PODSTAWY IMMUNOLOGII. Nadmierna aktywność układu odpornościowego: 1/ nadwrażliwość 2/autoimmunizacja. Nadzieja Drela

Transkrypt

1 PODSTAWY IMMUNOLOGII Nadmierna aktywność układu odpornościowego: 1/ nadwrażliwość 2/autoimmunizacja Nadzieja Drela

2 1. Nadreaktywność układu odpornościowego na substancje nieposiadające cech antygenów lub na antygeny konwencjonalne 2. Typy nadwrażliwości 3. Reakcje autoimmunizacyjne układ odpornościowy reaguje przeciw własnym antygenom 4. Mechanizmy indukcji chorób autoimmunizacyjnych 5. Modele zwierzęce stosowane w badaniach chorób autoimmunizacyjnych 6. Tolerancja immunologiczna

3 Układ odpornościowy reaguje nadwrażliwie Alergie i inne typy nadwrażliwości oraz choroby autoimmunizacyjne wynikają z nadmiernej, nieprawidłowej aktywności układu odpornościowego. Alergie są reakcją układu odpornościowego na czynnik środowiskowy, który nie posiada cech patogenu. Wyróżnia się również rodzaje nadwrażliwości na antygeny konwencjonalne. Choroby autoimmunizacyjne są nieprawidłową reakcją układu odpornościowego na własne antygeny.

4 Prawidłowa reakcja odpornościowa vs nadwrażliwość Prawidłowa reakcja odpornościowa: indukowana przez antygen (patogen), rozwija się lokalna reakcja zapalna, której skutkiem jest zniszczenie patogenu bez rozległego niszczenia tkanek własnych. Nadwrażliwość: nadmierna (nie zawsze), często nieprawidłowa reakcja odpornościowa na antygen konwencjonalny związana zwykle z rozległym lub chronicznym, lub nieprawidłowym stanem zapalnym i uszkodzeniem tkanek własnych. Reakcje anafilaktyczne, anaphylaxis vs prophylaxis (Charles Richet, Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny, 1913). Reakcje anafilaktyczne zapoczątkowane są przez przeciwciała lub kompleksy immunologiczne Ag-Ab.

5 Typy nadwrażliwości wg Gell a i Coombs a Różnice wynikają z typu odpowiedzi odpornościowej (humoralna, komórkowa) i cząsteczek efektorowych powstających w przebiegu reakcji (histamina, składniki dopełniacza, cytokiny). R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

6 Nadwrażliwość typu wczesnego i późnego R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

7 Typ I nadwrażliwości R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

8 Alergie są reakcją układu odpornościowego na czynnik środowiskowy, który nie posiada cech patogenu

9 Typ I nadwrażliwości alergen IL-4 Th Th2 B IgE KPA alergen Skurcz oskrzeli Zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych Wydzielanie śluzu aktywacja komórki tucznej Chemotaksja eozynofilów Rys. N.Drela

10 Mechanizmy degranulacji komórek tucznych R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUB Y,,Immunology 2003

11 Receptory FceRI Receptory o dużym powinowactwie do IgE tys. w błonie pojedynczego bazofila lub mastocyta CD23 (FceII, funkcje regulacyjne) na limfocytach B, Ma, Eo A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN,,Cellular and Molecular Immunology 2003

12 Aktywacja komórek tucznych A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN,,Cellular and Molecular Immunology 2003

13 Efekty biologiczne mediatorów nadwrażliwości typu I A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN,,Cellular and Molecular Immunology 2003

14 Mediatory wydzielane przez aktywowane bazofile i komórki tuczne Mediatory Efekty histamina, serotonina, heparyna czynniki chemotaktyczne dla eozynofilów i bazofilów proteazy skurcz mięśni gładkich, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych chemotaksja Eo i Ba degradacja błony podstawnej naczyń krwionośnych, aktywacja dopełniacza leukotrieny prostaglandyny skurcz m.gładkich, rozszerzenie naczyń skurcz m.gładkich, rozszerzenie naczyń agregacja płytek krwi PAF, czynnik aktywujący płytki krwi agregacja i degranulacja płytek, skurcz cytokiny (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TGF-b mięśni gładkich zwiększenie ekspresji adhezyn na kom. śródbłonka, stan zapalny, aktywacja różnych komórek odpornościowych

15 Droga wniknięcia alergenu decyduje o zasięgu reakcji alergicznej

16 Hamowanie alergii przez infekcje indukujące odpowiedź Th1 IgE Węzeł chłonny k.tuczna Th IL-4 Th2 CCR3 Th2 IFN-g Th1 KPA CCR3 IFN-g Th2 Th1 Rys. N.Drela KPA IL-4, IL-5 Miejsce stanu zapalnego

17 Zahamowanie alergii przez infekcje pasożytnicze Th2 B IgE k.tuczna Zablokowanie receptorów na komórkach tucznych/bazofilach i zahamowanie degranulacji Rys. N.Drela

18 Sposoby hamowania/leczenia alergii Podstawowe terapie: 1/ neutralizacja mediatorów stanu zapalnego (leki antyhistaminowe, antagoniści leukotrienów, glukokortykoidy (kortykosterydy), przeciwciała anty-ige (Omalizumab, dopuszczony w klinice w 2003, USA), rozpuszczalne receptory dla IL-4 To metody skuteczne w kontroli symptomów alergii, lecz nie hamują jej rozwoju przy ponownym kontakcie z alergenem Ba Li B

19 Sposoby hamowania/leczenia alergii Podstawowe terapie: 2/ immunoterapia podawanie alergenu prowadzi do rozwoju tolerancji na alergen charakterystycznej dla osobników niealergicznych, terapia odczuleniowa, hipoteza dewiacji immunologicznej, podawanie zmodyfikowanych alergenów wywołujących pobudzenie limfocytów Th1 zamiast Th2, Aktywacja Anergia APC B7 MHC-Ag APC MHC-Ag CD28 TCR TCR Brak sygnału 2 Limfocyt Th Limfocyt T

20 Terapia odczuleniowa IgG blokujące alergen IgE uczulające komórki tuczne Miesiące/lata

21 Typ II nadwrażliwości R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

22 Typ II nadwrażliwości typ cytotoksyczny, choroba hemolityczna noworodków R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

23 Typ II nadwrażliwości mechanizmy reakcji

24 Typ II nadwrażliwości inne przykłady Odpowiedź na antygeny krwinkowe, reakcja poprzetoczeniowa (AB0, Rh, Kidd, Kell, Duffy) Anemia hemolityczna indukowana lekami (penicylina, streptomycyna, cefalosporyna) Odpowiedź na własne antygeny (choroby autoimmunizacyjne)

25 Typ III nadwrażliwości ( udział kompleksów immunologicznych) R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

26 Typ III nadwrażliwości reakcja Arthusa (reakcja na antygeny bakteryjne, grzybicze, białka zawarte w odchodach ptasich) R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

27 Choroby wywołane przez Ag/Ab A.K.ABBAS,A.H.LICHTMAN,,Cellular and Molecular Immunology 2003

28 Typ III nadwrażliwości inne przykłady Odpowiedź na obce antygeny: choroba posurowicza (iniekcja surowicy odpornościowej obcogatunkowej) Typ III nadwrażliwości indukowany lekami Odpowiedź na własne antygeny: choroby autoimmunizacyjne (SLE, RZS)

29 Typ IV nadwrażliwości (komórkowy) R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

30 Typ IV nadwrażliwości DTH (delayed-type hypersensitivity) R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

31 Reakcja tuberkulinowa (test tuberkulinowy) reakcja opisana przez Roberta Kocha, 1890

32 Uczulenie kontaktowe KPA w skórze Własne białko Uczulony limfocyt Th1 Enzymy lityczne Patogeny wewnątrzkomórkowe i Ag kontaktowe : -bakterie (Mycobacterium, Listeria, Brucella - grzyby (Pneumocystis, Candida, Histoplasma) - wirusy (Herpes, w.odry, w.ospy) - sole Ni, barwniki do włosów monocyt Makrofagi w tkance R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

33 Mechanizmy niszczenia tkanek w wyniku patologicznej odpowiedzi Typ i czas wywołania reakcji Patologiczny mechanizm odporności Mechanizmy niszczenia tkanek Typ I 2-30 minut przeciwciała IgE komórki tuczne i ich mediatory (aminy, lipidy, cytokiny) Typ II 5-8 godzin przeciwciała IgM, IgG, przeciw białkom pow, i matrix zewnątrzkom. Typ III 2-8 godzin Kompleksy Ag.Ab (IgM, IgG) z krążącymi Ag Opsonizacja i fagocytoza Aktywacja C, rekrutacja Ne i Ma, ADCC Aktywacja C Aktywacja Ne, Ma Typ IV godz. 1. CD4 + T (DTH) 2. CD8 + CTL 1. Aktywacja Ma 2. Cytotoksyczność lit

34 Choroby autoimmunizacyjne są nieprawidłową reakcją układu odpornościowego na własne antygeny

35 Limfocyty T rozpoznają antygeny prezentowane przez własne komórki KPA KPA MHC I Ag TCR MHC II Ag TCR Tc Th

36 Pierwotna i wtórna odpowiedź immunologiczna Ab Antygen A Odpowiedź pierwotna anty-a Antygen A+B Odpowiedź wtórna anty-a Odpowiedź pierwotna anty-b dni R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

37 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych Narządowo-specyficzne Autoim.anemia hemolityczna białka błonowe RBC autoab Choroba Addisona komórki nadnerczy autoab Choroba Gravesa receptory dla TSH autoab Thyroiditis Hashimoto komórki i białka tarczycy autoab, Th1 Cukrzyca insulino-zależna komórki b trzustki autoab, Tc Myasthenia gravis receptory dla acetylocholiny autoab Zapalenie kłębuszków nerkowych nerki Ag.Ab Systemowe Sclerosis multiplex mózg, osłona mielinowa autoab, Th1, Tc RA tkanka łączna, IgG autoab, Ag.Ab SLE DNA, białka jądrowe, płytki krwi, erytrocyty autoab, Ag.Ab Skleroderma serce, płuca, nerki, ukł.pok. autoab

38 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (a) Choroba Gravesa: produkcja przeciwciał stymulujących przysadka TSH Przeciwciała anty- TSHR Mechanizm kontroli syntezy hormonów tarczycy Stymylacja syntezy hormonów Receptor dla TSH Stymulacja syntezy hormonów Komórka tarczycy Produkcja hormonów tarczycy kontrolowana Nadprodukcja hormonów tarczycy R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

39 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (b) Myasthenia gravis: produkcja przeciwciał blokujących receptory nerw nerw acetylocholina Przeciwciała anty-achr Komórka mięśniowa Aktywacja mięśnia Zahamowanie aktywacji mięśnia R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

40 Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu (choroba Gravesa) Produkcja przeciwciał anty-tshr Przekazanie przeciwciał przez łożysko Rozwój choroby u potomstwa

41 Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu

42 Autoimmunizacyjne anemie (mechanizm nadwrażliwości typu II) Anemia złośliwa Autoimmunizacyjna choroba hemolityczna (reakcja na antygeny własnych erytrocytów) Anemia hemolityczna indukowana lekami RZS(mechanizm nadwrażliwości typu III) Synteza autoprzeciwciał (czynnik reumatoidalny) anty-fcigg. Kompleksy IgM- IgG lokalizują się w stawach. R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

43 Występowanie chorób autoimmunizacyjnych jest zależne od płci choroba kobiety: mężczyźni RA 2:1 SLE 9:1 Choroba Gravesa 5:1 Choroba Hashimoto 40:1

44 Dymorfizm płciowy układu odpornościowego odporność wrodzona silniejsza u kobiet więcej przeciwciał u kobiet (odporność humoralna silniejsza u kobiet) silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet więcej limfocytów Th u kobiet więcej cytokin typu Th1 u kobiet Znaczenie tych różnic nie jest do końca jasne, poza zachorowalnością na choroby autoimmunizacyjne

45 Dymorfizm płciowy układu odpornościowego zależy od hormonów Hormony płciowe (estrogeny, androgeny) Hormon wzrostu (GH) Prolaktyna Tymulina

46 Mechanizmy indukcji chorób A/ aktywacja limfocytów Th autoimmunizacyjnych B/ skutki aktywacji limfocytów Th C/ aktywacja limfocytów B D/ skutki aktywacji limfocytów B R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY,,Immunology 2003

47 Tymektomia sprzyja oligoklonalnej ekspansji limfocytówt (Stockinger B., Barthlott T., Kassiotis G. Immunology 111 (2004 ) ) Usunięcie grasicy 3 dni po urodzeniu 7 dni po urodzeniu Narząd limfatyczny pusty Narząd limfatyczny pełny Ekspansja jednego klonu, rozwój chorób autoimmunizacyjnych i brak Treg Ekspansja wielu klonów, nie rozwijają się choroby autoimmunizacyjne i są Treg

48 Mechanizmy indukcji chorób autoimmunizacyjnych Uwalnianie antygenów niedozwolonych (uszkodzenia narządów): białko osłonki mielinowej, soczewki Podobieństwo antygenów patogenów do własnych (molekularna mimikra) (powtarzające się infekcje spowodowane zwiększeniem wrażliwości na niektóre patogeny), białka wirusowe i MBP, białko p24 HIV/region stały IgG, białko wirusa wścieklizny/receptor dla insuliny, białko wirusa polio/receptor dla acetylocholiny Nieprawidłowy rozwój limfocytów T w grasicy Niewłaściwa ekspresja MHC (zanieczyszczenia środowiska, zaburzenia rozwoju limfocytów T) Powtarzające się limfopenie (zanieczyszczenia środowiska hamujące hemopoezę i tymopoezę)

49 Ksenobiotyki w rozwoju chorób autoimmunizacyjnych Methyldopa (toczeń, autoimmunizacyjna anemia hemolityczna u 10-20% pacjentów przyjmujących lek dłużej niż 4 miesiące, autoimmunizacyjna trombocytopenia), bleomycyna (skleroderma), chlorpromazyna (toczeń), cymetydyna, kokaina (toczeń), lovastatyna, metoprolol (toczeń), doustna antykoncepcja (toczeń), rozpuszczalniki organiczne (skleroderma), silikon (skleroderma, toczeń), penicylina, streptomycyna, tetracykliny (toczeń), ibuprofen (autoimmunizacyjna anemia hemolityczna), kwas paraaminosalicylowy, penicylina (autoimmunizacyjna trombocytopenia), kadm, złoto, lit, rtęć (autoimmunizacyjne choroby nerek), jodyna, lit, penicylamina (autoimmunizacyjne choroby tarczycy).

50 Modele zwierzęce chorób autoimmunizacyjnych Zwierzęta Ludzki odpowiednik choroby Ag Myszy NOD cukrzyca insulino-zależna spontaniczna indukcja NZBxNZW F1 SLE spontaniczna indukcja NZB autoim.anemia hemolityczna spont. indukcja Indukowane eksperymentalnie EAE sclerosis multiplex białka osłonki mielinowej AA RA proteoglikany M.tuberculosis Eksp.Myasthenia gravis myasthenia gr. receptor dla acetylocholiny

51 Mechanizmy tolerancji obwodowej

52 Mechanizmy tolerancji obwodowej c.d.

53 Wykorzystanie limfocytów Treg w praktyce klinicznej Limfocyty Treg powstające w grasicy ntreg APC Th Th efektorowy Limfocyty Treg powstające w obwodowych narządach limfatycznych itreg autoimmunizacja odpowiedź na przeszczep odpowiedź przeciwnowotworowa alergie infekcje

54 Dziękuję za uwagę