PODSTAWY IMMUNOLOGII. Rozwój limfocytów T Autoimmunizacja. Nadzieja Drela

Transkrypt

1 PODSTAWY IMMUNOLOGII Rozwój limfocytów T Autoimmunizacja Nadzieja Drela ndrela@biol.uw.edu.pl

2 Rozwój limfocytów T w grasicy (tymopoeza) 1. Budowa grasicy 2. Komórki progenitorowe limfocytów T 3. Rozwój limfocytów Tab i Tgd (tymopoeza) 4. Kodowanie TCR 5. Selekcja negatywna i pozytywna 6. Udział cytokin i hormonów w dojrzewaniu tymocytów

3 Brak grasicy uniemożliwia rozwój limfocytów T Mysz scid/scid Mysz nu/nu

4 Brak grasicy uniemożliwia rozwój limfocytów T c.d.

5 Budowa grasicy

6 Budowa grasicy c.d.

7 Główne etapy rozwoju tymocytów Tgd CD4 - CD8 - CD4 - CD8 - CD4 + CD8 + Tab CD4 + Tab ok. 95% ulega apoptozie CD8 + ok. 5% różnicuje do CD4 + i CD8 +

8 Pro-T c-kit + CD DN1 IL-7Ra high Pro-T Schemat rozwoju tymocytów CD Tgd Tgd Tgd high DN2 Pro-T Pro-T IL-7Ra c-kit + CD low + Pre-T CD Pre-T CD DN3 DN4 NKT, IEL, CD8 Treg Tc TCRb low CD4 + CD8 + DP TCRab high Th Rys. N.Drela cortex medulla ntreg

9 Potencjał rozwojowy tymocytów DN DN1 Li B, Li T, NK, DC, komórki mieloidalne DN2 Li T, NK, DC, komórki mieloidalne DN3 Li T

10 Rozmieszczenie tymocytów w grasicy w zależności od stadium rozwoju

11 Limfocyty T z receptorem TCRab i TCR gd

12 Rearanżacja genów TCR Rearanżacja genów łańcuchów d, g, b pre-a

13 Ułożenie mysich segmentów genowych TCR a, d, b, g VDJ b i d VJ a i g Człowiek: chromosom 14 a i d chromosom 7 b i g R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

14 Rearanżacja genów kodujących TCRab R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

15 TCR występuje jedynie w formie błonowej TCRab są swoiste dla kompleksu MHCpeptyd interakcja TCR-MHC/peptyd jest słaba TCR nie podlega mutacjom somatycznym

16 Selekcja pozytywna i negatywna tymocytów Selekcja pozytywna skutkuje restrykcją MHC Selekcja negatywna skutkuje tolerancją na własne białka R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

17 Rozpoznanie antygenu-restrykcja MHC Li T CD8 + Li T CD4 + CD8 CD4 TCRab TCRab Ag Ag a 2 a 3 a 1 MHC kl.i b 2 -mikroglobulina b 1 b 2 a 1 a 2 MHC kl.ii APC APC Rys. N.Drela

18 Selekcja pozytywna i negatywna tymocytów Owen, Punt, Stranford, Kuby Immunology 2013

19 Zależność losu limfocytów T w grasicy od powinowactwa receptorów TCR do kompleksu MHC-własny peptyd Liczba tymocytów Śmierć z zaniedbania 90-96% Pozytywna selekcja 2-5% Negatywna selekcja 2-5% Powinowactwo TCR do MHC-peptyd własny

20 Antygeny własne prezentowane tymocytom podczas ich rozwoju w grasicy leukocyty, naskórek, tarczyca, nerki, gruczoły mlekowe, żołądek, język, serce, jądra, płuca, trzustka, mózg AIRE autoimmune regulator jelita c wątroba gruczoły ślinowe, szpik kostny, sródbłonek, erytrocyty inne prostata, łożysko, mięśnie szkieletowe, macica, płód, oko,tkanka tłuszczowa, oocyty, woreczek żółciowy, przytarczyce B. Kyewski, J. Derbinski, Nature, 2004

21 Selekcja negatywna tymocytów- rola AIRE Owen, Punt, Stranford, Kuby Immunology 2013

22 Znaczenie MHC klasy I i II w rozwoju tymocytów + R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

23 Rola CD4 i CD8 w różnicowaniu tymocytów R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology

24 Rola cytokin i hormonów w rozwoju tymocytów A. Cytokiny Tgd DN1 DN2 DN3 DN4 Cytokiny common g: IL-7, IL-2, IL-4, IL-15 IL-7 DP IL-2 SP B. Hormony grasicy: tymozyna, tymulina, tymopoetyna C. HPA, HPG, HPT

25 Choroby autoimmunizacyjne są nieprawidłową reakcją układu odpornościowego na własne antygeny

26 Limfocyty T rozpoznają antygeny prezentowane przez własne komórki KPA KPA MHC I Ag TCR MHC II Ag TCR Tc Th

27 Pierwotna i wtórna odpowiedź immunologiczna Ab Antygen A Odpowiedź pierwotna anty-a Antygen A+B Odpowiedź wtórna anty-a Odpowiedź pierwotna anty-b dni R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

28 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych Narządowo-specyficzne Autoim.anemia hemolityczna białka błonowe RBC autoab Choroba Addisona komórki nadnerczy autoab Choroba Gravesa receptory dla TSH autoab Thyroiditis Hashimoto komórki i białka tarczycy autoab, Th1 Cukrzyca insulino-zależna komórki b trzustki autoab, Tc Myasthenia gravis receptory dla acetylocholiny autoab Zapalenie kłębuszków nerkowych nerki Ag.Ab Systemowe Sclerosis multiplex mózg, osłona mielinowa autoab, Th1, Tc RA tkanka łączna, IgG autoab, Ag.Ab SLE DNA, białka jądrowe, płytki krwi, erytrocyty autoab, Ag.Ab Skleroderma serce, płuca, nerki, ukł.pok. autoab

29 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (a) Choroba Gravesa: produkcja przeciwciał stymulujących przysadka TSH Przeciwciała anty- TSHR Mechanizm kontroli syntezy hormonów tarczycy Stymylacja syntezy hormonów Receptor dla TSH Stymulacja syntezy hormonów Komórka tarczycy Produkcja hormonów tarczycy kontrolowana Nadprodukcja hormonów tarczycy R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

30 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (b) Myasthenia gravis: produkcja przeciwciał blokujących receptory nerw nerw acetylocholina Przeciwciała anty-achr Komórka mięśniowa Aktywacja mięśnia Zahamowanie aktywacji mięśnia R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

31 Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu (choroba Gravesa) Produkcja przeciwciał anty-tshr Przekazanie przeciwciał przez łożysko Rozwój choroby u potomstwa

32 Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu

33 Autoimmunizacyjne anemie (mechanizm nadwrażliwości typu II) Anemia złośliwa Autoimmunizacyjna choroba hemolityczna (reakcja na antygeny własnych erytrocytów) Anemia hemolityczna indukowana lekami RZS(mechanizm nadwrażliwości typu III) Synteza autoprzeciwciał (czynnik reumatoidalny) anty-fcigg. Kompleksy IgM- IgG lokalizują się w stawach. R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

34 Występowanie chorób autoimmunizacyjnych jest zależne od płci choroba kobiety: mężczyźni RA 2:1 SLE 9:1 Choroba Gravesa 5:1 Choroba Hashimoto 40:1

35 Dymorfizm płciowy układu odpornościowego odporność wrodzona silniejsza u kobiet więcej przeciwciał u kobiet (odporność humoralna silniejsza u kobiet) silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet więcej limfocytów Th u kobiet więcej cytokin typu Th1 u kobiet Znaczenie tych różnic nie jest do końca jasne, poza zachorowalnością na choroby autoimmunizacyjne

36 Dymorfizm płciowy układu odpornościowego zależy od hormonów Hormony płciowe (estrogeny, androgeny) Hormon wzrostu (GH) Prolaktyna Tymulina

37 Mechanizmy indukcji chorób A/ aktywacja limfocytów Th autoimmunizacyjnych B/ skutki aktywacji limfocytów Th C/ aktywacja limfocytów B D/ skutki aktywacji limfocytów B R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

38 Tymektomia sprzyja oligoklonalnej ekspansji limfocytówt (Stockinger B., Barthlott T., Kassiotis G. Immunology 111 (2004 ) ) Usunięcie grasicy 3 dni po urodzeniu 7 dni po urodzeniu Narząd limfatyczny pusty Narząd limfatyczny pełny Ekspansja jednego klonu, rozwój chorób autoimmunizacyjnych i brak Treg Ekspansja wielu klonów, nie rozwijają się choroby autoimmunizacyjne i są Treg

39 Mechanizmy indukcji chorób autoimmunizacyjnych Uwalnianie antygenów niedozwolonych (uszkodzenia narządów): białko osłonki mielinowej, soczewki Podobieństwo antygenów patogenów do własnych (molekularna mimikra) (powtarzające się infekcje spowodowane zwiększeniem wrażliwości na niektóre patogeny), białka wirusowe i MBP, białko p24 HIV/region stały IgG, białko wirusa wścieklizny/receptor dla insuliny, białko wirusa polio/receptor dla acetylocholiny Nieprawidłowy rozwój limfocytów T w grasicy Niewłaściwa ekspresja MHC (zanieczyszczenia środowiska, zaburzenia rozwoju limfocytów T) Powtarzające się limfopenie (zanieczyszczenia środowiska hamujące hemopoezę i tymopoezę)

40 Ksenobiotyki w rozwoju chorób autoimmunizacyjnych Methyldopa (toczeń, autoimmunizacyjna anemia hemolityczna u 10-20% pacjentów przyjmujących lek dłużej niż 4 miesiące, autoimmunizacyjna trombocytopenia), bleomycyna (skleroderma), chlorpromazyna (toczeń), cymetydyna, kokaina (toczeń), lovastatyna, metoprolol (toczeń), doustna antykoncepcja (toczeń), rozpuszczalniki organiczne (skleroderma), silikon (skleroderma, toczeń), penicylina, streptomycyna, tetracykliny (toczeń), ibuprofen (autoimmunizacyjna anemia hemolityczna), kwas paraaminosalicylowy, penicylina (autoimmunizacyjna trombocytopenia), kadm, złoto, lit, rtęć (autoimmunizacyjne choroby nerek), jodyna, lit, penicylamina (autoimmunizacyjne choroby tarczycy).

41 Modele zwierzęce chorób autoimmunizacyjnych Zwierzęta Ludzki odpowiednik choroby Ag Myszy NOD cukrzyca insulino-zależna spontaniczna indukcja NZBxNZW F1 SLE spontaniczna indukcja NZB autoim.anemia hemolityczna spont. indukcja Indukowane eksperymentalnie EAE sclerosis multiplex białka osłonki mielinowej AA RA proteoglikany M.tuberculosis Eksp.Myasthenia gravis myasthenia gr. receptor dla acetylocholiny

42 Mechanizmy tolerancji obwodowej

43 Mechanizmy tolerancji obwodowej c.d.

44 Wykorzystanie limfocytów Treg w praktyce klinicznej Limfocyty Treg powstające w grasicy ntreg APC Th Th efektorowy Limfocyty Treg powstające w obwodowych narządach limfatycznych itreg autoimmunizacja odpowiedź na przeszczep odpowiedź przeciwnowotworowa alergie infekcje

45 Dziękuję za uwagę