tert-pentylowa, grupa heksylowa lub tym podobne; określenie "grupa C 1 -C 6 alkoksylowa" oznacza grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylo-
8 PL 209 375 B1 wa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa sec-butoksylowa, grupa tert-butoksylowa, grupa pentyloksylowa, grupa izopentyloksylowa, grupa neopentyloksylowa, grupa tert-pentyloksylowa, grupa heksyloksylowa lub tym podobne; i określenie "grupa C 1 -C 6 alkilotiolowa" oznacza grupę alkilotiolową o 1-6 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylotiolowa, grupa etylotiolowa, grupa propylotiolowa, grupa izopropylotiolowa, grupa butylotiolowa, grupa izobutylotiolowa, grupa sec-butylotiolowa, grupa tert-butylotiolowa, grupa pentylotiolowa, grupa izopentylotiolowa, grupa neopentylotiolowa, grupa tert-pentylotiolowa, grupa heksylotiolowa lub tym podobne. Określenie "atom fluorowca" oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu; określenie "grupa fluorowco(c 1 -C 6 alkilowa)" oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, podstawioną przez 1 do 3 różnych lub takich samych atomów fluorowców określonych wyżej. Określenie "grupa C 2 -C 7 acylowa" oznacza grupę acylową o 2-7 atomach węgla, o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cykliczną, taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, grupa butyrylowa, grupa izobutyrylowa, grupa piwaloilowa, grupa heksanoilowa i grupa cykloheksylokarbonylowa; określenie "grupa C 1 -C 6 alkoksylo-podstawiona (C 2 -C 7 acylowa)" oznacza grupę acylową o 2-7 atomach węgla podstawioną grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla. Określenie "grupa C 2 -C 7 alkoksykarbonylowa" oznacza grupę alkoksykarbonylową o 2-7 atomach węgla, o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cykliczną, taką jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa izopropyloksykarbonylowa, grupa izobutyloksykarbonylowa i grupa cykloheksyloksykarbonylowa; określenie "grupa C 2 -C 7 alkoksykarbonylo-podstawiona (C 2 -C 7 acylowa)" oznacza grupę acylową o 2-7 atomach węgla, podstawioną grupą alkoksykarbonylową o 2-7 atomach węgla, taką jak grupa 3-(etoksykarbonylo)propionylowa; zaś określenie "grupa C 1 -C 6 alkoksylo-podstawiona (C 2 -C 7 alkoksykarbonylowa)" oznacza grupę alkoksykarbonylową o 2-7 atomach węgla, podstawioną grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla, taką jak grupa 2-metoksyetoksykarbonylowa. Ponadto, określenie "grupa C 3 -C 8 acyloksymetylowa" oznacza grupę hydroksymetylową O-podstawioną grupą acylową o 2-7 atomach węgla; zaś określenie "grupa C 3 -C 8 alkoksykarbonyloksymetylowa" oznacza grupę hydroksymetylową O-podstawioną grupą alkoksykarbonylową o 2-7 atomach węgla. Podstawnikiem R korzystnie jest atom wodoru lub grupa alkilowa o 1-3 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; bardziej korzystne są atom wodoru, grupa etyiowa, grupa propylowa lub grupa izopropylowa; zaś najbardziej korzystna jest grupa izopropylowa ze względu na trwałość metaboliczną we frakcji S9 wątroby ludzkiej. Podstawnikiem R 2 korzystnie jest grupa alkilowa o 1-4 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa alkoksylowa o 1-3 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub grupa alkilotiolowa o 1-3 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; zaś bardziej korzystne są grupy etylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, metoksylowa lub metylotiolowa. W podstawnikach Q i T, korzystnie podstawnik Q oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową lub grupę fluorowco(c 1 -C 6 alkilową). Wśród nich korzystna jest grupa C 1 -C 6 alkilowa; bardziej korzystna jest grupa alkilowa o 1-3 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; zaś najbardziej korzystna jest grupa metylowa. Podstawnikiem P korzystne są: grupa C 2 -C 7 acylowa i grupa C 2 -C 7 alkoksykarbonylowa; bardziej korzystna jest grupa C 2 -C 7 alkoksykarbonylowa; zaś najbardziej korzystna jest grupa alkoksykarbonylowa o 2-5 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Konkretnie, korzystne są grupy: metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa lub izobutoksykarbonylowa. Związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) mogą zostać wytworzone przez wprowadzenie w zwykły sposób grup zabezpieczających grupę hydroksylową i/lub aminową, mogących służyć ogólnie jako prolek, do grupy hydroksylowej i/lub atomu azotu pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II). Na przykład, związki według wynalazku można wytworzyć stosując pochodną glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) zgodnie z przedstawioną dalej ogólną procedurą lub procedurami do niej analogicznymi:
PL 209 375 B1 9 gdzie P 0 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową taką jak niższa grupa acylowa, niższa grupa alkoksylo-podstawiona (niższa acylowa), niższa grupa alkoksykarbonylo-podstawiona (niższa acylowa), niższa grupa alkoksykarbonylowa, niższa grupa alkoksylo-podstawiona (niższa alkoksykarbonylowa) lub grupa benzyloksykarbonylowa; P 3 oznacza niższą grupę acylową lub niższą grupę alkoksykarbonylową; P 4 oznacza niższą grupę acylową; P 5 oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową; R 13 oznacza niższą grupę acylową lub niższą grupę alkoksykarbonylową; R 14 oznacza niższą grupę acyloksymetylową lub niższą grupę alkoksykarbonyloksymetylową; R 15 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową taką jak niższa grupa alkilowa, niższa grupa acylowa, niższa grupa alkoksylo- -podstawiona (niższa acylowa), niższa grupa alkoksykarbonylo-podstawiona (niższa acylowa), niższa grupa alkoksykarbonylowa, niższa grupa alkoksylo-podstawiona (niższa alkoksykarbonylowa) lub grupa benzyloksykarbonylowa; jeden spośród Q 6 i T 6 oznacza grupę o ogólnym wzorze:
10 PL 209 375 B1 (w którym P 0 ma znaczenie zdefiniowane wyżej), zaś drugi oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fluorowco(niższą alkilową); jeden spośród Q 7 i T 7 oznacza grupę o ogólnym wzorze: (w którym P 3 ma znaczenie zdefiniowane wyżej), zaś drugi oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fluorowco(niższą alkilową); X 1 i X 2 oznaczają grupę opuszczającą taką jak atom bromu lub atom chloru; i R 0, R 2, Q 0 i T 0 mają znaczenia zdefiniowane wyżej. Sposób 1 Prolek o ogólnym wzorze (Ib) można wytworzyć przez zabezpieczenie atomu azotu pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) bezwodnikiem kwasu alifatycznego o ogólnym wzorze (III) w kwasie alifatycznym takim jak kwas octowy w temperaturze zazwyczaj 0 C do temperatury wrzenia przez zazwyczaj 30 minut do 1 dnia, lub alternatywnie, przez zabezpieczenie atomu azotu pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) pochodną imidu kwasu bursztynowego o ogólnym wzorze (IV) w rozpuszczalniku obojętnym takim jak tetrahydrofuran w temperaturze zazwyczaj od pokojowej do temperatury wrzenia przez zazwyczaj 1 godzinę do 1 dnia. Czas reakcji można zmieniać stosownie do użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Sposób 2 Związek o ogólnym wzorze (V) można wytworzyć przez wprowadzenie grupy hydroksymetylowej do atomu azotu pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) przy użyciu formaldehydu w rozmaitych rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można przedstawić wodę, metanol, etanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Sposób 3 Prolek o ogólnym wzorze (Ic) można wytworzyć przez zabezpieczenie grupy hydroksymetylowej związku o ogólnym wzorze (V) reagentem do zabezpieczania o ogólnym wzorze (VI) w obecności zasady takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pikolina, lutydyna, kolidyna, chinuklidyna, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna lub 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan w rozpuszczalniku obojętnym lub bez żadnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter diizopropylowy, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, aceton, tert-butanol, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -40 C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 2 dni, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Sposób 4 Prolek o ogólnym wzorze (Id) lub związek analogiczny do niego można wytworzyć przez zabezpieczenie grupy hydroksymetylowej, lub atomu azotu i grupy hydroksymetylowej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) reagentem do zabezpieczania o ogólnym wzorze (VII) w obecności zasady takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pikolina, lutydyna, kolidyna, chinuklidyna, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna lub 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan w rozpuszczalniku obojętnym lub bez żadnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter diizopropylowy, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, aceton, tert-butanol, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -40 C do temperatury wrzenia,
PL 209 375 B1 11 a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 2 dni, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Sposób 5 Prolek o ogólnym wzorze (Ie) lub związek analogiczny do niego można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze (Id) deacylowaniu w obecności słabej zasady, takiej jak wodorowęglan sodu, węglan sodu lub węglan potasu w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak metanol lub etanol. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 15 minut do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Sposób 6 Prolek o ogólnym wzorze (If) lub związek analogiczny do niego można wytworzyć przez zabezpieczenie atomu azotu związku o ogólnym wzorze (Ie) bezwodnikiem kwasu alifatycznego o ogólnym wzorze (III) w kwasie alifatycznym takim jak kwas octowy w temperaturze zazwyczaj 0 C do temperatury wrzenia przez zazwyczaj 30 minut do 1 dnia, alternatywnie pochodną imidu kwasu bursztynowego o ogólnym wzorze (IV) w rozpuszczalniku obojętnym takim jak tetrahydrofuran, zazwyczaj w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia przez 1 godzinę do 1 dnia, i dalej alternatywnie reagentem do zabezpieczania o ogólnym wzorze (VI) w obecności zasady takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pikolina, lutydyna, kolidyna, chinuklidyna, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna lub 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan w rozpuszczalniku obojętnym takim jak dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter diizopropylowy, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, aceton, tert-butanol lub złożony z nich rozpuszczalnik mieszany, lub bez żadnego rozpuszczalnika w temperaturze zazwyczaj -40 C do temperatury wrzenia przez 30 minut do 2 dni. Czas reakcji można zmieniać stosownie do użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Sposób 7 Związek o ogólnym wzorze (VIII) można wytworzyć przez wprowadzenie grupy hydroksymetylowej do atomu azotu związku o ogólnym wzorze (Ie) przy użyciu formaldehydu w rozmaitych rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić wodę, metanol, etanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Sposób 8 Prolek o ogólnym wzorze (Ig) lub związek analogiczny do niego można wytworzyć przez zabezpieczenie grupy hydroksymetylowej związku o ogólnym wzorze (VIII) reagentem do zabezpieczania o ogólnym wzorze (VI) w obecności zasady takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pikolina, lutydyna, kolidyna, chinuklidyna, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna lub 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan w rozpuszczalniku obojętnym lub bez żadnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter diizopropylowy, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, aceton, tert-butanol, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -40 C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 2 dni, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Sposób 9 Prolek o ogólnym wzorze (Ih) można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze (Ig) odbezpieczeniu metodą uwodornienia katalitycznego w obecności katalizatora palladowego takiego jak pallad na węglu w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Na przykład, związki o ogólnym wzorze (II) które stosuje się jako materiały wyjściowe w wymienionym poprzednio sposobie wytwarzania, można wytworzyć zgodnie z następującą procedurą:
12 PL 209 375 B1 gdzie X 3 i Y oznaczają grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, grupa mezyloksylowa lub grupa tosyloksylowa; R 3 oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fluorowco(niższą alkilową); R 4 oznacza grupę metylową lub grupę etylową; R 5 oznacza niższą grupę alkilową; jeden spośród Q 8 i T 8 oznacza grupę 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-β-D-glukopiranozyloksylową, zaś drugi oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fluorowco(niższą alkilową); i R 0, R 2, Q 0 i T 0 mają znaczenia zdefiniowane wyżej. Sposób A Związek o ogólnym wzorze (XI) można wytworzyć przez skondensowanie pochodnej benzylowej o ogólnym wzorze (IX) z ketooctanem o ogólnym wzorze (X) w obecności zasady takiej jak wodorek sodu lub tert-butanolan potasu w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Sposób B Pochodną pirazolonu o ogólnym wzorze (XII) można wytworzyć przez skondensowanie związku o ogólnym wzorze (XI) z hydrazyną lub monohydratem hydrazyny w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić toluen, tetrahydrofuran, chloroform, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Otrzymaną pochodną pirazolonu o ogólnym wzorze (XII) można także zastosować w sposobie C po przekształceniu w jej sól w zwykły sposób. Sposób C W przypadku pochodnych pirazolonu o ogólnym wzorze (XII), w którym R 3 oznacza niższą grupę alkilową, odpowiedni związek o ogólnym wzorze (XIV) można wytworzyć przez poddanie odpowiedniej pochodnej pirazolonu o ogólnym wzorze (XII) glikozydacji przy użyciu acetobromo-α-d- -glukozy w obecności zasady takiej jak węglan srebra w rozpuszczalniku obojętnym, i poddanie otrzymanego związku N-alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego o ogólnym wzorze (XIII) w obecności zasady takiej jak węglan potasu w rozpuszczalniku obojętnym jak wymagają okoliczności. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji glikozydacji, można wymienić tetrahydrofuran i temu podobne. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji N-alkilowania można wymienić acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji równa jest zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji, wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku pochodnych pirazolonu o ogólnym wzorze (XII), w którym R 3 oznacza grupę fluorowco(niższą alkilową), a odpowiedni związek o ogólnym wzorze (XIV) można wytworzyć przez pod-
PL 209 375 B1 13 danie odpowiedniej pochodnej pirazolonu o ogólnym wzorze (XII) glikozydacji przy użyciu acetobromo-α-d-glukozy w obecności zasady takiej jak węglan potasu w rozpuszczalniku obojętnym, i poddanie otrzymanego związku N-alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego o ogólnym wzorze (XIII) w obecności zasady takiej jak węglan potasu w rozpuszczalniku obojętnym jak wymagają okoliczności. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji glikozydacji można wymienić acetonitryl, tetrahydrofuran i tym podobne. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji N-alkilowania można wymienić acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W związku o ogólnym wzorze (XII) jako materiałach wyjściowych istnieją następujące trzy tautomery, zmieniające się zależnie od zmiany warunków reakcji: gdzie R 2 i R 3 mają znaczenia zdefiniowane wyżej. Otrzymane związki o ogólnym wzorze (XIV) można także zastosować w sposobie D po przekształceniu w ich sól, w zwykły sposób. Sposób D Glukopiranozyloksypirazol o ogólnym wzorze (II) można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze (XIV) hydrolizie. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne, i jako stosowaną zasadę można wymienić wodorotlenek sodu, etanolan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury pokojowej, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 6 godzin, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Spośród związków o ogólnym wzorze (II), które także stosuje się jako materiały wyjściowe w wymienionym poprzednio sposobie wytwarzania, związki, w którym podstawnik R 0 oznacza niższą grupę alkilową, można także wytworzyć zgodnie z następującą procedurą: gdzie R 2, R 5, Q 0, T 0 i X 3 mają znaczenia zdefiniowane wyżej.
14 PL 209 375 B1 Sposób E Związek o ogólnym wzorze (Ilb) można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze (Ila) N-alkilowaniu przy użyciu środka N-alkilującego o ogólnym wzorze (XIII) w i obecności zasady takiej jak węglan potasu lub węglan cezu, i sporadycznie katalitycznej ilości jodku sodu w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić N,N-dimetyloformamid, 1,2-dimetoksyetan, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran, etanol, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji równa jest zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 10 minut do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Związki o ogólnym wzorze (I) według obecnego wynalazku, otrzymane powyższymi sposobami wytwarzania, można wydzielić i oczyścić konwencjonalnymi sposobami rozdzielania takimi jak rekrystalizacja frakcyjna, oczyszczanie przy użyciu chromatografii, ekstrakcja rozpuszczalnikiem i ekstrakcja na fazie stałej. Pochodne glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w zwykły sposób. Przykłady takich soli obejmują sole addycyjne z kwasami mineralnymi takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, sole addycyjne z kwasami organicznymi takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas węglowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, kwas adypinowy, kwas oleinowy, kwas stearynowy i tym podobne, oraz sole z zasadami nieorganicznymi takie jak sól sodowa, sól potasowa, sól wapniowa, sól magnezowa i tym podobne. Proleki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku obejmują ich solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak etanol i woda. Dla związków o ogólnym wzorze (I) według wynalazku istnieją dwa izomery optyczne, izomer R i izomer S, w każdym związku mającym asymetryczny atom węgla z wykluczeniem ugrupowania glukopiranozyloksylowego. W obecnym wynalazku wykorzystywany może być albo izomer R albo izomer S, a także może być wykorzystywana mieszanina obu izomerów. Proleki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, są przekształcane w pochodne glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) jako ich postać aktywną in vivo, i wykazują doskonałą aktywność hamującą w ludzkich SGLT2. Z drugiej strony, skoro WAY-123783 ma skrajnie słabą aktywność hamującą w ludzkich SGLT2, to nie można spodziewać się, że wywiera dostateczne działanie jako inhibitor ludzkiego SGLT2. Ponadto, proleki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku mają polepszone wchłanianie doustne, zaś kompozycje farmaceutyczne zawierające prolek jako składnik aktywny mają wysoką przydatność jako preparaty doustne. Zatem proleki według wynalazku są niezwykle przydatne jako środki do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią, takiej jak cukrzyca, powikłania cukrzycowe (np., retynopatia, neuropatia, nefropatia, owrzodzenie, makroangiopatia), otyłość, hiperinsulinemia, zaburzenie metabolizmu glukozy, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, nadmiar triglicerydów we krwi, zaburzenie metabolizmu lipidów, miażdżyca tętnic, nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemia, skaza moczanowa lub tym podobne. Ponadto, związki według obecnego wynalazku można dogodnie stosować w kombinacji z co najmniej jednym elementem wybranym z grupy leków innych niż inhibitory SGLT2. Przykłady leków, które można stosować w kombinacji ze związkami według niniejszego wynalazku, obejmują środek wzmagający wrażliwość na insulinę, inhibitor wchłaniania glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, preparat insuliny, antagonistę receptorów glukagonu, stymulant kinazy receptorów insuliny, inhibitor peptydazy tripeptydylowej II, inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV, inhibitor białka fosfatazy tyrozynowej 1B, inhibitor fosforylazy glikogenowej, inhibitor fosfatazy glukozowej-6, inhibitor bisfosfatazy fruktozowej, inhibitor dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitor glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinzytol, inhibitor kinazy 3 syntazy glikogenowej, peptyd 1 glukagonopodobny, analog peptydu 1 glukagonopodobnego, agonistę peptydu 1 glukagonopodobnego, amylinę, analog amyliny, agonistę amyliny, inhibitor reduktazy aldozowej, inhibitor tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji, inhibitor kinazy białkowej C, antagonistę receptorów kwasu γ-aminomasłowego, antagonistę kanału sodowego, inhibitor czynnika transkrypcyjnego NF-κB, inhibitor peroksydazy lipidowej, inhibitor dipeptydazy N-acetylowanego kwasu α-połączonego, insulinopodobny czynnik wzrostu I, płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), analog płytkowego czynnika wzrostu (PDGF) (np., PDGF-AA,
PL 209 375 B1 15 PDGF-BB, PDGF-AB), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), nerwowy czynnik wzrostu, pochodną karnityny, urydynę, 5-hydroksy-1-metylohydantoinę, EGB-761, bimoklomol, sulodeksyd, Y-128, inhibitor reduktazy hydroksymetylo-glutarylokoenzymu A, pochodną kwasu fibrynowego, agonistę adrenoceptora β 3, inhibitor acylotransferazy cholesterolowej acylo-koenzymu A, probcol, agonistę receptorów hormonu tarczycy, inhibitor wchłaniania cholesterolu, inhibitor lipazy, inhibitor białka transferowego triglicerydów mikrosomalnych, inhibitor lipoksygenazy, inhibitor palmitoilotransferazy karnitynowej, inhibitor syntazy skwalenowej, środek wzmagający receptor lipoprotein o niskiej gęstości, pochodną kwasu nikotynowego, środek maskujący kwasy żółciowe, inhibitor kotransportera sodu/kwasów żółciowych, inhibitor białka transferowego estru cholesterolu, środek tłumiący łaknienie, inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitor endopeptydazy neutralnej, antagonistę receptorów angiotensyny II, inhibitor enzymu przekształcającego endotelinę, antagonistę receptorów endoteliny, środek diuretyczny, antagonistę 1 wapnia, środek przeciwnadciśnieniowy rozszerzający naczynia, środek blokujący układ współczulny, środek przeciwnadciśnieniowy działający ośrodkowo, agonistę adrenoceptora α 2, środek przeciwpłytkowy, inhibitor syntezy kwasu moczowego, środek wzmagający wydalanie kwasu moczowego z moczem i środek alkalizujący mocz. W przypadku zastosowań związku według wynalazku w kombinacji z jednym lub wieloma z powyższych leków, możliwe są albo postacie dawkowania do równoczesnego podawania jako pojedynczy preparat albo oddzielne preparaty do podawania tą samą drogą lub różnymi drogami, oraz podawanie jako oddzielnych preparatów w różnych odstępach dawkowania tą samą drogą lub różnymi drogami. Kombinacja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku i jeden lub więcej powyższych leków obejmuje zarówno postacie dawkowania jako pojedynczy preparat jak i oddzielne preparaty do kombinacji jak wspomniano wyżej. Związki według wynalazku mogą wykazywać działanie bardziej korzystne niż działanie addytywne przy zapobieganiu, wystąpieniu lub leczeniu powyższych chorób, przy stosowaniu dogodnie w kombinacji z powyższymi lekami. Można również zmniejszyć podawaną dawkę w porównaniu z podawaniem któregokolwiek leku z osobna, albo można uniknąć lub zmniejszyć skutki szkodliwe wspólnie podawanych leków innych niż inhibitory SGLT2. Konkretne związki jako powyższe leki stosowane do kombinacji i korzystne do leczenia choroby są zilustrowane przykładami; konkretne związki obejmują ich wolne związki, oraz ich lub inne farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jako środki wzmagające wrażliwość na insulinę wymienia się dla ilustracji agonisty receptorów γ aktywowanego proliferatorem peroksysomu takie jak troglitazon, chlorowodorek pioglitazonu, maleinian rozyglitazonu, sól sodowa darglitazonu, GI-262570, izaglitazon, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciglitazon, sól sodowa englitazonu i NIP-221, agonisty receptorów α aktywowanego proliferatorem peroksysomu takie jak GW-9578 i BM-170744, agonisty receptorów α/γ aktywowanych proliferatorem peroksysomu takie jak GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 i DRF-MDX8, agonisty receptorów X retynoidu takie jak ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 i beksaroten, oraz inne środki wzmagające wrażliwość na insulinę takie jak regliksan, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 i GW-501516. Środki wzmagające wrażliwość na insulinę stosuje się korzystnie do cukrzycy, powikłań cukrzycowych, otyłości, hiperinsulinemii, zaburzenia metabolizmu glukozy, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, zaburzenia metabolizmu lipidów lub miażdżycy tętnic, a korzystniej do cukrzycy, hiperinsulinemii lub zaburzenia metabolizmu glukozy ze względu na polepszenie zakłócenia przekazywania sygnału insulinowego w tkankach obwodowych i wzmaganie wchłaniania glukozy do tkanek ze krwi, prowadzące do obniżenia poziomu glukozy we krwi. Jako inhibitory wchłaniania glukozy wymienia się dla ilustracji inhibitory α-glukozydazy takie jak akarboza, wogliboza, miglitol, CKD-711, emiglitat, MDL-25,637, kamigliboza i MDL-73,945, oraz inhibitory α-amylazy takie jak AZM-127. Inhibitory wchłaniania glukozy stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzycowych, otyłości, hiperinsulinemii lub zaburzeniach metabolizmu glukozy, a korzystniej w cukrzycy lub zaburzeniach metabolizmu glukozy ze względu na hamowanie trawienia enzymatycznego w układzie pokarmowym węglowodanów zawartych w żywności, oraz hamowanie lub opóźnianie wchłaniania glukozy do organizmu. Jako biguanidy wymienia się dla ilustracji fenformin, chlorowodorek buforminu, chlorowodorek metforminu lub tym podobne. Biguanidy stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzyco-
16 PL 209 375 B1 wych, hiperinsulinemii lub zaburzeniach metabolizmu glukozy, a korzystniej w cukrzycy, hiperinsulinemii lub zaburzeniach metabolizmu glukozy ze względu na obniżanie poziomu glukozy we krwi przez działanie hamujące glukoneogenezę wątrobową, działanie przyspieszające glikolizę beztlenową w tkankach lub polepszające wpływ na oporność na insulinę w tkankach obwodowych. Jako środki wzmagające wydzielanie insuliny wymienia się dla ilustracji tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliklopiramid, gliburyd (glibenklamid), gliklazyd, 1-butylo-3-metanililomocznik, karbutamid, glibornuryd, glipizyd, glikwidon, glisoksapid, glibutiazol, glibuzol, gliheksamid, sól sodową glimidyny, glipinamid, fenbutamid, tolcyklamid, glimepiryd, nateglinid, hydrat soli wapniowej mityglinidu, repaglinid lub tym podobne. Środki wzmagające wydzielanie insuliny stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzycowych lub zaburzeniach metabolizmu glukozy, a korzystniej w cukrzycy lub zaburzeniu metabolizmu glukozy ze względu na obniżanie poziomu glukozy we krwi przez działanie na komórki β trzustki i wzmaganie wydzielania insuliny. Jako preparaty insuliny wymienia się dla ilustracji insulinę ludzką, analogi insuliny ludzkiej, insulinę pochodzenia zwierzęcego lub tym podobne. Preparaty insuliny stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzycowych lub zaburzeniu metabolizmu glukozy, a korzystniej w cukrzycy lub zaburzeniu metabolizmu glukozy. Jako antagonisty receptorów glukagonu wymienia się dla ilustracji BAY-27-9955, NNC-92-1687 lub tym podobne; jako środki stymulujące kinazę receptorów insuliny wymienia się dla ilustracji TER- -17411, L-783281, KRX-613 lub tym podobne; jako inhibitory peptydazy tripeptydylowej II wymienia się dla ilustracji UCL-1397 lub temu podobne; jako inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV wymienia się dla ilustracji NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 lub tym podobne; jako inhibitory białkowej fosfatazy tyrozynowej IB wymienia się dla ilustracji PTP-112, OC-86839, PNU-177496 lub tym podobne; jako inhibitory fosforylazy glikogenu, wymienia się dla ilustracji NN-4201, CP-368296 lub tym podobne; jako inhibitory bisfosfatazy fruktozowej, wymienia się dla ilustracji R-132917 lub temu podobne; jako inhibitory dehydrogenazy pirogronianowej wymienia się dla ilustracji AZD-7545 lub temu podobne; jako inhibitory glukoneogenezy wątrobowej, wymienia się dla ilustracji FR-225659 lub temu podobne; jako analogi peptydu glukagonopodobnego 1 wymienia się dla ilustracji eksendynę-4, CJC-1131 lub tym podobne; jako agonisty peptydu glukagonopodobnego 1 wymienia się dla ilustracji AZM-134, LY- -315902 lub tym podobne; i jako amylinę, analogi amyliny lub agonisty amylin, wymienia się dla ilustracji octan pramlintydu lub temu podobne. Te leki, inhibitory glukozo-6-fosfatazy, D-chiroinzytol, inhibitory kinazy-3 syntazy glikogenowej, peptyd 1 podobny do glucagonu stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzycowych, hiperinsulinemii lub zaburzeniach metabolizmu glukozy, a korzystniej w cukrzycy lub zaburzeniu metabolizmu glukozy. Jako inhibitory reduktazy aldozowej wymienia się dla ilustracji gamolenian askorbylu, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat, metosorbinil, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat lub tym podobne. Inhibitory reduktazy aldozowej korzystnie stosuje się w powikłaniach cukrzycowych ze względu na hamowanie reduktazy aldozowej i obniżanie nadmiernej wewnątrzkomórkowej akumulacji sorbitu w przyspieszonym szlaku przemian biochemicznych polioli, które występują w tkankach w ciągłym stanie hiperglikemicznym przy powikłaniach cukrzycowych. Jako inhibitory tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji wymienia się dla ilustracji pirydoksaminę, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, chlorowodorek pimagedyny lub tym podobne. Inhibitory tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji korzystnie stosuje się w powikłaniach cukrzycowych ze względu na hamowanie tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji, które jest przyspieszone w ciągłym stanie hiperglikemicznym w cukrzycy, i zmniejszenia uszkodzenia komórkowego. Jako inhibitory kinazy białkowej C wymienia się dla ilustracji LY-333531, midostaurynę lub tym podobne. Inhibitory kinazy białkowej C korzystnie stosuje się przy powikłaniach cukrzycowych ze względu na hamowanie aktywności kinazy białkowej C, która jest przyspieszona w ciągłym stanie hiperglikemicznym w cukrzycy. Jako antagonisty receptorów kwasu γ-aminomasłowego wymienia się dla ilustracji topiramat lub temu podobne; jako antagonisty kanału sodowego wymienia się dla ilustracji chlorowodorek meksyletyny, okskarbazepinę lub tym podobne; jako inhibitory inhibitor czynnika transkrypcyjnego NF-κB wymienia się dla ilustracji dekslipotam lub temu podobne; jako inhibitory peroksydazy lipidowej wymienia się dla ilustracji mezylan tirilazadu lub temu podobne; jako inhibitory dipeptydazy N-acetylowanych