NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

Transkrypt

1 NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2015/2016 Semestr zimowy, czwartek,

2 Regulacja immuno-neuroendokrynowa w przebiegu ciąży Układ nerwowy Nadzieja Drela Zakład Immunologii ndrela@biol.uw.edu.pl Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy

3 Profil hormonalny w cyklu menstruacyjnym

4 Synteza hormonów w cyklu menstruacyjnym Fazy cyklu jajnikowego: -pęcherzykowa (wytwarzanie estradiolu) - lutealna (wytwarzanie progesteronu) Fazy cyklu macicznego: -proliferacyjna pod wpływem estradiolu - wydzielnicza pod wpływem progesteronu

5 Synteza hormonów w cyklu menstruacyjnym FSH: wytwarzany przez przedni płat przysadki, hormon folikulotropowy, kontrola wytwarzania przez GnRH (gonadotropin-releasing hormone, FSH-RH, LHRH, gonadoliberyna), pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych, stymuluje produkcje estrogenów w komórkach pęcherzyków jajnikowych. LH: hormon luteinizujący, wytwarzany przez komórki przedniego płata przysadki, kontrola wytwarzania przez GnRH, stymuluje owulację (pęknięcie pęcherzyka Graafa, pęcherzyka jajnikowego dojrzewającego), luteinizacja ciałka żółtego (wytwarzanie progesteronu). Estrogeny: wytwarzane przez jajniki, pod wpływem FSH w rozwijającym się pęcherzyku jajnikowym, łącznie z inhibiną kontrolują poziom FSH i LH oraz GnRH (hormon uwalniający gonadotropiny), rozwój krypt ściany macicy umożliwiające implantację zarodka. Progesteron: wytwarzany przez ciałko żółte utrzymuje optymalne warunki środowiska endometrium do przyjęcia zapłodnionego jaja. Inhibina: inhibitor syntezy i wydzielania FSH, wytwarzana przez przysadkę, łożysko, ciałko żółte.

6 Wpływ cyklu hormonalnego na odporność w błonach śluzowych dróg rodnych 2010 by Endocrine Society Hel Z et al. Endocrine Reviews 2010;31:79-97

7 Profil hormonalny w czasie ciąży

8 Kinetyka wytwarzania hormonów w czasie ciąży

9 Stężenie hormonów w surowicy matki podczas ciąży

10 Stężenie hormonów w surowicy matki w okresie ciąży Mesiano S.

11 Hormony w utrzymaniu ciąży HCG (gonadotropina kosmówkowa): wytwarzana przez zarodek i łożysko, stymuluje wytwarzanie estrogenu i progesteronu. Progesteron: wytwarzany przez ciałko żółte i łożysko, hamuje odpowiedź immunologiczną matki w okresie implantacji zarodka, zapobiega skurczom mięśni gładkich macicy. Estrogeny: wytwarzane przez łożysko oraz nadnercza matki i płodu, synergizm z prolaktyną, regulują krążenie w endometrium, regulują rozwój narządów. Prolaktyna: wytwarzana przez przedni płat przysadki, stymulacja rozwoju gruczołów mlekowych, reguluje uwalnianie GnRH z podwzgórza, zmniejsza syntezę FSH hamując owulację. HPL (ludzki laktogen łożyskowy): stymulacja rozwoju gruczołów mlekowych. Oksytocyna: wytwarzana przez podwzgórze i magazynowana w przysadce, skurcze macicy, odrzucenie łożyska.

12 Układ odpornościowy w przebiegu ciąży

13 Obnażamy i obalamy mity Mit 1: reakcja na płód to reakcja na przeszczep. Paradygmat: transplantacja vs implantacja Mit 2: ciążą zwiększa ryzyko zachorowalności na choroby infekcyjne, gdyż jest związana z immunosupresją - komórki odpornościowe w miejscu implantacji blastocysty: obecność w endometrium, błonie doczesnej, łożysku komórek NK (70%), makrofagów (20-25%), DC (1.7%) i Treg, li T (3-10%), brak li B - gromadzenie się komórek odpornościowych wokół trofoblastu, skutki braku komórek NK i DC - układ odpornościowy podczas ciąży poza miejscem implantacji ulega modulacji, nie supresji. Odpowiedź na mikroorganizmy różni się w zależności od rodzaju patogenu i stadium ciąży. Immunosupresyjny progesteron. - trofoblast i układ odpornościowy matki osiągają stan porozumienia - odpowiedź immunologiczna podczas ciąży jest kombinacją odpowiedzi układowej matki i lokalnej płodowo-łożyskowej - sygnały z łożyska modulują układ odpornościowy matki

14 Układ odpornościowy podczas ciąży: stare i nowe podejście a/ Układ odpornościowy matki jako jedyny w reakcji na tkanki płodu i mikroorganizmy. Roli łożyska i płodu nie brano pod uwagę. b/ integrujące działanie łożyska, płodu i matki Mor G. Am.J.Reprod.Immunol. 2010,63: 425

15 Matka-łożysko-płod: kompleksowa odpowiedź na stan zapalny w łożysku FIRS fetal inflammatory response syndrome, stan zapalny płodu charakteryzujący się dużym stężeniem IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a. Stan zapalny w łożysku działanie dwukierunkowe, aktywuje układ odpornościowy matki i płodu. Łożysko to narząd odpornościowy, a nie bariera oddzielająca płód od matki. Mor G. Am.J.Reprod.Immunol. 2010,63: 425

16 Modulacja odpowiedzi przeciwinfekcyjnej w przebiegu ciąży: skutki dla płodu Krishnan L. et al. J. Reprod. Immunol. 2013, 97:62

17 Model badania przedterminowego porodu wywołanego infekcją/stanem zapalnym Elovitz M. Trends Endocrinol. Met. 2004

18 Mit 3: W ciąży następuje przewaga typu przeciwzapalnego (Th2 shift) - ciąża to proces całościowy nie podlegający zmianom, czy to proces, w którym można wyróżnić wyraźnie zaznaczone etapy?

19 Odpornościowe fazy ciąży Przewaga stanu zapalnego w ciąży skutkuje większą odpornością na infekcje wirusowe Aktywny udział trofoblastu w odpowiedzi na infekcje wirusowe (TLR3) Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2011, 1221: 80

20 Odpornościowe fazy ciąży D.P. Robinson, S.L. Klein / Hormones and Behavior 62 (2012)

21 Zmiana struktury endometrium: przygotowanie do implantacji blastocysty Progesteron i estrogen Makrigiannakis A. et al. Trends Endocrinol. Met. 2006

22 Interakcje trofoblastu w tworzeniu środowiska immunologicznego w miejscu implantacji Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2011, 1221: 80

23 Hormony i cytokiny w implantacji blastocysty Makrigiannakis A. et al. Trends Endocrinol. Met. 2006

24 Koga K. Am.J.Reprod.Immunol.2010, 63:587 TLR Toll-Like Receptors

25 Interakcje trofoblastu z komórkami odporności wrodzonej (rola TLR) Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2008

26 Rola trofoblastu i TLR w odporności przeciwwirusowej i przeciwbakteryjnej Koga K. Am.J.Reprod.Immunol.2010, 63:587

27 Rola komórek odpornościowych w sukcesie prokreacyjnym Obecność TGF-beta i IL-10 gwarantuje sukces reprodukcyjny. TGF-beta znajduje się w płynie nasiennym. Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51

28 Układ odpornościowy: centrum przetwarzania informacji Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51

29 Mesiano S. Hormony produkowane przez łożysko

30 Rozwój tolerancji podczas ciąży Płód/matka obszar kontaktu

31 Komórki NK, makrofagi i limfocyty T: najbardziej liczne w miejscu interakcji trofoblastu z łożyskiem

32 Łożysko w indukcji tolerancji Komórki trofoblastu produkują progesteron, TGF-beta, IL-10 Hunt J.S. Curr. Op. Pharmacol.2009, 9: 462

33 HLA-G: antygen niekonwencjonalny -IFN-g +IFN-g Hunt J.S. Curr. Op. Pharmacol.2009, 9: 462

34 Rola HLA w interakcji płód-matka Makrigiannakis A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2008, 60:482

35 Rola CRH i FasL w implantacji i tolerancji na płód Makrigiannakis A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2008, 60:482

36 Komórki NK w tolerancji na antygeny płodowe Indukcja supresji Nakashima A., Am. J. Reprod. Immunol. 2012

37 Powstanie tolerogennych limfocytów T Scherjon S. et al. Placenta 2011, 32: S291

38 Rola białek kostymulatorowych w przeżywalności płodu Jin L.P. Am. J.Reprod. Immunol. 2011

39 Rola limfocytów T CD8+ w czasie ciąży Lissauer, 2012, PhD thesis Hamowanie aktywności limfocytów T CD8+ przez progesteron

40 Rola cytokin w rozwoju tolerancji na płód Brak lub dysfunkcja LIF Związek z rozwojem płodu Zaburzenia implantacji blastocysty GM-CSF IL-6 IL-10 IL-15 TGF-b1 IL-11 Zaburzona funkcja łożyska Zmniejszona skuteczność implantacji blastocysty Normalna implantacja, zaburzony rozwój łożyska i płodu Zmniejszona liczba eozynofili w macicy, zaburzona funkcja łożyska Wewnątrzmacicza lub wczesno-postnatalna śmierć płodu Zaburzony rozwój łożyska

41 Choroby autoimmunizacyjne Udział limfocytów Th1 i Th2 Skutki choroby matki dla płodu

42 Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu (choroba Gravesa) Produkcja przeciwciał anty-tshr Przekazanie przeciwciał przez łożysko Rozwój choroby u potomstwa

43 Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu

44 Rola hormonów w utrzymaniu równowagi Th1/Th2: związek z chorobami autoimmunizacyjnymi w przebiegu ciąży Przewaga odpowiedzi komórkowej Wzajemne hamowanie aktywności Przewaga odpowiedzi humoralnej

45 Zagrożenia dla matki w przebiegu ciąży duże stęż. estrogenów, progesteron małe stęż. estrogenów D.P. Robinson, S.L. Klein / Hormones and Behavior 62 (2012)

46 Klasyfikacja chorób autoimmunizacyjnych w zależności od typu odpowiedzi TH1 dominant conditions: Type I diabetes Multiple sclerosis Hashimoto s Thyroiditis Grave s Disease Crohn s Disease Psoriasis Sjoren s Syndrome Celiac Disease Lichen Planus Rheumatoid Arthritis Chronic viral infections TH2 dominant conditions: Lupus Allergic Dermatitis Scleroderma Atopic Eczema Sinusitis Inflammatory Bowel Disease Asthma Allergies Cancer Ulcerative Colitis Multiple chemical sensitivity

47 SLE toczeń układowy (typ odpowiedzi Th2) Poziom estrogenów Nasilenie/nawrót choroby w czasie ciąży Cytokiny produkowane przez limfocyty Th2 wywołują nasiloną produkcję przeciwciał przez limfocyty B Dodatkowe podanie estrogenów przyspiesza uszkodzenia narządów (głównie nerek), natomiast usunięcie jajników zmniejsza objawy chorobowe. Podobnie do estrogenów działa prolaktyna.

48 Dziękuję za uwagę Układ nerwowy Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy