Dapson- jak bezpiecznie stosować lek przewlekle?

Transkrypt

1 Dapson- jak bezpiecznie stosować lek przewlekle?

2 Dapson został pierwszy raz zsyntetyzowany przez Fromma i Wittmanna w 1908r. pochodna p-nitrofenolu infekcje paciorkowcowe i rzeżączka 1937r. Promin infekcje Mycobacterium 1949r. Dapson trąd 1950r. Dapson Esteves i Brandao - opryszczkowate zapalenie skóry

3 Podany p.o. jest wolno wchłaniany z przewodu pokarmowego w 86%. Około 85% wydalane jest z moczem, 10% z żółcią. Po podaniu p.o. szczytowy poziom w surowicy stabilizuje się w ciągu 0,5-4 h. Szczyt stężenia: 4-6 h. Stały poziom: 6-10 dni. W 70% związany jest z proteinami osocza. Przekracza barierę krew mózg oraz łożysko i wydzielany jest do mleka matki.

4 Trąd Leishmanioza Malaria Infekcja Pneumocystis carinii

5 DH, LABD, EBA, pemfigoid, IgA pemphigus zapalenia naczyń, urticaria vasculitis piodermia zgorzelinowa umiarkowany i ciężki trądzik pospolity, trądzik odwrócony, trądzik różowaty choroby błon śluzowych SLE, zapalenia tkanki podskórnej, polichondritis Erythema elevatum et diutinum, Granuloma faciale, Granuloma annulare Liszaj płaski, łuszczyca krostkowa Zespół Sweeta, choroba Sneddona-Wilkinsona choroba Behcet a

6 u dorosłych zakres: mg na dobę u dzieci powyżej 2 lat - zakres: 0,5 do 1 mg/kg (infantile acropustulosis, eosiniphilic folliculitis) objawy uboczne są zależne od dawki - minimalna dawka skuteczna

7 działanie przeciwbakteryjne podobne jest do działania sulfonamidów - hamowanie podziałów komórki bakteryjnej mechanizm działania bakteriostatycznego polega na konkurencyjnym antagonizmie z kwasem p-aminobenzoesowym (PABA), który dla części bakterii jest konieczny do biosyntezy kwasów nukleinowych

8 Dapson jest skuteczny w leczeniu wielu dermatoz zapalnych dzięki supresyjnemu działaniu na granulocyty wielojądrzaste oraz eozynofile hamowanie funkcji prozapalnych

9 działanie przeciwzapalne i immunomodulujące - blokada mieloperoksydazy (neutrofile i eozynofile) hamowanie chemotaksji neutrofilów, zmniejszanie ekspresji integryn i zaburzone wiązanie się tych komórek z komórkami śródbłonka i immunoglobulinami ograniczenie uwalniania prostaglandyn i leukotrienów

10 hamująco na leukotrieny B4 (LTB4), blokowanie ich wiązania się ze specyficznymi receptorami na neutrofilach hamowanie indukowanego przez UVB rumienia - UV protekcja

11 przenikanie leku do łożyska - istnieją doniesienia o methemoglobinemii noworodków, których matki stosowały Dapson bezpieczeństwo leku w ciąży nie zostało ustalone nie opisywane wady płodów lek przenika do mleka matki w znacznych ilościach

12 hamowanie prozapalnych rodników tlenowych enzymy cytoplazmatyczne neutrofilów i eozynofilów hamowanie uwalniania IL-8 przez keratynocyty - czynnika chemotaktycznego dla neutrofilów

13 udokumentowana nadwrażliwość na lek znaczna niewydolność krążenia znaczna niewydolność wątroby znaczna niewydolność nerek obwodowa neuropatia osoby z powolną acetylacją wymagają niższych dawek

14 najczęstsze objawy uboczne - nudności, wymioty, ból i zawroty głowy, zaburzenia koncentracji oraz osłabienie spadek poziomu hemoglobiny o 1 do 2 g jest częstym zjawiskiem a hemoliza jest zależna od dawki

15 różnice w ekspresji enzymów cytochromu P-450 odgrywają ważną rolę w odmiennej osobniczo wrażliwości na efekty toksyczne Dapsonu u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, nieimmunologiczna anemia hemolityczna (uszkodzenie bł. kom. erytrocytów przez hydroksyloaminowy metabolit Dapsonu -toksyczność hematologiczna)

16 Methemoglobinemia uwarunkowana obecnością metabolitów hydroksylaminowych reagujących z hemoglobiną - utlenienie do methemoglobiny norma do 2% - jest zależna od dawki, jest regułą przy dawce powyżej 100mg dziennie osiąga najwyższe poziomy w drugim tygodniu terapii, zanim pojawią się enzymatycznie czynne erytrocyty

17 Agranulocytoza - zwykle na początku leczenia (4-10 tydzień) - erytrocyty eksponowane na metabolity Dapsonu uwalniają prawdopodobnie szkodliwe substancje, które w wysokich stężeniach uszkadzają leukocyty - niszczenie granulocytarnych prekursorów w szpiku mechanizm idiosynkrazji dość wysokie ryzyko u chorych z DH

18 Dapson Hypersensivity Syndrom: gorączka, bóle głowy, osutka skórna - polimorficzny charakter - grudki, krosty oraz ogniska wypryskowe uszkodzenie wątroby, żółtaczka anemia hemolityczna, MetHb, leukopenia limfadenopatia fotowrażliwość neuropatia obwodowa, psychozy

19 reakcje idiosynkratyczne - zapalenie płuc z nadwrażliwości, zespół toczniopodobny czy toksyczne zapalenie wątroby zespół Stevens Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, jak w przypadku innych sulfonamidów rumień guzowaty, rumień trwały

20 Witamina E (800 IU/d) może częściowo chronić przed hemolizą wzbudzaną Dapsonem Cymetydyna 400 mg (z wit. C i E) stosowana w obniżaniu methemoglobinemii inhibitor reakcji oksydacji w ostrym zatruciu lekiem błękit metylenu mg obniża poziom MetHb

21 Początek terapii: Morfologia z retikulocytami poziom methemoglobiny poziom dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej odpowiedzialnej za syntezę NADPH, glutationu dającej trwałość błony komórkowej funkcja wątroby i nerek badanie ogólne moczu Leczenie podtrzymujące: morfologia krwi co 2 tygodnie przez 3m-ce (co 4 tygodnie przez 6 m- cy), potem co 6 tyg (3 m-ce) liczba reticulocytów co 3 tygodnie przez 12 tygodni, potem co 3 m-ce funkcja wątroby i nerek co 3 m-ce poziom methemoglobiny

22 Lek o szerokich wskazaniach Dobra farmakoekonomika terapii Utrudniony dostęp do leczenia wniosek na import docelowy Niezbędna jest współpraca z pacjentem, który powinien być poinformowany o wszystkich objawach niepożądanych leku