Mechanizmy nieprawidłowej, nadmiernej aktywności układu odpornościowego: Typy nadwrażliwości Choroby autoimmunizacyjne

Podobne dokumenty
Mechanizmy nieprawidłowej, nadmiernej aktywności układu odpornościowego: Typy nadwrażliwości c.d. Choroby autoimmunizacyjne

PODSTAWY IMMUNOLOGII. Nadmierna aktywność układu odpornościowego: 1/ nadwrażliwość 2/autoimmunizacja. Nadzieja Drela

Mechanizmy nieprawidłowej, nadmiernej aktywności układu odpornościowego: typy nadwrażliwości

Mechanizmy nieprawidłowej, nadmiernej aktywności układu odpornościowego: Nadwrażliwość, typy nadwrażliwości Choroby autoimmunizacyjne

PODSTAWY IMMUNOLOGII. Rozwój limfocytów T Autoimmunizacja. Nadzieja Drela

PODSTAWY IMMUNOLOGII Komórki i cząsteczki biorące udział w odporności nabytej (cz. III): Aktywacja i funkcje efektorowe limfocytów B

PODSTAWY IMMUNOLOGII Komórki i cząsteczki biorące udział w odporności nabytej (cz.i): wprowadzenie (komórki, receptory, rozwój odporności nabytej)

CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE

Odporność nabyta: Nadzieja Drela Wydział Biologii UW, Zakład Immunologii

O PO P R O NOŚ O Ć Ś WR

UKŁAD LIMFATYCZNY UKŁAD ODPORNOŚCIOWY. Nadzieja Drela Instytut Zoologii, Zakład Immunologii

Lp. tydzień wykłady seminaria ćwiczenia

Tolerancja immunologiczna

PODSTAWY IMMUNOLOGII. Regulacja odpowiedzi immunologicznej. Nadzieja Drela

Rodzaje autoprzeciwciał, sposoby ich wykrywania, znaczenie w ustaleniu diagnozy i monitorowaniu. Objawy związane z mechanizmami uszkodzenia.

Część praktyczna: Metody pozyskiwania komórek do badań laboratoryjnych cz. I

Wpływ opioidów na układ immunologiczny

Spis tre 1. Podstawy immunologii Mechanizmy immunopatologiczne 61

Regulacja odpowiedzi immunologicznej Geny Antygeny Przeciwciała Komórki uczestniczące w rozwoju odporności Cytokiny Układ nerwowy i endokrynowy

NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

Wyklady IIIL 2016/ :00-16:30 środa Wprowadzenie do immunologii Prof. dr hab. med. ML Kowalski

Leczenie biologiczne co to znaczy?

PODSTAWY IMMUNOLOGII

Spis treści. Komórki, tkanki i narządy układu odpornościowego 5. Swoista odpowiedź immunologiczna: mechanizmy 53. Odporność nieswoista 15

Regulacja odpowiedzi immunologicznej Geny Antygeny Przeciwciała Komórki uczestniczące w rozwoju odporności Cytokiny Układ nerwowy i endokrynowy

1. Układ odpornościowy. Odporność humoralna

Odporność ZAKŁAD FIZJOLOGII ZWIERZĄT, INSTYTUT ZOOLOGII WYDZIAŁ BIOLOGII, UNIWERSYTET WARSZAWSKI

NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

PATOFIZJOLOGIA ODCZYNÓW ALERGICZNYCH

(+) ponad normę - odwodnienie organizmu lub nadmierne zagęszczenie krwi

Kod przedmiotu/modułu MK_39 Punkty ETCS: 6. Jednostka: Zakład Immunologii Katedry Immunologii Klinicznej, ul. Rokietnicka 5d, Poznań

Spis treści. Wykaz używanych skrótów i symboli Wprowadzenie... 18

ZAKŁAD IMMUNOLOGII EWOLUCYJNEJ

Odporność, stres, alergia

Białka układu immunologicznego. Układ immunologiczny

Cytokiny jako nośniki informacji

Wykłady z anatomii dla studentów pielęgniarstwa i ratownictwa medycznego

Regulacja aktywności układu odpornościowego przez układ neuroendokrynowy

PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta dr Magdalena Markowska dr Paweł Majewski

Znaczenie badania przeciwciał w alergiach pokarmowych

NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta dr Magdalena Markowska dr Paweł Majewski

Immunologiczne aspekty szczepień. Nadzieja Drela Wydział Biologii UW Instytut Zoologii Zakład Immunologii

TKANKA ŁĄCZNA. Komórki. Włókna. Substancja podstawowa. Substancja międzykomórkowa

Odporność wrodzona: Nadzieja Drela Wydział Biologii UW, Zakład Immunologii

Podstawy immunologii. Odporność. Odporność nabyta. nieswoista. swoista

HEMATOPOEZA PODSTAWY IMMUNOLOGII

FIZJOLOGIA CZŁOWIEKA

KURS PATOFIZJOLOGII WYDZIAŁ LEKARSKI

Rok akademicki:2017/2018

KURS PATOFIZJOLOGII WYDZIAŁ LEKARSKI

Przedmiot: IMMUNOLOGIA Z IMMUNOPATOLOGIĄ Rok III Semestr V Wykłady 45 godzin Ćwiczenia 45 godzin Forma zaliczenia: Egzamin praktyczny i teoretyczny

PROGRAM NAUCZANIA PRZEDMIOTU OBOWIĄZKOWEGO NA WYDZIALE LEKARSKIM I ROK AKADEMICKI 2017/2018 PRZEWODNIK DYDAKTYCZNY dla STUDENTÓW I ROKU STUDIÓW

NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

Układ odpornościowy, układ immunologiczny to układ struktur umożliwiających działanie mechanizmom odporności. Struktury te to: narządy limfoidalne

Fizjologia człowieka

LP Panel tarczycowy 1. TSH 2. Ft3 3. Ft4 4. Anty TPo 5. Anty Tg. W przypadku występowania alergii pokarmowych lub wziewnych

Immunoregulacyjne aktywności wybranych pochodnych izoksazolu o potencjalnej przydatności terapeutycznej

Immunoterapia alergenowa - mechanizmy indukcji tolerancji na alergen

Wprowadzenie do cytometrii przepływowej: metody znakowania komórek

3. Swoista odpowiedź immunologiczna cz.1 Antygen: pełnowartościowy, hapten; autologiczny, izogeniczny (syngeniczny), allogeniczny, ksenogeniczny;

Układ odpornościowy człowieka (układ immunologiczny) Pochodzenie komórek układu immunologicznego. Odporność nieswoista (wrodzona)

Organizacja tkanek - narządy

Spis zagadnień książki Rozszyfruj swoją krew wersja MINI (podstawowa) i PRO (zaawansowana)

Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządu unaczynionego

Nazwa programu: LECZENIE PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI U DZIECI

Rola układu receptor CD40 ligand CD40 (CD40/D40L) w procesach zapalnych

starszych na półkuli zachodniej. Typową cechą choroby jest heterogenny przebieg

Czy jesteśmy świadkami zmierzchu klasycznej reumatologii?

Diagnostyka wirusologiczna w praktyce klinicznej

FOCUS Plus - Silniejsza ryba radzi sobie lepiej w trudnych warunkach

Układ immunologiczny osób starszych

ROK AKADEMICKI 2017/2018 PRZEWODNIK DYDAKTYCZNY DLA STUDENTÓW II ROKU STUDIÓW KIERUNKU LEKARSKO-DENTYSTYCZNEGO

Astma oskrzelowa. Zapalenie powoduje nadreaktywność oskrzeli ( cecha nabyta ) na różne bodźce.

Szczepienia w stanach zaburzonej odporności kiedy warto szczepić

Zakres zagadnień do poszczególnych tematów zajęć Seminarium 1. Seminarium 2. Seminarium 3. Seminarium 4. Seminarium 5.

Poradnia Immunologiczna

PRZEGLĄD AKTUALNYCH NAJWAŻNIEJSZYCH WYDARZEŃ W REUMATOLOGII

oporność odporność oporność odporność odporność oporność

Immunologia komórkowa

SYLABUS DOTYCZY CYKLU KSZTAŁCENIA

S YL AB US MODUŁ U ( PRZEDMIOTU) I nforma cje ogólne

Tolerancja transplantacyjna. Grażyna Korczak-Kowalska Zakład Immunologii Klinicznej Instytut Transplantologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Czy immunoterapia nowotworów ma racjonalne podłoże? Maciej Siedlar

NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

S YL AB US MODUŁ U ( PRZEDMIOTU) I nforma cje ogólne. Immunologia

Wykład 12, Krystyna Skwarło-Sońta

Osiągnięcia w badaniach nad etiopatogenezą chorób reumatycznych i ich wpływ na leczenie

Najczęstsze choroby błony śluzowej nosa i zatok. Poradnik dla pacjenta Dr Grzegorz Warkowski

Zadanie 2. (2 pkt) Na schemacie przedstawiono namnażanie się retrowirusa HIV wewnątrz limfocytu T (pomocniczego) we krwi człowieka.

Immunologiczna teoria starzenia

Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek,

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 Leczenie stwardnienia rozsianego

Dapson- jak bezpiecznie stosować lek przewlekle?

Większość interakcji zachodzących w organizmie człowieka zachodzi dzięki układom autoregulacyjnym. Ponieważ otrzymują one sygnały z innych układów i

Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek

Profil metaboliczny róŝnych organów ciała

Antyoksydanty pokarmowe a korzyści zdrowotne. dr hab. Agata Wawrzyniak, prof. SGGW Katedra Żywienia Człowieka SGGW

Mechanochemiczny przełącznik między wzrostem i różnicowaniem komórek

Immunologia w patologii (immunopatologia) Patomorfologia. Immunologia w patologii. odpowiedź immunologiczna. podstawy chorób autoimmunologicznych

Transkrypt:

Mechanizmy nieprawidłowej, nadmiernej aktywności układu odpornościowego: Typy nadwrażliwości Choroby autoimmunizacyjne Nadzieja Drela Wydział Biologii UW, Zakład Immunologii ndrela@biol.uw.edu.pl

Układ odpornościowy reaguje nadwrażliwie Alergie i inne typy nadwrażliwości oraz choroby autoimmunizacyjne wynikają z nadmiernej lub nieprawidłowej aktywności układu odpornościowego. Alergie są reakcją układu odpornościowego na czynnik środowiskowy, który nie posiada cech patogenu (I typ nadwrażliwości). Wyróżnia się również typy nadwrażliwości (II, III i IV) na antygeny konwencjonalne. Choroby autoimmunizacyjne są nieprawidłową reakcją układu odpornościowego na własne antygeny.

Prawidłowa reakcja odpornościowa vs nadwrażliwość Prawidłowa reakcja odpornościowa: indukowana przez antygen (patogen), rozwija się lokalna reakcja zapalna, której skutkiem jest zniszczenie patogenu bez rozległego niszczenia tkanek własnych. Nadwrażliwość: nadmierna (nie zawsze), często nieprawidłowa reakcja odpornościowa na antygen konwencjonalny związana zwykle z rozległym lub chronicznym, lub nieprawidłowym stanem zapalnym i uszkodzeniem tkanek własnych. Reakcje anafilaktyczne, anaphylaxis vs prophylaxis (Charles Richet, Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny, 1913). Reakcje anafilaktyczne zapoczątkowane są przez przeciwciała lub kompleksy immunologiczne Ag-Ab.

Typy nadwrażliwości

Nadwrażliwość typu wczesnego i późnego R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

Typ I nadwrażliwości

Typ I nadwrażliwości

Główne komórki w rozwoju nadwrażliwości typu I Odpowiedź pierwotna Odpowiedź wtórna http://www.microbiologybook.org/ghaffar/antigen.jpg

TAE Platts-Mills, JA Woodfolk, Immunol Rev 2011 Źródła alergenów

Charakterystyka powszechnych alergenów TAE Platts-Mills, JA Woodfolk, Immunol Rev 2011

Alergeny i PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) zawarte w odchodach roztoczy TAE Platts-Mills, JA Woodfolk, Immunol Rev 2011

Kuby Immunology 2013

Alergeny indukują odpowiedź limfocytów Th2 TAE Platts-Mills, JA Woodfolk, Immunol Rev 2011

Alergeny indukują odpowiedź limfocytów Th2: rola TSLP, OX40/OX40L Kaur D., Brithling C. CHEST 2012

Receptory FceRI na komórkach tucznych i Ba duże powinowactwo do IgE duża gęstość inne komórki: Eo, Mo, k.langerhansa, mała gęstość receptorów CD23 małe powinowactwo do IgE, funkcja regulatorowa, na li B, (blokada receptora hamuje syntezę IgE A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN,,Cellular and Molecular Immunology 2003

Aktywacja komórek tucznych A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN,,Cellular and Molecular Immunology 2003

Efekty biologiczne mediatorów nadwrażliwości typu wczesnego A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN,,Cellular and Molecular Immunology 2003

Mediatory wydzielane przez aktywowane bazofile Mediatory Efekty histamina, serotonina, heparyna czynniki chemotaktyczne dla eozynofilów i bazofilów proteazy skurcz mięśni gładkich, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych chemotaksja Eo i Ba degradacja błony podstawnej naczyń krwionośnych, aktywacja dopełniacza leukotrieny prostaglandyny skurcz m.gładkich, rozszerzenie naczyń skurcz m.gładkich, rozszerzenie naczyń agregacja płytek krwi PAF, czynnik aktywujący płytki krwi agregacja i degranulacja płytek, skurcz cytokiny (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TGF-b mięśni gładkich zwiększenie ekspresji adhezyn na kom. śródbłonka, stan zapalny, aktywacja różnych komórek odpornościowych

Dawka i droga wniknięcia alergenu decyduje o zasięgu reakcji alergicznej

Komórki odporności wrodzonej w rozwoju astmy CA Suarez et al. Curr Allergy Asthma Rep 2008

Nadwrażliwość na składniki pokarmu

Hamowanie alergii przez infekcje indukujące odpowiedź Th1 IgE Węzeł chłonny k.tuczna Th IL-4 Th2 CCR3 Th2 IFN-g Th1 KPA CCR3 IFN-g Th2 Th1 Rys. N.Drela KPA IL-4, IL-5 Miejsce stanu zapalnego

Zahamowanie alergii przez infekcje pasożytnicze Th2 B IgE k.tuczna Zablokowanie receptorów na komórkach tucznych/bazofilach i zahamowanie degranulacji Rys. N.Drela

Sposoby hamowania/leczenia alergii Podstawowe terapie: 1/ neutralizacja mediatorów stanu zapalnego (leki antyhistaminowe, antagoniści leukotrienów, glukokortykoidy (kortykosterydy), przeciwciała anty-ige (Omalizumab, dopuszczony w klinice w 2003, USA), rozpuszczalne receptory dla IL-4 To metody skuteczne w kontroli symptomów alergii, lecz nie hamują jej rozwoju przy ponownym kontakcie z alergenem Ba Li B

Sposoby hamowania/leczenia alergii Podstawowe terapie: 2/ immunoterapia podawanie alergenu prowadzi do rozwoju tolerancji na alergen charakterystycznej dla osobników niealergicznych, terapia odczuleniowa, podawanie zmodyfikowanych alergenów wywołujących pobudzenie limfocytów Th1 zamiast Th2, Aktywacja Anergia APC B7 MHC-Ag APC MHC-Ag CD28 TCR TCR Brak sygnału 2 Limfocyt Th Limfocyt T

Terapia odczuleniowa 1 IgG blokujące alergen IgE uczulające komórki tuczne Miesiące/lata

Terapia odczuleniowa 2 Kuby Immunology 2013

Rola Treg i Breg w hamowaniu alergii CA Akdis, M Akdis, WAO Journal, 2015

Cząstki występujące w środowisku naturalnym CBP DEP Carbonaceous particles: DEP (diesel Cząstki exhaust węglowe: particles), DEP (diesel exhaust particles); CBP (carbon CBP (carbon black particles) are black particles), występują we present frakcji cząstek mainly in <0.1 the m ultrafine i 0.1-2.5 m (<0.1 m) and fine fractions (0.1-2.5 m) of particulate matter SIP Silica particles (SIP) are present SIP (silica mainly particles)- in the coarse fraction (2.5-10 m) of cząstek 2.5-10 m particulate matter występują głównie we frakcji

Charakterystyka cząstek występujących w środowisku naturalnym Parametry PM 10 PM 2.5 Właściwości fizyczne i chemiczne Średnica aerodynamiczna Węgiel organiczny Węglany PAH i HAH Metale ciężkie Dominujące cząstki Główne efekty biologiczne Właściwości adjuwantu Generowanie wolnych rodników Uszkodzenia mitochondriów Modulacja odpowiedzi Th1/Th2 Indukcja cytokin prozapalnych 2.5-10 m + +++ + +++ SIP + + _ + + 0.1-2.5 m ++/+++ + +/+++ ++ DEP, CBP + ++ + + +

Th1 SIP CBP Th2 DEP Cząstki występujące w środowisku mogą zmieniać przebieg odpowiedzi odpornościowej DEP IgG1, IgE, IL-4, IL-5, IL-10, GM-CSF SIP IgG2a, IFN-g CBP IgG1, IgE, IgG2a, IL-2, IL-4, IFN-g Particulate matter : affects the induction of the immune response, exacerbates allergy... affects the homeostasis of the peripheral T cell pool at the stage of thymocyte development

Równowaga Th1/Th2 i skutki jej zaburzenia A Th1 Odpowiedź immunologiczna prawidłowa Th2 B alergie, choroby autoimmunizacyjne Th2-zależne Th1 Th2 C Th1 choroby autoimmunizacyjne Th1-zależne Th2 Rys. N.Drela

Typ II nadwrażliwości R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

Typ II nadwrażliwości przykłady Odpowiedź skierowana przeciwko antygenom powierzchniowym komórek lub białkom matrix międzykomórkowej Odpowiedź na antygeny krwinkowe, reakcja poprzetoczeniowa (AB0, Rh, Kidd, Kell, Duffy) Niszczenie erytrocytów (anemia hemolityczna), płytek krwi (trombocytopenia) jako efekt uboczny leków (penicylina, streptomycyna, cefalosporyna, quinidine, lek przeciwko arytmii, methyldopa, lek przeciwko nadciśnieniu). Odpowiedź na własne antygeny (choroby autoimmunizacyjne) Komórki opłaszczone przeciwciałami są fagocytowane przez makrofagi (głównie w śledzionie, udział FcgammaR)

Typ II nadwrażliwości mechanizmy niszczenia tkanek Cytotoksyczność zależna od przeciwciał Aktywacja dopełniacza Inaktywacja biologicznie aktywnych cząsteczek

Typ II nadwrażliwości typ cytotoksyczny, choroba hemolityczna noworodków Anemia hemolityczna indukowana lekami: penicylina, streptomycyna, cefalosporyna, ibuprofen, naproxen R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

Lokalizacja przeciwciał w tkankach Choroba Goodpasture a (układowe zapalenie naczyń, przeciwciała przeciwko błonie podstawnej naczyń krwionośnych, nerki, płuca) Pemphigus vulgaris (pęcherzyca zwykła, utrata przylegania komórek nabłonka, naskórka, przeciwciała przeciwko desmogleinie, złogi IgG na powierzchni keratynocytów)

Typ III nadwrażliwości

Typ III nadwrażliwości reakcja Arthusa (reakcja na antygeny bakteryjne, grzybicze, białka zawarte w odchodach ptasich) R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

Choroby wywołane przez kompleksyag/ab martwicze zapalenie naczyń

Reakcja Arthusa nadwrażliwość typu III U osobnika uczulonego wstrzyknięcie śródskórne antygenu powoduje tworzenie kompleksów Ag/Ab z IgG dyfundującymi z naczyń włosowatych. Zwykle stężenie Ag jest małe i kompleksy tworzą się lokalnie aktywując komórki tuczne poprzez FcgRIII (CD16). Skutkiem jest zwiększenie przepuszczalności naczyń i rozwój stanu zapalnego.

Systemowe reakcje nadwrażliwości typu III Choroba posurowicza odpowiedź na obce białka wprowadzone z obcogatunkową surowicą podawaną w celach terapeutycznych.

Typ III nadwrażliwości przykłady chorób Odpowiedź na obce antygeny: choroba posurowicza (injekcja surowicy odpornościowej obcogatunkowej, HAMAhuman anti-mouse antibody, inaktywacja terapeutycznych przeciwciał) Typ III nadwrażliwości indukowany lekami (penicylina, sulfonoamidy) Choroby infekcyjne: poinfekcyjne zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie wątroby, mononukleoza, malaria Odpowiedź na własne antygeny: choroby autoimmunizacyjne (SLE, RA, SM)

Indukcja nadwrażliwości typu III W reakcji patologicznej uczestniczą rozpuszczalne antygeny i swoiste przeciwciała tworzące kompleksy immunologiczne w niektórych tkankach. Patogenny charakter kompleksów zależy od ich wielkości, powinowactwa (stabilne lub nie), izotypu przeciwciał. Duże agregaty wiążą dopełniacz i są usuwane przez komórki fagocytujące. Małe kompleksy ulegają depozytowi na ścianach naczyń krwionośnych i aktywują leukocyty za pośrednictwem FcgammaR (aktywacja makrofagów, neutrofili, komórek tucznych). Reakcja Arthusa lokalna z udziałem IgG

Typ IV nadwrażliwości

Typ IV nadwrażliwości DTH (delayed-type hypersensitivity). Zaobserwowany przez Roberta Kocha (1890) u pacjentów zakażonych Mycobacterium

Typ IV nadwrażliwości powstawanie granuloma

Uczulenie kontaktowe skóry - Toksyny roślinne Własne białko Uczulony limfocyt Th1 - sole Ni, barwniki do włosów APC w skórze Enzymy lityczne monocyt Makrofag w tkance R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

Typ IV nadwrażliwości

Wewnątrzkomórkowe patogeny i antygeny wywołujące typ IV nadwrażliwości Bakterie wewnątrzkomórkowe: Mycobacterium tuberculosis, Myc. leprae, Brucella abortus, Listeria monocytogenes Grzyby wewnątrzkomórkowe: Pneumocystis carinii, Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans Wirusy: Hepres simplex, wirus odry, wirus ospy Wewnątrzkomórkowe pasożyty: Leishmania sp. Antygeny kontaktowe: chlorek pikrylu, sole niklu, toksyny roślinne, barwniki do włosów Antygeny własne, komórki i hormony tarczycy, komórki i białka trzustki (choroby autoimmunizacyjne): Hashimoto, T1DM

Mechanizmy niszczenia tkanek w wyniku patologicznej odpowiedzi Typ i czas wywołania reakcji Patologiczny mechanizm odporności Mechanizmy niszczenia tkanek Typ I 2-30 minut przeciwciała IgE komórki tuczne i ich mediatory (aminy, lipidy, cytokiny) Typ II 5-8 godzin przeciwciała IgM, IgG, przeciw białkom pow, i matrix zewnątrzkom. Typ III 2-8 godzin Kompleksy Ag.Ab (IgM, IgG) z krążącymi Ag Opsonizacja i fagocytoza Aktywacja C, rekrutacja Ne i Ma, ADCC Aktywacja C Aktywacja neutrofili Typ IV 24-72 godz. 1. CD4 + T (DTH) 2. CD8 + CTL 1. Aktywacja Ma 2. Cytotoksyczność lit

Choroby autoimmunizacyjne są nieprawidłową reakcją układu odpornościowego na własne antygeny

Limfocyty T rozpoznają antygeny prezentowane przez własne komórki KPA KPA MHC I Ag TCR MHC II Ag TCR Tc Th

Selekcja pozytywna i negatywna tymocytów Selekcja pozytywna skutkuje restrykcją MHC Selekcja negatywna skutkuje tolerancją na własne białka R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology

Tolerancja obwodowa limfocytów T

Mechanizmy tolerancji limfocytów B Gururajan M et al., Antibodies 2014, 3:116

Funkcjonalne różnicowanie limfocytów Breg i mechanizmy regulatorowe Mauri C., Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu Rev Immunol. 2012, 30:221

Przykłady chorób autoimmunizacyjnych Narządowo-specyficzne Autoim.anemia hemolityczna białka błonowe RBC autoab Choroba Addisona komórki nadnerczy autoab Choroba Gravesa receptory dla TSH autoab Thyroiditis Hashimoto komórki i białka tarczycy autoab, Th1 Cukrzyca insulino-zależna komórki b trzustki autoab, Tc Myasthenia gravis receptory dla acetylocholiny autoab Zapalenie kłębuszków nerkowych nerki Ag.Ab Systemowe Sclerosis multiplex mózg, osłona mielinowa autoab, Th1, Tc RA tkanka łączna, IgG autoab, Ag.Ab SLE DNA, białka jądrowe, płytki krwi, erytrocyty autoab, Ag.Ab Skleroderma serce, płuca, nerki, ukł.pok. autoab

Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (a) Choroba Gravesa: produkcja przeciwciał stymulujących przysadka TSH Przeciwciała anty- TSHR Mechaniz m kontroli syntezy hormonów tarczycy Stymylacja syntezy hormonów Receptor dla TSH Stymulacja syntezy hormonów Komórka tarczycy Produkcja hormonów tarczycy kontrolowana Nadprodukcja hormonów tarczycy R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (b) Myasthenia gravis: produkcja przeciwciał blokujących receptory nerw nerw acetylocholina Przeciwciała anty-achr Komórka mięśniowa Aktywacja mięśnia Zahamowanie aktywacji mięśnia R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu (choroba Gravesa) Produkcja przeciwciał anty-tshr Przekazanie przeciwciał przez łożysko Rozwój choroby u potomstwa

Autoimmunizacyjne anemie (mechanizm nadwrażliwości typu II) Anemia złośliwa Autoimmunizacyjna choroba hemolityczna (reakcja na antygeny własnych erytrocytów) Anemia hemolityczna indukowana lekami RZS(mechanizm nadwrażliwości typu III) Synteza autoprzeciwciał (czynnik reumatoidalny, przeciwciała IgM) anty-fcigg. Kompleksy IgM-IgG lokalizują się w stawach. Inne typu III: SLE, SM Choroby autoimmunizacyjne typu IV Choroba Hashimoto, cukrzyca typu I R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

Mechanizmy indukcji chorób autoimmunizacyjnych Uwalnianie antygenów niedozwolonych (uszkodzenia narządów) Nieprawidłowy rozwój limfocytów T w grasicy Niewłaściwa ekspresja MHC (zanieczyszczenia środowiska, brak aktywacji limfocytów Th1, zaburzenia rozwoju limfocytów T) Podobieństwo antygenów patogenów do własnych (powtarzające się infekcje spowodowane zwiększeniem wrażliwości na niektóre patogeny) Powtarzające się limfopenie (zanieczyszczenia środowiska hamujące hemopoezę i tymopoezę)

Ksenobiotyki w rozwoju chorób autoimmunizacyjnych Methyldopa (toczeń, autoimmunizacyjna anemia hemolityczna u 10-20% pacjentów przyjmujących lek dłużej niż 4 miesiące, autoimmunizacyjna trombocytopenia), bleomycyna (skleroderma), chlorpromazyna (toczeń), cymetydyna, kokaina (toczeń), lovastatyna, metoprolol (toczeń), doustna antykoncepcja (toczeń), rozpuszczalniki organiczne (skleroderma), silikon (skleroderma, toczeń), penicylina, streptomycyna, tetracykliny (toczeń), ibuprofen (autoimmunizacyjna anemia hemolityczna), kwas paraaminosalicylowy, penicylina (autoimmunizacyjna trombocytopenia), kadm, złoto, lit, rtęć (autoimmunizacyjne choroby nerek), jodyna, lit, penicylamina (autoimmunizacyjne choroby tarczycy).

Modele zwierzęce chorób autoimmunizacyjnych Zwierzęta Ludzki odpowiednik choroby Ag Myszy NOD cukrzyca insulino-zależna spontaniczna indukcja NZBxNZW F1 SLE spontaniczna indukcja NZB autoim.anemia hemolityczna spont. indukcja Obese-strain chicken Hashimoto (tyroglobulina) spont. indukcja Indukowane eksperymentalnie EAE sclerosis multiplex białka osłonki mielinowej AA RA proteoglikany M.tuberculosis Eksp.Myasthenia gravis myasthenia gr. receptor dla acetylocholiny Eksp. zapalenie tarczycy Hashimoto tyroglobulina

Równowaga w utrzymaniu tolerancji i odpowiedzi odpornościowej

Zaburzenie równowagi w odpowiedzi odpornościowej na Ag własne

Chroniczny stan zapalny Czynniki infekcyjne: nierozpoznane, mikrobiota Czynniki nieinfekcyjne: otyłość, uszkodzenie tkanek IL-6, TNF-a, IL- 1, IL-18 Przebudowa tkanek: śmierć komórek, angiogeneza, proliferacja komórek Inne choroby systemowe: uszkodzenie narządów, nowotwory, Alzheimer Zmiany metaboliczne Cukrzyca typu 2

Występowanie chorób autoimmunizacyjnych w zależności od płci choroba kobiety: mężczyźni RA 3:1 SLE 9:1 Choroba Grave a 7:1 Choroba Hashimoto 50:1 ale: Autoimmunizacyjne zapalenie mięśnia sercowego 1:1.2 Cukrzyca typu 1 1:1 2:1

Dymorfizm płciowy układu odpornościowego odporność wrodzona silniejsza u kobiet więcej przeciwciał u kobiet (odporność humoralna silniejsza u kobiet) silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet więcej limfocytów Th u kobiet więcej cytokin typu Th1 u kobiet Znaczenie tych różnic nie jest do końca jasne, poza zachorowalnością na choroby autoimmunizacyjne

Dymorfizm płciowy układu odpornościowego Hormony płciowe (estrogeny, androgeny) Hormon wzrostu (GH) Prolaktyna Tymulina

Działanie estrogenów Komórki i funkcje Stężenie fizjologiczne estrogenów Stężenia farmaceutyczne (10-100x większe) tymocyty funkcja Tc funkcja Th funkcja li B produkcja cytokin przez makrofagi stymulacja (przewaga Th) stymulacja stymulacja hamowanie hamowanie hamowanie stymulacja hamowanie ekspresja MHC stymulacja hamowanie

Rola hormonów w utrzymaniu równowagi Th1/Th2: związek z chorobami autoimmunizacyjnymi w przebiegu ciąży Przewaga odpowiedzi komórkowej Wzajemne hamowanie aktywności Przewaga odpowiedzi humoralnej SLE (Th2) ulega w czasie ciąży pogorszeniu, SM i RA (Th1, osłabieniu)

Dziękuję za uwagę