Staging of non-small cell lung cancer using CT and integrated PET-CT

Transkrypt

1 PRACA ORYGINALNA Lucyna Opoka 1, Jolanta Kunikowska 2, Zbigniew Podgajny 3, Katarzyna Błasińska-Przerwa 1, Barbara Burakowska 1, Karina Oniszh 1, Magdalena Gola 1, Renata Langfort 4, Piotr Rudziński 5, Iwona Bestry 1, Kazimierz Roszkowski-Śliż 6 1 Zakład Radiologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Kierownik: lek. med. I. Bestry 2 Zakład Medycyny Nuklearnej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik: prof. dr hab. n. med. L. Królicki 3 Mazowieckie Centrum PET-CT Kierownik: dr hab. n. med. M. Dziuk 4 Zakład Patomorfologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Kierownik: dr n. med. R. Langfort 5 Klinika Chirurgii i Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. T. Orłowski 6 III Klinika Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. K. Roszkowski-Śliż Ocena zaawansowania niedrobnokomórkowego raka płuca metodą tomografii komputerowej i pozytonowej tomografii emisyjnej skojarzonej z tomografią komputerową Staging of non-small cell lung cancer using CT and integrated PET-CT Praca nie była finansowana. Abstract Introduction. Lung cancer is the leading cause of death from cancer in developed countries. Radiological imaging methods are the basic methods in early diagnosis of this disease. TNM classification is a very important tool for optimal treatment in non-small lung cancer (NSCLC). Conventional radiological techniques allow the evaluation of the stage on the basis of anatomical changes only, while PET-CT provides information about the biochemical processes that may precede anatomical changes. The aim of this study was to compare the accuracy and sensitivity of CT and PET-CT in the staging of NSCLC. Material and methods. The study was conducted on a group of 99 patients with NSCLC diagnosed at the Institute of Tuberculosis and Lung Diseases in the period from January 2008 to May CT and PET-CT were performed in all patients. Histological or cytological examination of the material obtained from biopsy, bronchoscopy, mediastinoscopy, and intraoperatively was the reference test. TNM classification was performed independently after CT and PET-CT. Results and conclusions. It has been shown that PET-CT is a more accurate and sensitive method than CT in the staging process in NSCLC. PET-CT allowed the correct classification of the T, N, M, and total TNM in, respectively, 97%, 95%, 99%, and 89% of cases, while for CT it was, respectively, 95%, 84%, 84%, and 68% (p = ). Key words: lung cancer, PET-CT, TNM, staging Pneumonol. Alergol. Pol. 2013; 81, 1: 5 15 Streszczenie Wstęp. Rak płuca jest najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów złośliwych w krajach rozwiniętych. Metody diagnostyki obrazowej stanowią podstawę wczesnego rozpoznania tej choroby. Klasyfikacja TNM jest bardzo ważnym narzędziem pozwalającym na optymalne postępowanie w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). Konwencjonalne techniki radiologiczne pozwalają na ocenę stopnia zaawansowania tylko na podstawie zmian anatomicznych, natomiast Adres do korespondencji: dr n. med. Lucyna. Opoka, Zakład Radiologii IGiChP, ul. Płocka 26, Warszawa, tel.: (22) , faks: (22) , ucyna.opoka@wp.pl Praca wpłynęła do Redakcji: r. Copyright 2013 Via Medica ISSN

2 Pneumonologia i Alergologia Polska 2013, tom 81, nr 1, strony 5 15 pozytonowa tomografia emisyjna skojarzona z tomografią komputerową (PET-CT) dostarcza informacji o procesach biochemicznych, mogących poprzedzać zmiany anatomiczne. Celem pracy było porównanie dokładności i czułości CT i PET-CT w ocenie zaawansowania NSCLC. Materiał i metody. Badanie przeprowadzono w grupie 99 chorych na NSCLC diagnozowanych w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w okresie od stycznia 2008 rou do maja 2010 roku. U wszystkich chorych wykonywano badania CT i PET-CT. Testem referencyjnym było badanie histologiczne lub cytologiczne materiału uzyskanego z oligobiopsji, bronchoskopii, mediastinoskopii oraz śródoperacyjnie. Klasyfikacji TNM dokonano niezależnie po badaniu CT i PET-CT. Wyniki i wnioski. Wykazano, że badanie PET-CT jest metodą bardziej dokładną i czułą od CT w ocenie stopnia zaawansowania NSCLC. Badanie PET-CT pozwala na właściwą klasyfikację cech T, N, M i łącznie TNM, odpowiednio w: 97%, 95%, 99%, 89% przypadków; natomiast badanie CT odpowiednio w: 95%, 84%, 84%, 68% (p = 0,0002). Słowa kluczowe: rak płuca, PET-CT, TNM, ocena rozległości Pneumonol. Alergol. Pol. 2013; 81, 1: 5 15 Wstęp Wysoka umieralność z powodu raka płuca sprawia, że jest on jednym z najważniejszych problemów zdrowotnych większości krajów świata. Rak płuca jest najczęstszym nowotworem złośliwym i najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów złośliwych na świecie [1 4]. Mimo postępu w zakresie metod diagnostycznych i leczniczych, w ostatnich latach, nie uzyskano istotnej poprawy w wynikach leczenia [5 9]. W Stanach Zjednoczonych przeżycie pięcioletnie w przypadku raka płuca wynosi obecnie 16%, a w Europie 10%. Polska należy do krajów o jednym z najwyższych wskaźników zapadalności i umieralności z powodu tej choroby. W ostatniej dekadzie, w krajach rozwiniętych, obserwuje się mniejsze tempo wzrostu zarówno zapadalności, jak i umieralności na raka płuca w porównaniu z ubiegłymi dekadami. Wzrost zapadalności na raka płuca jest spowodowany wieloma czynnikami. Najistotniejszym czynnikiem jest rozpowszechnienie palenia tytoniu. Wydłużenie średniego czasu życia, przemysłowe skażenie środowiska, czynniki genetyczne oraz dieta posiadają również istotne znaczenie. Różnice w zapadalności na raka płuca zależą od wieku, płci, rasy oraz rejonu geograficznego. Sposób leczenia i rokowanie w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC, non-small cell lung cancer) zależą od stopnia zaawansowania choroby. W latach 90. XX wieku na świecie rozpoczęto badania nad niskodawkową tomografią komputerową we wczesnym wykrywaniu raka płuca w grupach ryzyka. Niskodawkowa tomografia komputerowa pozwala, podobnie jak klasyczna radiografia, na rozpoznanie wcześniejszych stanów zaawansowania raka płuca. Według wstępnych doniesień u chorych poddanych badaniom przesiewowym metodą niskodawkowej tomografii umieralność była bardzo zbliżona do zanotowanej w grupach, których nie poddano badaniu, i wynosiła 4,4 zgony na 1000 osób rocznie [10 11]. Ponadto badania przesiewowe wiążą się z dużym odsetkiem fałszywie dodatnich wyników, co w konsekwencji powoduje niepotrzebne interwencje inwazyjne [12]. Jednak, w świetle najnowszego doniesienia na ten temat, wskazującego na zmniejszenie umieralności chorych poddanych badaniom przesiewowym metodą niskodawkowej tomografii, dotychczasowe poglądy mogą ulec zmianie [13]. Klasyfikacja TNM (tumor, nodes, metastasis) zdefiniowana przez American Joint Committee on Cancer (AJCC) jest bardzo ważnym narzędziem w ocenie rokowania i w wyborze najlepszego sposobu leczenia. Prawidłowo wykonana diagnostyka według kryteriów systemu klasyfikacji TNM w NSCLC jest podstawą do optymalnego postępowania terapeutycznego. Klasyfikacja TNM opiera się na ocenie wielkości guza, zajęciu węzłów chłonnych, obecności przerzutów odległych. Pacjenci w stadium IA, IB, IIA, IIB, i niektórzy w stadium IIIA podlegają leczeniu chirurgicznemu. Tomografia komputerowa (CT, computed tomography) jest rutynowym badaniem stosowanym w procesie ustalania stopnia zaawansowania NSCLC. Daje ona możliwość dokładnej oceny wielkości guza, węzłów chłonnych oraz obecności przerzutów w zakresie struktur anatomicznych objętych badaniem. Wartość tomografii komputerowej jest jednak ograniczona w przypadku oceny przerzutów do węzłów śródpiersiowych, ponieważ kryteria morfologiczne polegające na pomiarze tylko wielkości węzłów nie dają możliwości wykrycia tak zwanych mikroprzerzutów. W ostatnich latach do oceny węzłów chłonnych coraz częściej stosuje się pozytonową tomografię emisyjną (PET, positron emission tomography) u chorych z guzem płuca, kwalifikowanych do operacji, 6

3 Lucyna Opoka i wsp., Ocena zaawansowania niedrobnokomórkowego raka płuca metodą tomografii komputerowej u których nie stwierdza się cech zajęcia śródpiersia w badaniu CT. Badanie PET umożliwia wykrycie przerzutów w niepowiększonych węzłach chłonnych śródpiersia. Badanie PET-CT jest techniką obrazową łączącą zalety obu wymienionych metod. Pozwala ono na dokładną ocenę anatomiczną oraz bardziej czułą ocenę aktywności metabolicznej. Dostarcza informacji o procesach biochemicznych, mogących poprzedzać zmiany anatomiczne. Od 2001 roku badanie PET-CT szybko zaczęło zastępować badanie CT i PET wykonywane niezależnie. Celem przedstawianej pracy było porównanie przydatności wielorzędowej tomografii komputerowej i badania PET/CT w ocenie stopnia zaawansowania raka płuca. Materiał i metody Badaną grupę stanowiło 99 chorych z NSCLC (guz o wymiarach powyżej 10 mm) diagnozowanych w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w okresie od stycznia 2008 roku do maja 2010 roku. Ocenę zaawansowania dokonano na podstawie systemu TNM z 2007 roku (szósta edycja). Badania PET-CT wykonywano w dwóch ośrodkach: Euromedic w Warszawie (A) (aparat GE Discovery STE) oraz Zakładzie Medycyny Nuklearnej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (B) (aparat Siemens Biograph Truepoint64). We wszystkich badaniach PET-CT stosowano radiofarmaceutyk w postaci FDG-fluoro- 2deoksy-D-glukozy (FDG) podawany chorym dożylnie. Aktywność radiofarmaceutyku wynosiła u badanych w ośrodku A: MBq, u badanych w ośrodku B: MBq. W ośrodku A radiofarmaceutyk podawano 45 minut przed wykonaniem badania PET-CT, a w ośrodku B 60 minut przed wykonaniem badania PET-CT. U wybranych pacjentów w ośrodku B wykonano dodatkowo drugie badanie (tzw. badanie opóźnione), obejmujące tylko klatkę piersiową po 120 minutach. W badaniu PET-CT oceniano wartości standaryzowanego wskaźnika gromadzenia znacznika (SUV max, standardized uptake value) dla guzów. W ośrodku B dodatkowo dokonano pomiaru SUV max po 120 minutach od podania znacznika u 25/27 pacjentów (92,6%). Za wartość graniczną dla zmian łagodnych przyjęto równą lub mniejszą od 2,5 (w celu porównania do danych z piśmiennictwa). Badanie PET-CT oceniali lekarze specjaliści medycyny nuklearnej. U wszystkich chorych włączonych do badania wykonywano CT jednofazową po kontraście przy użyciu techniki spiralnej. Badania CT klatki piersiowej zostały wykonane w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc przy użyciu aparatu Somatom Sensation Siemens 16 rzędów. Wyniki CT oceniali lekarze radiolodzy. Klasyfikacji TNM dokonano niezależnie po badaniu PET-CT i po CT. Testem referencyjnym była ocena histopatologiczna. Materiał do badania histopatologicznego był pobierany w trakcie mediastinoskopii i endoskopowej ultrasonografii drzewa oskrzelowego z przezoskrzelową biopsją węzłów chłonnych (EBUS-TBNA, endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration) i/lub śródoperacyjnie. Badanie histopatologiczne oceniali lekarze patomorfolodzy. Następnie każdą z tych klasyfikacji niezależnie porównano z klasyfikacją patologiczną. Obliczano podstawowe parametry skuteczności diagnostycznej testu dla PET-CT i CT. Obliczenia oparto na schemacie danych, zawierających liczbę pacjentów z dodatnim (T+) i ujemnym (T ) wynikiem eksperymentalnego testu wśród osób z chorobą lub bez stanu chorobowego na podstawie testu referencyjnego: TP (true positives) liczba osób z chorobą, u których test dał wynik dodatni liczba wyników prawdziwie dodatnich; FP (false positives) liczba osób bez cech choroby, u których test dał wynik dodatni liczba wyników fałszywie dodatnich; FN (false negatives) liczba osób chorych, u których test dał wynik ujemny liczba wyników fałszywie ujemnych; TN (true negatives) liczba osób bez cech choroby, u których test dał wynik ujemny liczba wyników prawdziwie ujemnych. We włączonych do analizy badaniach oceniano metody diagnostyczne w porównaniu z metodą referencyjną. Wyniki badań grupowano według parametrów tablicy czteropolowej: TP, TN, FP i FN. Następnie, w celu oceny skuteczności diagnostycznej, obliczano: czułość (Se), swoistość (Sp), dokładność (Acc), wskaźnik wiarygodności wyniku dodatniego (LR+), wskaźnik wiarygodności wyniku ujemnego (LR ), diagnostyczny iloraz szans (DOR, diagnosic odds ratio) z podaniem 95-procentowych przedziałów ufności. W celu oszacowania różnic w skuteczności diagnostycznej testów zastosowano test znaków. Test ten dotyczy zmiennych powiązanych, to znaczy, że ten sam pacjent ma porównywany wynik CT i PET-CT. Do przeprowadzenia testów statystycznych użyto programu Statistica for Windows

4 Pneumonologia i Alergologia Polska 2013, tom 81, nr 1, strony 5 15 Wyniki Średnia wieku 99 chorych z pierwotnym rakiem płuca wynosiła 64,2 roku (41 88 lat), a odsetek mężczyzn 70,7%. Wszyscy chorzy mieli dokładnie określoną lokalizację zmiany. W przypadku 37/99 pacjentów (37,3%) była ona zlokalizowana w płacie górnym prawym, 22/99 (22,2%) w płacie dolnym prawym lub środkowym, 25/99 (25,2%) w płacie górnym lewym oraz 15/99 (15,1%) w płacie dolnym lewym. Wielkość guzów określano według ich wymiaru większego u 99 pacjentów. Średnia wielkość guza wynosiła 41,7 mm. Guzy podzielono na dwie grupy o wymiarze pomiędzy mm (włączając guzy o wymiarze równym 10 i 30 mm) i guzy większe niż 30 mm. Wielkość węzłów chłonnych określano według ich wymiaru w osi krótkiej. W badaniu FDG PET/CT oceniano wartości SUV dla guzów. Spośród 99 pacjentów z rakiem płuca operowano 60. U wszystkich chorych wykonano podczas zabiegu wycięcie węzłów chłonnych śródpiersiowych dostępnych w polu operacyjnym. Dwóch pacjentów zoperowano po wcześniejszej chemioterapii. Odsetek chorych, u których histologicznie zidentyfikowano gruczolakoraka, wynosił 27,3% (27/99), raka płaskonabłonkowego 30,3% (30/99), u 42,3% pacjentów (42/99) rozpoznanie histologiczne ograniczyło się do rozpoznania rak niedrobnokomórkowy (not otherwise specified). Badania CT wykonano u 99 chorych, których 59 skierowano w celu oceny zaawansowania raka płuca rozpoznanego innymi badaniami, a 40 w celu oceny charakteru zmiany ogniskowej w płucu bez rozpoznania. Analizy wartości SUV max dokonano oddzielnie dla ośrodka A i B. Średnie wartości SUV max ocenianego na podstawie badania pierwszego dla ośrodka A i B (pierwsza faza) wynosiły odpowiednio: dla raka gruczołowego 7,5 (A) i 7,6 (B); dla raka płaskonabłonkowego 11,7 (A) i 17,3 (B); dla raka niedrobnokomórkowego 8,6 (A) i 13,9 (B). W badaniu opóźnionym wykonywanym w ośrodku B średnia wartości SUV max wyniosła: dla gruczolakoraka 14,9; dla raka płaskonabłonkowego 17,9; dla raka niedrobnokomórkowego 18,8. We wszystkich typach nowotworów w drugiej fazie uzyskano zwiększenie gromadzenia znacznika w porównaniu z pierwszą. U 3 (3,0%) pacjentów nie stwierdzono wzmożonego gromadzenia znacznika w obrębie zmiany złośliwej (FN). Wykonano resekcję: jednego płata u 47/60 chorych (78,3%), dwóch płatów u 3/60 chorych (5,0%), całego płuca u 10/60 chorych (16,6%). Największy odsetek operowanych dotyczył chorych z rozpoznaniem gruczolakoraka 92,6% (25/27). Nie wykonano leczenia operacyjnego chirurgicznego u 39 osób (39,3%) z powodu przerzutów odległych, złego stanu sprawności lub z powodu braku zgody pacjenta na zabieg. Wszystkich chorych poddano klasyfikacji według szóstej edycji TNM, ponieważ większość z nich badana była w okresie jej obowiązywania, kiedy to zalecenia dotyczące określania cech T, N i M oraz stopni klinicznego zaawansowania raka płuca przedstawiono Union for International Cancer Control (UICC) w grudniu 2006 roku, a AJCC w czerwcu 2007 roku. Cecha T Wielkość guza oceniano według wymiaru większego. Na podstawie badań śródoperacyjnych stwierdzono: stopień zaawansowania T1 u 28 chorych (28,2%); stopień zaawansowania T2 u 51 chorych (51,5%); stopień zaawansowania T3 u 11 chorych (11. 1%); stopień zaawansowania T4 u jednego chorego (1,0%). Prawidłową klasyfikację cechy T na podstawie badania CT stwierdzono u 94 chorych (94,9%), na podstawie badania PET-CT u 96 chorych (96,9%). Nieprawidłową klasyfikację cechy T na podstawie badania CT stwierdzono u 5 chorych (5,0%), w tym u jednego chorego z grupy T1 (3,6%), 3 chorych z grupy T2 (5,9%), jednego chorego z grupy T4 (11,1%). Nieprawidłową klasyfikację cechy T na podstawie badania PET-CT stwierdzono u 3 chorych, w tym u 2 chorych z grupy T2 (3,9%) i u jednego chorego z grupy T4 (9,1%). Po analizie danych stwierdzono, że w 4 badaniach CT oraz w 3 badaniach PET-CT oceniono wielkość guza jako mniejszą niż według p TNM (pathological TNM). Niedoszacowanie wielkości guza wynikało ze stwierdzonego śródoperacyjnie naciekania struktur przylegających, w tym dużych naczyń, którego nie uwidoczniono w metodach obrazowych. W jednym badaniu CT oceniono guz jako większy, niż to się okazało śródoperacyjnie. Przeszacowanie wielkości guza wynikało ze stwierdzonego w badaniu CT naciekania struktur przylegających, niepotwierdzonego chirurgicznie. Odsetek wyników niedoszacowanych wynosił 4,0% dla CT oraz 3,0% dla badania PET-CT. Odsetek wyników przeszacowanych wynosił 1,0% w badaniu CT (tab. 1). Cecha N Ostateczny stopień zaawansowania cechy N przedstawiał się następująco: stopień zaawansowania N0 u 51 chorych (51,5%); stopień zaawan- 8

5 Lucyna Opoka i wsp., Ocena zaawansowania niedrobnokomórkowego raka płuca metodą tomografii komputerowej Tabela 1. Dokładność kwalifikacji pacjentów dla cechy T: na podstawie CT, na podstawie PET-CT, klasyfikacja pt, brak statystycznie istotnej różnicy Table 1. Details of accuracy of tumor (T) status: CT compared with integrated PET-CT and pathological staging (pt), no statistically significant difference between CT and PET-CT Poprawna klasyfikacja Correctly staged CT/CT PET-CT pt T T T T Ogółem pacjentów/total (99) 94/99 (95%) 96/99 (97%) 99 (100%) sowania N1 u 23 chorych (23,2%); stopień zaawansowania N2 u 18 chorych (18. 2%); stopień zaawansowania N3 u 7 chorych (7,1%). Prawidłową klasyfikację cechy N na podstawie badania CT stwierdzono u 83 chorych (83,8%), na podstawie badania PET-CT u 94 chorych (94,9%). Nieprawidłową klasyfikację cechy N na podstawie badania CT wykazano u 16 chorych (16,2%), natomiast na podstawie badania PET-CT u 5 chorych (5,1%). W badaniu CT niedoszacowano stopień zaawansowania cechy N u 11 chorych (FN), przeszacowano u 5 chorych (FP). Na podstawie badania PET-CT niedoszacowano stopień zaawansowania cechy N u 3 chorych (FN), przeszacowano u 2 chorych (FP). Czułość testu PET-CT wynosi 0,93, natomiast w przypadku CT 0,75, co oznacza, że prawdopodobieństwo wystąpienia wyniku dodatniego u osób z przerzutami do węzłów chłonnych wynosi 93% (95% CI [confidence interwal] 83; 97) i 75% (95% CI 61; 85), po zastosowaniu odpowiednio metody PET-CT i CT. Swoistość PET-CT wynosiła 0,96, można zatem stwierdzić, że prawdopodobieństwo wystąpienia wyniku ujemnego wśród chorych bez przerzutów nowotworowych do węzłów chłonnych wynosi 96% (95% CI 87; 99). Swoistość tomografii komputerowej wynosiła 0,91. Oznacza to, że prawdopodobieństwo wystąpienia wyniku ujemnego wśród osób, u których test referencyjny nie wykazał obecności przerzutów nowotworowych w o węzłach chłonnych, stanowi 91% (95% CI 80; 96). Obliczony dla PET-CT wskaźnik wiarygodności wyniku dodatniego wynosił 24,8, zatem prawdopodobieństwo uzyskania wyniku dodatniego u osób z przerzutami nowotworowymi w obrębie węzłów chłonnych jest 24,8 raza większe od takiego prawdopodobieństwa u osób bez przerzutów. Obliczony dla tomografii komputerowej wskaźnik wiarygodności wyniku dodatniego wynosił 8,2. Oznacza to, że prawdopodobieństwo uzyskania wyniku dodatniego wśród pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych jest 8,2 raza większe u osób, u których nie wykazano ich obecności w ocenie histopatologicznej. Dokładność badania CT w ocenie węzłów chłonnych wynosiła 84% (95% CI 75; 90), a FDG PET-CT 95% (95% CI 89; 99). Wskaźnik wiarygodności wyniku ujemnego obliczony dla metody PET- CT wynosił 0,1, co oznacza, że prawdopodobieństwo uzyskania wyniku ujemnego u osób z przerzutami nowotworowymi do węzłów chłonnych stanowi 0,1 prawdopodobieństwa, jakie istnieje u osób bez tego typu przerzutów. Wskaźnik wiarygodności wyniku ujemnego, obliczony dla CT wynosił 0,3, zatem prawdopodobieństwo uzyskania wyniku ujemnego wśród pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych stanowi 0,3 tego prawdopodobieństwa u osób bez przerzutów. Obliczona w wyniku analizy dokładność diagnostyczna PET-CT wynosiła 95% (95% CI 89; 99). Dokładność diagnostyczna CT, obliczona w wyniku analizy wynosiła 84% (95% CI 75; 90). Różnica jest statystycznie istotna (p = 0,0055). Diagnostyczny iloraz szans jest dla PET-CT równy 248, natomiast dla CT 27,3, zatem szansa uzyskania poprawnej oceny stopnia zajęcia węzłów chłonnych w wyniku zastosowania metody PET- CT jest dziewięciokrotnie większa w porównaniu z samą CT. Aby uzyskać jeden dodatkowy przypadek poprawnej klasyfikacji względem cechy N chorych z rakiem płuca, należy zastosować PET-CT, zamiast samej CT u 9 chorych. Wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV, positive predictive value) dla CT wynosiła 87,2%. Oznacza to, że prawdopodobieństwo, iż chory z powiększonymi węzłami chłonnymi ma je zajęte przerzutowo, wynosi 87,2% (95% CI 72; 94). Wartość predykcyjna wyniku ujemnego (NPV, negative predictive value) dla CT wynosi 81,7%. Oznacza to, prawdo- 9

6 Pneumonologia i Alergologia Polska 2013, tom 81, nr 1, strony 5 15 podobieństwo braku przerzutów do węzłów chłonnych, u osoby bez ich powiększenia wynosi 81,7% (95% CI 70; 89). Wartość predykcyjna wyniku dodatniego dla PET-CT wynosi 95,5%. Oznacza to, że prawdopodobieństwo przerzutów w węzłach chłonnych u chorego ze wzmożonym gromadzeniem znacznika wynosi 95,5 (95% CI 85; 99). Wartość predykcyjna NPV dla PET-CT wynosi 94,4%. Oznacza to, że prawdopodobieństwo niewystępowania przerzutów do węzłów chłonnych u osoby bez wzmożonego gromadzenia w nich znacznika wynosi 94,4% (95% CI 85; 98) (tab. 2). Cecha M Przerzuty odległe zostały zweryfikowane u 18 pacjentów (18,2%). Wynik badania CT sugerował Tabela 2. Czułość (Se), swoistość (Sp), wskaźnik wiarygodności wyniku dodatniego (LR+), wskaźnik wiarygodności wyniku ujemnego (LR ), dokładność (Acc), diagnostyczny iloraz szans (DOR), wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV), wartość predykcyjna wyniku ujemnego (NPV) obliczone dla cechy N porównywanych metod: CT, PET-CT, różnica jest istotna statystycznie (p = 0,0055) Table 2. Sensitivities, specificities, positive likelihood ratio (LR+), negative likelihood ratio (LR ), accuracy, diagnostic odds ratio (DOR), positive predictive values (PPV), negative predictive values (NPV) for the detection of malignant lymph nodes (N) of CT and integrated PET-CT, statistically significant difference between CT and PET-CT (p = ) CT/CT PET-CT Se (95% CI) 76% (61; 86) 94% (83; 98) Sp (95% CI) 90% (80; 96) 96% (87; 99) Lr+ 8,2 24,8 Lr 0,3 0,1 Acc (95% CI) 84% (75; 90) 95% (89; 99) DOR 27,3 248 PPV 87% (72; 94) 96% (85; 99) NPV 82% (70; 89) 94% (85; 98) obecność przerzutów (M1) u 7 chorych; stwierdzono 3 wyniki fałszywie pozytywne (przerzut do drugiego płuca, do nadnercza, do kości) i 4 wyniki prawdziwie pozytywne (do mózgu, do drugiego płuca, do nadnercza, do kości). Badanie PET-CT wskazywało na obecność cechy M1 u 19 osób. Wynik fałszywie dodatni stwierdzono w jednym przypadku (podejrzenie przerzutu do drugiego płuca). Wyniki prawdziwie dodatnie stwierdzono u 18 chorych (przerzuty do kości 7 osób, do drugiego płuca 4 osoby, przerzuty do nadnercza 3 osoby, do węzłów chłonnych nadobojczykowych 2 osoby, jedna osoba do węzłów pachowych, jedna osoba przerzut do mózgu). Na podstawie badania CT niedoszacowano cechę M u 13 pacjentów (13,1%), natomiast przeszacowano u 3 (3,0%). W badaniu PET-CT nie stwierdzono niedoszacowania cechy M, natomiast przeszacowano jeden wynik (1,0%). Na podstawie powyższych danych można stwierdzić, że odsetek prawidłowo zakwalifikowanych pacjentów był większy przy zastosowaniu PET/CT (98 chorych), w porównaniu z tomografią komputerową (83 chorych). Na podstawie badania CT zaklasyfikowano według cechy M prawidłowo 83 osoby, uzyskując dokładność 83,8% (95% CI 75; 90). Na podstawie badania PET-CT zaklasyfikowano według cechy M prawidłowo 98 osób, uzyskując dokładność 98,9% (95% CI 95; 100). Różnica jest statystycznie istotna (p = 0,0012) (tab 3). Klasyfikacja TNM W badanym materiale najwięcej chorych zaklasyfikowano według TNM do stopnia I po badaniu CT, PET-CT, jak również po klasyfikacji p TNM. Na podstawie badania CT prawidłowo zaklasyfikowano 67/99 (67,7%), na podstawie badania PET-CT 88/99 (88,9%) chorych. Obliczona w wyniku analizy dokładność diagnostyczna tomografii komputerowej wynosi 68% (95% CI: 58; 76). Dokładność diagnostyczna metody PET-CT w ocenie stopnia zaawansowania raka płuca wynosi 89% (95% CI: 81; 94). Różnica jest statystycznie istotna. Tabela 3. Dokładność kwalifikacji pacjentów z guzem płuca cecha M: na podstawie CT, na podstawie PET-CT, klasyfikacja pm, różnica jest istotna statystycznie (p = 0,0012) Table 3. Details of accuracy of metastatic (M) status: CT compared with integrated PET-CT and pathological staging (pm), statistically significant difference between CT and PET-CT (p = ) CT/CT PET-CT pm CT/CT PET-CT pm Cecha M/M status M0 M0 M0 M1 M1 M1 Ogółem pacjentów/total

7 Lucyna Opoka i wsp., Ocena zaawansowania niedrobnokomórkowego raka płuca metodą tomografii komputerowej Tabela 4. Klasyfikacja pacjentów do poszczególnych grup zaawansowania TNM przy użyciu CT oraz PET-CT prawidłowo zaklasyfikowani (1), przeszacowani (2), niedoszacowani (3) w ocenie TNM, różnica jest istotna statystycznie (p = 0,0002) Table 4. Overall staging at CT and integrated PET/CT in patients with lung cancer: correctly staged (1), overstaged (2), understaged (3),statistically significant difference between CT and PET-CT (p = ) CT/CT CT/CT CT/CT PET-CT PET-CT PET-CT Typ histologiczny/histological type Rak gruczołowy Adenocarcinoma Rak płaskokomórkowy Squamous Rak niedrobnokomórkowy Subtype not defined Ogółem pacjentów/total 67 (68%) (89%) 7 4 Wynik badania CT wykazał największą dokładność w ocenie stopnia zaawansowania TNM u chorych zaklasyfikowanych do grupy IA, IB, najmniejszą zaś w grupie IV. Wynik badania PET- CT wykazał największą dokładność podczas klasyfikacji do grupy IA, IIIA i IV (tab. 4). Omówienie Podstawową metodą leczenia radykalnego u chorych na NSCLC jest leczenie operacyjne. Przed planowaną operacją należy wykonać badania obrazowe, biopsję zmiany oraz dokonać oceny stopnia zaawansowania na postawie system klasyfikacji TNM. Prawidłowo wykonana klasyfikacja stanowi podstawę prawidłowego leczenia [14]. Leczenie chirurgiczne powinno sprowadzić się do resekcji doszczętnej. Nadal standardem w raku niedrobnokomórkowym jest lobektomia. Segmentektomię można niekiedy zastosować w obwodowym raku o niskim stopniu zaawansowania, ale tylko w przypadku przeciwskazań do operacji radykalnej. Guz, który można oddzielić od struktur przylegających, jest guzem operacyjnym. Czułość i specyficzność tomografii w ocenie naciekania ściany klatki piersiowej ocenia się odpowiednio na 38 87% oraz 40 90% [15]. Badanie PET-CT często pozwala zróżnicować obszar zajęty naciekiem nowotworowym od niezajętych struktur przylegających. W obecnej pracy odsetek prawidłowo zakwalifikowanych pacjentów w ocenie cechy T był większy przy zastosowaniu PET-CT (96/99 chorych),w porównaniu z tomografią komputerową (94/99 chorych). Dokładność PET-CT wynosiła 96,9%, zaś CT 94,9%. Różnica pomiędzy metodami nie była jednak istotna statystycznie. Tomografia komputerowa nie jest wystarczająco swoistą metodą dla oceny węzłów chłonnych. Metoda ta dobrze pokazuje ich lokalizację, kształt i wymiary. Może także określić lokalizację węzłów chłonnych kwalifikujących się do biopsji [16, 17]. W większości badań przyjmuje się za graniczną wartość 10 mm w krótszym wymiarze węzła [18, 19]. Dokładniejszej oceny można dokonać, przyjmując inne wartości dla każdej grupy węzłowej, ustalone przez American Thoracic Society [20]. Na przykład krótszy wymiar wynoszący 13 mm stanowi górną granicę normy dla węzłów chłonnych pod rozwidleniem tchawicy i przedtchawiczych. Takie założenie powoduje, że maleje liczba wyników fałszywie pozytywnych. Znaczenie prognostyczne ma jednak nie tylko wielkość zajętych węzłów, ale również ich lokalizacja [21]. Węzły chłonne w stadium N1 mogą być usunięte podczas operacji, ale technicznie może to nastręczać trudności w przypadku ich przylegania do tętnicy płucnej. Wówczas najlepszym rozwiązaniem jest pneumonektomia. Istotnym dla dokładności oceny cechy N jest typ histologiczny raka. Mori i wsp. stwierdzili, że węzły chłonne w gruczolakoraku zajęte przerzutowo często w badaniu CT mają prawidłowy rozmiar [22]. W związku z tym większą czułość w ocenie węzłów chłonnych ma tomografia komputerowa w przypadku raka płaskonabłonkowego. Reasumując, można stwierdzić, że przydatność metody CT i PET-CT w ocenie węzłów chłonnych zależy od wymiaru, lokalizacji i od typu nowotworu. Raport Instytutu d/s Badań Klinicznych (ICES, Institute for Clinical Evaluative Sciences) wskazuje na duże znaczenie metody PET-CT 11

8 Pneumonologia i Alergologia Polska 2013, tom 81, nr 1, strony 5 15 w ocenie węzłów chłonnych w raku płuca i przewyższa ona pod tym względem tomografię komputerową. Badanie jest przydatne w różnicowaniu węzłów chłonnych zajętych przerzutowo, bez względu na ich wymiary [23, 24]. W wielu pracach odnotowuje się niestety duży odsetek wyników fałszywie pozytywnych w ocenie węzłów chłonnych po badaniu PET-CT [25]. W mniejszym stopniu wyniki fałszywie pozytywne dotyczą węzłów śródpiersia górnego. Lekarze oceniający badania powinni pamiętać, że zmiany zapalne w węzłach chłonnych mogą dawać obrazy fałszywie pozytywne w badaniu PET-CT, co może zdyskwalifikować potencjalnie operacyjnych pacjentów. W niniejszej pracy obliczona w wyniku analizy dokładność diagnostyczna PET-CT w ocenie cechy N wynosiła 95% (95% CI 89; 99). Dokładność diagnostyczna badania CT wynosiła 84% (95% CI 75; 90). Różnica była statystycznie istotna (p = 0,0055). Przerzuty w raku płuca stanowią ważny problem diagnostyczny i mogą dotyczyć wielu narządów. Wykonanie badania całego ciała w PET-CT znacznie ułatwia klasyfikację cechy M. Radiolodzy stwierdzają często obecność innych zmian ogniskowych w tym samym lub drugim płucu u pacjenta z rakiem płuca. Prawidłowa ocena guzków płuc towarzyszących niedrobnokomórkowemu rakowi płuca ma bardzo duże znaczenie w postępowaniu terapeutycznym. Zmiany takie mogą mieć charakter łagodny, mogą być drugim pierwotnym rakiem płuca, lub mogą mieć charakter przerzutowy (z raka płuca lub z raka innego narządu). Analizę histologiczną guzków towarzyszących wykonał Caretta i wsp. [26]. Jednym z ciekawszych znalezisk były guzki, które zweryfikowane przez patomorfologów okazały się wewnątrzpłucnymi węzłami chłonnymi. Inne częste znaleziska to zmiany pozapalne imitujące przerzuty. Autorzy sugerują, że dokładna ocena guzków towarzyszących jest wskazana u wszystkich pacjentów, u których rozważa się zabieg operacyjny. W obecnej pracy potwierdzono u czterech pacjentów (4/99) przerzuty do drugiego płuca. W badaniu CT zdiagnozowano prawidłowo tylko jeden z nich, natomiast w PET-CT prawidłowo zdiagnozowano wszystkie zmiany. Horejs stwierdził na podstawie analizy badań CT, że u 25% pacjentów z guzem płuca o niskim zaawansowaniu (bez zajęcia węzłów chłonnych) występują przerzuty odległe [27, 28]. Przerzuty do nadnerczy, wątroby, mózgu, kości, węzłów chłonnych są nierzadkim znaleziskiem w raku płuca. Wyniki licznych badań pokazują, że nawet pacjenci bez objawów klinicznych powinni być badani pod kątem choroby przerzutowej. W raku gruczołowym częściej niż w innych typach histologicznych NSCLC występują przerzuty odległe [29, 30]. Natomiast w raku płaskonabłonkowym przerzuty pojawiają się później [31]. Pomocne dla radiologa są wszystkie informacje kliniczne na temat pacjenta, gdyż mogą one pomóc w interpretacji obrazu. W grupie badanych pacjentów z pierwotnym rakiem płuca stwierdzono przerzuty do nadnerczy u 3/99 (3%) pacjentów. Po badaniu CT uzyskano dwa prawdziwie pozytywne, a po badaniu PET-CT trzy wyniki prawdziwie pozytywne. Nadnercza zasługują na szczególną uwagę, ponieważ występują w ich obrębie zmiany łagodne (gruczolaki, przerost) imitujące przerzuty [32]. Przerzuty w nadnerczach widać zwykle już w badaniu CT klatki piersiowej, jeśli tylko nadnercza są objęte polem badania. Wynik badania CT wskazuje na zajęcie nadnerczy u 5 10% pacjentów [33, 34]. Zwykle zmiana jest wykrywana jednostronnie, obustronnie zaś u zaledwie 3%. Gruczolaki nadnerczy są częste i występują u 2 10% populacji [35]. Mogą być mylnie rozpoznane jako przerzuty. Przyjmuje się, że jeśli zmiana ogniskowa w nadnerczu ma gęstość mniejszą niż 10 jh przed podaniem kontrastu, a po 10 minutach wypłukiwanie kontrastu jest większe niż 50% w porównaniu z wartością zakontrastowania po jednej minucie, obraz taki wskazuje na zmianę łagodną [36, 37]. Kolejnym badaniem nadnerczy jest MRI (magnetic resonace imaging), które podobnie jak badanie CT bazuje na zawartości tkanki tłuszczowej w nadnerczu. Jeśli obraz jest niejednoznaczny po badaniu CT i MRI, badanie PET-CT może być bardzo pomocne. Badanie FDG PET-CT ocenia aktywność metaboliczną zmiany. Jeśli obraz po badaniu PET-CT nadal jest niejasny, weryfikacji może dokonać jedynie biopsja nadnercza. Usunięcie zajętego przerzutowego nadnercza jako izolowanej zmiany przerzutowej może przedłużyć życie pacjentowi lub doprowadzić do wyleczenia [38]. W grupie badanych pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu w badaniu CT i MRI u 1/99 (1%) pacjentów. Chory ten został zdiagnozowany przed wykonaniem badania PET-CT. Przerzuty do mózgu mogą występować nawet u 18% chorych [39, 40]. U większości pacjentów występują objawy neurologiczne. W badaniach Kormas i wsp. 6% pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym, bez objawów neurologicznych, miało przerzuty w mózgu (u 3% stwierdzono je na początku diagnostyki, u 3% w badaniu kontrolnym po roku) [41]. Ferrigno i Buccheri odnotowali na- 12

9 Lucyna Opoka i wsp., Ocena zaawansowania niedrobnokomórkowego raka płuca metodą tomografii komputerowej tomiast aż u 15% pacjentów z niskim stopniem zaawansowania raka obecność przerzutów w mózgu [42]. Zmiany przerzutowe do mózgu mogą być niewidoczne w CT [43, 44]. Za dokładniejszą i czulszą metodę uważa się MRI. Podobnie jak w przypadku przerzutów do nadnerczy, usunięcie izolowanego przerzutu do mózgu może wydłużyć życie pacjentowi lub nawet prowadzić do wyleczenia u chorych z operacyjnym rakiem płuca [45, 46]. W tej pracy u 7/99 (7%) potwierdzono obecność przerzutów w kościach. Po badaniu CT uzyskano jeden wynik prawdziwie pozytywny, u pozostałych pacjentów elementy kostne zajęte przerzutowo nie były objęte badaniem. W badaniu PET-CT uzyskano siedem wyników prawdziwie pozytywnych. Pacjenci z przerzutami do kości mają zwykle dolegliwości bólowe sugerujące ich obecność. Jednak u 40% pacjentów przerzuty do kości mogą być bezobjawowe [47, 48]. W razie dolegliwości bólowych należy rozważyć wykonanie scyntygrafii, MRI oraz zbadać stężenie fosfatazy alkalicznej [49 51]. Badanie scyntygraficzne ma dużą czułość (90%), ale niską specyficzność (61%) [52, 53]. W badaniu scyntygraficznym oraz PET-CT wyniki fałszywie pozytywne mogą wynikać z obecności zmian zwyrodnieniowych, zapalnych, pourazowych. Wyniki fałszywie negatywne w PET-CT występują w małym odsetku u pacjentów ze zmianami osteolitycznymi [54]. Tym niemniej, uważa się, że badanie FDG PET-CT może uwidocznić obecność przerzutów do kości, niestwierdzanych innymi metodami; PET-CT wykazuje w badaniu układu kostnego wyższą dokładność niż CT i scyntygrafia [55]. Coraz bardziej powszechna jest opinia, że badanie FDG PET-CT powinno być rutynowo wykonywane w ocenie stopnia zaawansowania raka niedrobnokomórkowego [56]. Pozytonowa tomografia emisyjna skojarzona z tomografią komputerową jest badaniem przydatnym w wykrywaniu przerzutów, szczególnie do nadnerczy i kości. Verhagen i wsp. [57] stwierdzili w badaniu PET/CT obecność przerzutów u 15% pacjentów, w grupie, w której inne metody nie wykazywały ich obecności. W wykonanej pracy stwierdzono ponadto obecność przerzutów do węzłów chłonnych pozapłucnych: u dwóch osób w węzłach chłonnych nadodobjczykowych, u jednej w pachowych. W badaniu CT węzły te uznano za prawidłowe (nie były powiększone), w badaniu PET-CT węzły oceniono jako przerzutowe ze względu na wzmożone gromadzenie znacznika. W przedstawianym badaniu uzyskano bardzo wysoką dokładność PET-CT w ocenie cechy M 98,9% w porównaniu z CT, której dokładność wyniosła 83,8%. Cerfolio i wsp. porównali dokładność PET-CT w klasyfikacji raka niedrobnokomórkowego u 129 pacjentów [58]. Pozytonowa tomografia emisyjna skojarzona z tomografią komputerową była bardziej dokładna od CT w ocenie stopnia zaawansowania T, N i TNM; różnice były statystycznie znamienne. Lardinois i wsp. również porównywali PET/CT i PET, stwierdzając, że PET/CT ma większą dokładność w ocenie cechy T, N i M [59]. Shim i wsp. wykazali, że PET-CT jest istotnie statystycznie bardziej dokładne w klasyfikacji węzłów chłonnych (cecha N) i klasyfikacji TNM, nie wykazuje natomiast przewagi nad CT w ocenie wielkości guza (cecha T) [60]. Podobne wyniki uzyskano w prezentowanej pracy. W wielu pracach ocenia się jako zbliżoną dokładność metody PET-CT i CT w klasyfikacji TNM, ale wskazuje na przewagę PET-CT nad CT w ocenie węzłów chłonnych (cecha N). W badaniach van Tinteren i wsp. włączenie PET/CT do rutynowej diagnostyki zmniejszyło liczbę niepotrzebnych zabiegów z 41 do 21%. Według Viney i wsp. badanie PET-CT zmienia postępowanie u 20% pacjentów z I lub II stopniem zaawansowania, co jednak nie zmniejszyło liczby torakotomii, ponieważ dane uzyskane z badania PET-CT nie są wystarczające do podjęcia decyzji o jej zaniechaniu. W badaniach australijskich po badaniu PET-CT dokonano ponownej klasyfikacji u 14% badanych [61]. W materiale własnym u 22/99 (22%) badanie PET-CT przesądziło o nieoperacyjności zmiany. Wykazano, podobnie jak w poprzednio wspomnianych pracach, że przedoperacyjne wykonanie badania PET-CT istotnie zmniejszyło liczbę niepotrzebnych torakotomii. W obecnym badaniu u 22/99 (22%) badanie PET-CT przesądziło o nieoperacyjności zmiany. W badaniu Herdera i wsp. natomiast nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w klasyfikacji TNM pomiędzy pacjentami badanymi i niebadanymi metodą PET-CT [62]. Różnice wykazano jednak pomiędzy długością czasu procedur diagnostycznych i ich kosztami. Przeciętny czas diagnostyki skrócił się z 23 do 14 dni. Znacząco zmniejszyła się także liczba pacjentów potrzebujących więcej niż jednego badania dla oceny klasyfikacji węzłów chłonnych. Wyniki fałszywie pozytywne w badaniu PET- CT są możliwe w przypadku infekcji i obecności zmian zapalnych. Dlatego wszystkie pozytywne wyniki badania PET-CT powinny być w miarę możliwości po- 13

10 Pneumonologia i Alergologia Polska 2013, tom 81, nr 1, strony 5 15 twierdzane badaniem histopatologicznym. Pacjenci będący kandydatami do operacji z wynikami pozytywnymi w badaniu PET-CT dotyczącymi węzłów chłonnych powinni mieć potwierdzone zajęcie węzłów chłonnych poprzez mediastinoskopię. Podobna weryfikacja powinna dotyczyć ognisk podejrzanych o przerzuty poza klatką piersiową w badaniu CT, NMR lub w badaniu scyntygraficznym. Fałszywie negatywne wyniki zwykle występują wówczas, gdy zmiany węzłowe, płucne lub inne ogniska przerzutowe są małe. W tej pracy u 3 (3%) pacjentów nie stwierdzono wzmożonego gromadzenia znacznika w badaniu PET-CT w obrębie zmiany złośliwej (FN). U dwóch chorych zmiana była rakiem gruczołowym, a w jednym przypadku miała średnicę 11 mm. Według Nomori i wsp. PET-CT nie pozwala na wykrycie ognisk przerzutowych mniejszych niż 4 mm [63]. Konflikt interesów Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów. Wnioski W pracy stwierdzono istotne różnice w przydatności PET-CT i CT w diagnostyce NSCLC, szczególnie dla oceny stopnia jego zaawansowania: 1. dokładność PET-CT i CT w klasyfikacji cechy T była porównywalna; 2. PET-CT w porównaniu z CT posiada większą czułość, swoistość, dokładność oraz wyższy diagnostyczny iloraz szans, wskaźnik wiarygodności wyniku dodatniego i ujemnego oraz PPV i NPV w ocenie stopnia zaawansowania cechy N. Największa różnica występuje w zakresie czułości metody (p = 0,0055); 3. PET-CT jest bardziej dokładną metodą niż CT w ocenie cechy M (p = 0,0012). Zmiana klasyfikacji, w wyniku najczęściej ujawnienia w badaniu PET-CT przerzutów poza klatką piersiową, przesądziła w 22/99 (22,2%) przypadkach o nieoperacyjności zmiany; 4. PET-CT jest metodą bardziej dokładną w klasyfikacji TNM raka płuca (p = 0,0002). Największą dokładność badania PET/CT wykazano w klasyfikacji do stopnia zaawansowania IA, IIIA i IV. Natomiast w badaniu CT największą dokładność wykazano w przypadku klasyfikacji do stopnia zaawansowania IA, IB, a najmniejszą w stopniu IV. Piśmiennictwo: 1. info. cancerresearchuk. org. cancerstats. types. lungincidence 2. Ferlay J., Bray F., Pisani P. i wsp. Cancer incidence mortality and prevalence worldwide. Globocan 2002; IARC Cancer Base; IARCPress, Lyon Jemal A.,Siegel R., Ward E. i wsp. Cancer statistics Cancer J. Clin. 2006; 56: Parkin D., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global Cancer Statistics CA Cancer J. Clin. 2005; 55: Krzakowski M. Rak płuca rola leczenia systemowego w ramach standardowego postępowania. Nowa Klinika 2005: 1 2; Roszkowski-Śliż K. Rak płuca aspekty epidemiologiczne i diagnostyczne. Nowa Klinika 2004; 3 4: Williams M., Sandler A. The epidemiology of lung cancer. Cancer Treat. Res. 2001; 105: Gould M.,Sanders G., Barnett P. i wsp. Cost-effectiveness of alternative management strategies for patients with solitary pulmonary nodules. Ann. Int. Med. 2003; 138: Mery C., Pappas A Bueno R. i wsp. Relationship between a history of antecedent cancer and the probability of malignancy for a solitary pulmonary nodule. Chest 2004; 125: Ashton R., Jett J. Screening for non-small cell lung cancer. Semin. Oncol. 2005; 32: Bach P., Silvestri G., Hanger M., Jett J. Screening for lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Wyd. 2. Chest 2007; 132: http: health.professional.all.pages 13. Aberle D., Adams A., Berg C. i wsp. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening, N. Engl. J. Med. 2011; 365: Little A. No nodes is good nodes. Ann. Thorac. Surg. 2006; 82: Quint L., Francis I. Radiologic staging of lung cancer. J. Thorac. Imaging 1999; 14: Dales R., Stark R., Raman S. Computed tomography to stage lung cancer: approaching a controversy using meta-analysis. Am. Rev. Dis. 1990; 141: Dwamena B., Sonnad S., Angobaldo J., Wahl R. Metastases from non-small cell lung cancer: mediastinal staging in the 1990 s meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology 1999; 213: Glazer G., Gross B., Quint L., Francis I., Bookstein F., Orringer M. Normal mediastinal lymph nodes: number and size according to American Thoracic Society mapping. Am. J. Roentgenol. 1985; 144: Glazer G., Orringer M., Chenevert T. i wsp. Mediastinal lymph nodes: relaxation time/pathologic correlation and implications in staging of lung cancer with MR imaging. Radiology 1988; 168: Ikezoe J., Kadowaki K., Morimoto S. i wsp. Mediastinal lymph node metastases from nonsmall cell bronchogenic carcinoma: reevaluation with CT. J. Comput. Assist. Tomogr. 1990; 14: Ginsberg R. Continuing controversies in staging NSCLC: an analysis of the revised 1997 staging system. Oncology (Williston Park) 1998; 12 (supl. 1): Mori K., Yokoi K., Saito Y., Tominaga K., Miyazawa N. Diagnosis of mediastinal lymph node metastases in lung cancer. Jpn. J. Clin. Oncol 1992; 22: Brion J., Depauw L., Kuhn G. i wsp. Role of computed tomography and mediastinoscopy in preoperative staging of lung carcinoma. J. Comput. Assist. Tomogr. 1985; 9: McKenna R. Jr, Libshitz H., Mountain C., McMurtrey M. Roentgenographic evaluation of mediastinal nodes for preoperative assessment in lung cancer. Chest 1985; 88: Takamochi K., Yoshida J., Murakami K. i wsp. Pitfalls in lymph node staging with positron emission tomography in non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer 2005; 47: Carretta A., Ciriaco P., Canneto B. i wsp. Therapeutic strategy in patients with non-small cell lung cancer associated to satellite pulmonary nodules. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2002; 21: Filderman A., Shaw C., Matthay R. Lung cancer. Part I: staging and therapy. Invest. Radiol. 1986; 21: Sider L., Horejs D. Frequency of extrathoracic metastases from bronchogenic carcinoma in patients with normal-sized hilar and mediastinal lymph nodes on CT. Am. J. Roentgenol. 1988; 151:

11 Lucyna Opoka i wsp., Ocena zaawansowania niedrobnokomórkowego raka płuca metodą tomografii komputerowej 29. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995; 311: Wong J., Haramati L., Rozenshtein A., Yanez M., Austin J. Nonsmall-cell lung cancer: practice patterns of extrathoracic imaging. Acad. Radiol. 1999; 6: Salvatierra A., Baamonde C., Llamas J., Cruz F., Lopez-Pujo K. Extrathoracic staging of bronchogenic carcinoma. Chest 1990; 97: Sandler M., Pearlberg J., Madrazo B., Gitschlag K., Gross S. Computed tomographic evaluation of the adrenal gland in the preoperative assessment of bronchogenic carcinoma. Radiology 1982; 145: Burt M.E., Heelan R., Coit D., McCormack P.M., Ginsberg R.J. Prospective evaluation of unilateral adrenal metastases in patients with operable non-small cell lung cancer: impact of magnetic resonance imaging. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995; 107: Nielsen M. Jr, Heaston D., Kunnick N., Dorobkin M. Preoperative CT evaluation of adrenal glands in non-small cell bronchogenic carcinoma. Am. J. Roentgenol. 1982; 139: American Society of Clinical Oncology. Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1997; 15: Mayo-Smith W., Boland G., Noto R., Lee M. State-of-the-art adrenal imaging. RadioGraphics 2001; 21: Boland G., Lee M., Gazelle G. i wsp. Characterization of adrenal masses using unenhanced CT: an analysis of the CT literature. Am. J. Roentgenol 1998; 171: Friberg J., Rocmans P., Struyven J. Role of computed tomography and mediastinoscopy in preoperative staging of lung carcinoma. J. Comput. Assist. Tomogr. 1985; 9: Hooper R.G., Tenholder M.F., Underwood G.H., Beechler C.R., Spratling L. Computed tomographic scanning of the brain in initial staging of bronchogenic carcinoma. Chest 1984; 85: Newman S., Hansen H. Proceedings: frequency, diagnosis, and treatment of brain metastases in 247 consecutive patients with bronchogenic carcinoma. Cancer 1974; 33: Kormas P., Bradshaw J., Jeyasingham K. Preoperative computed tomography of the brain in nonsmall cell bronchogenic carcinoma. Thorax 1992; 47: Ferrigno D., Buccheri G. Cranial computed tomography as a part of the initial staging procedures for patients with nonsmall cell lung cancer. Chest 1994; 106: Silvestri G., Littenberg B., Colice G. The clinical evaluation for detecting metastatic lung cancer. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1995; 152: Colice G., Birkmeyer J., Black W., Littenberg B., Silvestri G. Cost-effectiveness of head CT in patients with lung cancer without clinical evidence of metastases. Chest 1995; 108: Billing P., Miller D., Allen M., Deschamps C., Trastek V., Pairolero P. Surgical treatment of primary lung cancer with synchronous brain metastases. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001; 122: Burt M., Wronski M., Arbit E., Galicich J. Resection of brain metastases from non small-cell lung carcinoma: results of therapy. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Thoracic Surgical Staff. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1992; 103: Napoli L., Hansen H., Muggia F., Twigg H. The incidence of osseous involvement in lung cancer, with special reference to the development of osteoblastic changes. Radiology 1973; 108: Cowan R., Young K. Evaluation of serum alkaline phosphatase determinations in patients with positive bone scans. Cancer 1973; 32: Little A., Stitik F. Clinical staging of patients with non-small cell lung cancer. Chest 1990; 97: Michel F., Soler M., Imhof E., Perruchoud A. Initial staging of non-small cell lung cancer: value of routine radioisotope bone scanning. Thorax 1991; 46: Stitik F. Staging of lung cancer. Radiol. Clin. North. Am. 1990; 28: Merrick M., Merrick J. Bone scintigraphy in lung cancer: a reappraisal. Br. J. Radiol. 1986; 59: Torynos K., Garcia O., Karr B., Le Beaud R. A correlation study of bone scanning with clinical and laboratory findings in the staging of non-small cell lung cancer. Clin. Nucl. Med. 1991; 16: O Mara R. Skeletal scanning in neoplastic disease. Cancer 1976; 37: Bury T., Barreto A., Daenen F., Barthelemy N., Ghaye B., Rigo P. Fluorine-18 deoxyglucose positron emission tomography for the detection of bone metastases in patients with non-small cell lung cancer. Eur. J. Nucl. Med ; 25: Wong J., Haramati L., Rozenshtein A., Yanez M., Austin J. Nonsmall-cell lung cancer: practice patterns of extrathoracic imaging. Acad. Radiol. 1999; 6: Verhagen A., Bootsma G., Tjan-Heijnen V., van der Wilt G., Cox A., Brouwer M. i wsp. FDG-PET in staging lung cancer: how does it change the algorithm? Lung Cancer 2004 ; 44: Cerfolio R., Ojha B., Bryant A., Raghuveer V., Mountz J., Bartolucci A. The accuracy of integrated PET-CT compared with dedicated PET alone for the staging of patients with nonsmall cell lung cancer. Ann. Thorac. Surg ; 78: Lardinois D., Weder W., Hany T. i wsp. Staging of non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography. N. Engl. J. Med. 2003; 348: Shim S., Lee K., Kim B., Chung M., Lee E., Han J. i wsp. Nonsmall cell lung cancer: prospective comparison of integrated FDG PET/CT and CT alone for preoperative staging. Radiology 2005; 236: Viney R., Boyer M., King M. i wsp. Randomized controlled trial of the role of positron emission. tomography in the management of stage I and II non-small cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2004; 22: Herder G.J., Kramer H., Hoekstra O.S. i wsp. Traditional versus up-front [18F] fluorodeoxyglucose-positron emission tomography staging of non-small-cell lung cancer: a Dutch cooperative randomized study. J. Clin. Oncol. 2006; 24: Nomori H., Watanabe K., Ohtsuka T., Naruke T., Suemasu K., Uno K. The size of metastatic foci and lymph nodes yielding false-negative and falsepositive lymph node staging with positron emission tomography in patients with lung cancer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004; 127: