17. Elementy teorii stanu przejściowego

Transkrypt

1 17. Elementy teorii stanu przejściowego (ang. transition state theory, TST) r r.

2 Reakcja chemiczna to ruch jąder na powierzchni energii elektronowej (PES = potential energy surface) Energia Stan przejściowy (TS) Substrat Produkt Ortogonalne współrzędne Współrzędna reakcji

3 Punkty stacjonarne na powierzchni energii potencjalnej Substrat, Produkt minima na PES (wszystkie wartości własne hesjanu dodatnie) TS punkt siodłowy rzędu I na PES (jedna ujemna wartość własna hesjanu, pozostałe wartości własne są dodatnie) urojona częstość żargon: w rzeczywistości ruch nie ma charakteru drgania ilustracja dla funkcji dwóch zmiennych f(x,y) = x 2 - y 2

4 Krótko o metodach optymalizacji (do min i pktu siodłowego) Większość standardowych algorytmów do optymalizacji bazuje na metodzie Newtona, odpowiednio zmodyfikowanej i ulepszonej Metoda Newtona (podstawowa wersja) Cel: znaleźć najbliższy pkt stacjonarny funkcji f(x) Dostępne: gradient i g = H i (x) W każdej iteracji: x = H 1 g x += 2 j (x)

5 Dla większości metod chemii kwantowej możemy łatwo policzyć energię i jej gradient względem współrzędnych jąder. W porównaniu z tym obliczenie hesjanu jest kosztowe, stąd zwykle nie liczymy H w każdym kroku optymalizacji (jedynie na ew. końcu: drgania normalne / weryfikacja punktu stacjonarnego). W trakcie optymalizacji stosujemy przybliżony hesjan, które jest poprawiany na podstawie informacji o gradientach otrzymywanej w trakcie optymalizacji (np. algorytm BFGS). Przy optymalizacji do min. początkowa postać hesjanu nie ma większego znaczenia (może to być nawet macierz jednostkowa; stosuje się też hesjany oparte o pole siłowe). Przy optymalizacji do pktu siodłowego konieczny jest hesjan mający ujemną wartość własną, co oznacza, że na ogół hesjan musi być policzony analitycznie na początku optymalizacji. Dlatego ważne jest, aby początkowa struktura była dobrym przybliżeniem poszukiwanego TS-u.

6 Dygresja: Optymalizacja lokalna i globalna Mimo iż optymalizacja do minimum wydaje się trywialna w porównaniu z poszukiwaniem punktu siodłowego, należy pamiętać że standardowa optymalizacja wykonywana przez program Gaussian itp polega na znalezieniu najbliższego minimum lokalnego optymalizacja lokalna. Niekoniecznie znajdziemy w ten sposób minimum globalne. Problem konformacji, analiza konformacyjna A A B B A B

7 Dygresja: Optymalizacja lokalna i globalna Każde wiązanie pojedyncze C C generuje (na ogół) 3 konformacje, które trzeba sprawdzić. Dla łańcucha mającego N takich wiązań trzeba zatem sprawdzić około 3 N konformacji. Przykład: N = 30 Czas obliczeń dla jednej konformacji: tylko 1s Sprawdzenie wszystkich konformacji:. 6,5 mln lat!!! Aby efektywniej poszukiwać minimum globalnego stosuje się zaawansowane techniki, jak algorytmy genetyczne, dynamikę molekularną, symulowane wyżarzanie.

8 Jak wygląda powierzchnia energii potencjalnej dla typowej reakcji? Rozważmy (modelowo) najprostszą reakcje chemiczną typu: A + B-C A-B + C Będzie to reakcja ataku atomu wodoru (H A ) na cząsteczkę wodoru (H B -H C ): H + H-H H-H + H (A) (B)(C) (A)(B) (C) Dla uproszczenia załóżmy, że wszystkie atomy leżą na jednej linii prostej; wtedy do opisu geometrii układu są potrzebne tylko 2 zmienne: odległości R AB i R BC.

9 Powierzchnia energii potencjalnej dla reakcji H + H 2 H 2 + H R BC (A ) R AB (A ) 0 obliczone metodą wielokonfiguracyjną CASPT2(3,3)/cc-pVDZ

10 Powierzchnia energii potencjalnej dla reakcji H + H 2 H 2 + H R BC (A ) dolina substratów R AB (A )

11 Powierzchnia energii potencjalnej dla reakcji H + H 2 H 2 + H dolina produktów R BC (A ) R AB (A )

12 RAB Przekrój przez dolinę produktów 2.5 R BC (A ) Przekrój przez dolinę substratów RBC R AB (A )

13 Powierzchnia energii potencjalnej dla reakcji H + H 2 H 2 + H płaskowyż 40 R BC (A ) 1.5 równoczesne zrywanie/ściskanie obu wiązań niekorzystne energetycznie klif R AB (A )

14 Powierzchnia energii potencjalnej dla reakcji H + H 2 H 2 + H R BC (A ) 1.5 grzbiet, dział wód ) ( przełęcz punkt siodłowy rzędu R AB (A )

15 Powierzchnia energii potencjalnej dla reakcji H + H 2 H 2 + H R BC (A ) 1.5 nowe wiązanie tworzy się kosztem zrywania starego korzystne energetycznie TS R AB (A )

16 Trajektoria niereaktywna 40 R BC (A ) 1.5 (przykładowa) R AB (A )

17 Trajektoria reaktywna R BC (A ) 1.5 (przykładowa) R AB (A )

18 Od dynamiki do teorii stanu przejściowego Zwykle nie interesują nas indywidualne trajektorie, ale prawdopodobieństwo przejścia przez barierę (zajścia reakcji) obliczone dla bardzo dużego zbioru cząsteczek => szybkość reakcji. Badanie pełnej dynamiki (konieczność obliczenia bardzo wielu trajektorii) byłoby zbyt kosztowne dla realnie interesujących układów. Przejście od opisu indywidualnych trajektorii do opisu kolektywnego zachowania układu z wykorzystaniem metod termodynamiki statystycznej.

19 Ścieżka minimum energii (minimum energy path albo: steepest descent path) R BC (A ) 1.5 (nie jest to trajektoria!) współrzędna reakcji R AB (A ) 10 0

20 E TS A B C Substraty A + B-C Produkty A-B + C Współrzędna reakcji G E entalpia swobodna Substraty A + B-C TS A B C Produkty A-B + C Współrzędna reakcji

21 G E entalpia swobodna Substraty A + B-C TS A B C Produkty A-B + C Współrzędna reakcji Poziome kreski nie oznaczają konkretnych geometrii, ale zbiory cząsteczek danego rodzaju: S, P lub TS (indywidua chemiczne), każde scharakteryzowane przez entalpie (H) oraz entropię (S) e H RT e S R (prawdopodobieństwo wystąpienia stanu o danej energii, rozkład Boltzmanna) (liczba stanów kwantowych) czyli łącznie przez entalpię swobodną (G = H - TS).

22 Profil energetyczny reakcji G TS G S entalpia swobodna aktywacji: G = G TS G S (do GTS bierzemy wszystkie drgania o częstościach rzeczywistych, bez tego o częstości urojonej) P G r gdy ustali się stan równowagi: entalpia swobodna reakcji: G r = G P G S c P c S K = e Gr RT

23 Równanie Eyringa-Polany ego (najważniejszy wynik TST) naturalna skala szybkości w T=300K: 6.3*10 12 s -1 entalpia swobodna aktywacji stała szybkości reakcji (s -1 ) k = apple k BT h e G RT współczynnik przejścia (zwykle ok. 1)

24 G = H T S, więc: k = apple k BT h e S R e H RT Zwykle najistotniejszą i najciekawszą cześcią entalpii swobodnej aktywacji jest energia aktywacji, stąd uproszczona postać (często stosowana): k e E RT

25 Dokładność obliczeń kwantowochemicznych jest na ogół zbyt mała, aby można było wiarygodnie liczyć absolutne stałe szybkości reakcji. Zwykle liczymy względne stałe szybkości (stosunki k1/k2), które zależą od różnicy dwóch energii aktywacji. Gdy porównujemy szybkości dwóch reakcji o analogicznych mechanizmach, zwykle można założyć, że efektach entropowe będą porównywalne kr 11 r 2 = e k 2 S 1 R S 2 e R e e H 1 RT H 2 RT = e H 1 RT H 2 = e E 1 RT E 2 (różnica między H a E również nie będzie istotna)

26 1). Błąd w obliczeniu energii aktywacji wynosi 2 kcal/mol. Jaki jest błąd w obliczeniu stałej szybkości reakcji (T=300 K)? (dla T=300K: RT=0.596 kcal/mol) k /k = exp(2 (kcal/mol) / RT) = 28.6 Szybkość reakcji będzie ok. 30-krotnie zawyżona lub zaniżona. 2). Dla pewnej reakcji istnieją dwa alternatywne mechanizmy, różniące się energią aktywacji o 10 kcal/mol. Co można powiedzieć o szybkościach zachodzenia reakcji wg tych dwóch mechanizmów (T=300 K)? k1 : k2 = exp(- 10 kcal/mol / (RT)) = 1.9 * 10 7 np. jeśli 1/k1=1 min, to 1/k2 = 36 lat. 10 kcal/mol TS2 TS1

27 Założenia TSP (stosowalniość wzoru Eyringa-Polany ego) Kwazi-równowaga między S a TS c TS c S = e G RT Będzie to spełnione gdy: szybka wymiana energii układu z otoczeniem (ekwilibracja) brak powrotu układu spoza bariery potencjału (nie ma trajektorii wielokrotnie przekraczających dział wód ) Założenie o ekwilibracji będzie zwykle spełnione w fazie skondensowanej (roztwór, wnętrze białka); niekoniecznie będzie spełnione w fazie gazowej.

28 S TS P prekursor, kompleks spotkaniowy W fazie gazowej układ swobodnie przejdzie przez barierę potencjał, mając nadmiar energii kinetycznej W fazie skondensowanej układ odda nadmiar energii energii kinetycznej do otoczenia, zostanie spułapkowany w minimum poprzedzającym TS (prekursor, kompleks spotkaniowy)

29 +7 kcal/mol TS 0 S ΔE (gaz) ΔE (roztwór) -5 kcal/mol P W fazie gazowej: energia aktywacji 7 kcal/mol musi zostać selektywnie przekazana w pojedynczym zderzeniu; czas spotkania reagentów jest bardzo krótki (moment zderzenia). W roztworze: układ zostanie na pewien czas związany w kompleksie spotkaniowym; w wyniku oddziaływania z otoczeniem w końcu uzyska energię (12 kcal/mol) wystarczającą do pokonania bariery.

30 Trochę praktyki Czyli jak zabrać się do modelowania mechanizmu reakcji? Wybieramy metodę i bazę (zwykle DFT / VDZP lub VTZP) Optymalizujemy geometrie substratu i produktu (standardowa optymalizacja do minimum energii, na ogół prosta, choć konieczna może być analiza konformacyjna) Optymalizujemy geometrię TS (optymalizacja do punktu siodłowego, zwykle trudniejsza; konieczne jest dobre wstępne przybliżenie struktury TS, takie by hesjan miał jedną ujemną wartość własną). Otrzymujemy energię reakcji ΔE r i energię aktywacji ΔE. Możemy uwzględnić korektę na ZPE oraz korekty termochemiczne (czyli operujemy gołą energią elektronową, energią elektronową + ZPE, entalpią lub entalpią swobodną). Konstrukujemy profil reakcji. Reakcja może być wieloetapowa: S TS1 I1 TS2 I2 TS3 P. Etap o najwyższej barierze aktywacji to etap limitujący. Ponadto, może być do sprawdzenia wiele możliwych alternatywnych ścieżek. Spośród nich ścieżki o najmniejsze możliwej energii aktywacji wyznaczają prawdopodobny mechanizm reakcji.

31 Przykłady zastosowania TST: badania mechanizmów reakcji enzymatycznych Poza etapem adsorpcji reagentów w centrum aktywnym, efekty entropowe zwykle nie są znaczące, tzn. ΔG ΔE Zał. o ekwilibracji układu jest zwykle znakomicie spełnione, można stosować TST! Podejście klastrowe: obliczenia kwantowo-chemiczne dla stosunkowo małego modelu centrum aktywnego ( atomów) z najbliższym otoczeniem Wpływ reszty białka w podejściu klastrowym: elektrostatyczny: SCRF (np. PCM) ze stałą dielektryczną ok. 4 steryczny: poprzez zamrożenie wybranych atomów odległych grup, jak w strukturze krystalicznej, by zablokować ich niefizyczne rotacje fenomenologiczne korekty dodawane do wyników obliczeń kwantowochemicznych (np. uwzględnienie potencjału redoks źródła/akceptora elektronów, gradientu protonowego w poprzek membrany) Podejście QM/MM (quantum mechanics / molecular mechanics) - hybrydowe: QM dla centrum aktywnego, MM dla otoczenia. Może być bardziej realistyczne niż klastrowe, ale jest dość skomplikowane, poza tym często występują różne błędy i artefakty modelu

32 Przykład 1: metylowanie histonowej Lys z udziałem kofaktora SAM (S-adenozylmetionina) * poz. zamrożona Model I Model II Model III Himo i in. J. Comp. Chem. 2010, 31, 1707 oraz WIRES CMS 2011, 1, 323

33 Wpływ stałej dielektrycznej zmniejsza się w miarę rozbudowy modelu Himo i in. J. Comp. Chem. 2010, 31, 1707 oraz WIRES CMS 2011, 1, 323

34 Energia aktywacji poprawnie odtworzona już w najmniejszym modelu W przypadku małych modeli energia reakcji (w mniejszym stopniu energia aktywacji) wykazuje dużą czułość na stałą dielektryczną otoczenia białkowego. Efekt ten jednak szybko zanika w miarę zwiększania rozmiaru modelu Himo i in. J. Comp. Chem. 2010, 31, 1707 oraz WIRES CMS 2011, 1, 323

35 Przykład 2: Reakcje aktywacji wiązać C-H na P450 hydroksylacja C-H C-OH, bardzo trudne dla C alkilowych BDE(C alk -H) ~100 kcal/mol P450 cam : bariera hydroksylacji C-H 13 kcal/mol (eksp.), różne obliczenia: kcal/mol Forma aktywna P450 - Cpd I ( compound one ) postulowana w obliczeniach teoretycznych już w latach 90 XX w. eksperymentalne potwierdzenie, spektroskopia + badania kinetyczne dopiero w 2010 (Science, 2010, 330, ).

36 Struktura elektronowa Cpd I - grupa Fe(IV)=O, tzw. ferryl - kationorodnik na porfirynie por. pkt. 10 wykładu - dwa blisko leżące stany spinowe, S=1/2 i S=3/2, różniące się sprzężeniem spinów na Fe=O i porfirynie

37 Cykl katalityczny P450 H OH 2 RH O CysS Fe IV R-OH Cpd I OH 2 Fe III CysS resting state RH RH Fe III CysS RH O OH por. Chem. Rev., 2005, 105, 2279 e Fe CysS III H Cpd 0 RH O O Fe CysS III e RH Fe CysS O O III RH Fe II CysS O 2

38 Aktywacja wiązania C-H przez Cpd I: H abstraction + radical rebound two state reactivity ΔE obniżona do ok. 10 kcal/mol w nowszych obliczeniach DFT-D J. Phys. Chem. Lett 2010, 1, 3232 (por. Chem. Rev., 2005, 105, 2279 i odnośniki tam)

39 Przykład 3: Oxygen Evolving Complex (OEC) Katalizator produkcji O2 w PS II cykl Koka Chem. Sci. 2015, 6, 1676 Pytania mechanistyczne (rola modelowania kwantowochemicznego): jak wyglądają struktury centrum aktywnego na poszczególnych etapach reakcji? jak wygląda etap limitujący, którym jest tworzenie wiązania O=O? jak wytłumaczyć bardzo niską energię aktywacji dla etapu limitującego?

40 Struktura OEC: klaster Mn4O4Ca skoordynowany do rzeszt aminokwasowych (Siegbahn i in., Chem. Rev. 2014, 114, )

41 (membranowy gradient [H + ] (ΔpH=3) dodany fenomenologicznie, czerwony profil) ΔE = 12.5 kcal/mol (eksp.: kcal/mol) (Chem. Rev. 2014, 114, )

42 struktura elektronowa wspierająca tworzenie wiązania O-O na etapie S4 S4-O2 Mn IV O. O Mn IV (gęstość spinowa) sprzężenia antyferromagnetyczne (Chem. Rev. 2014, 114, )