Układ RAA i kontinuum sercowo-naczyniowe

Transkrypt

1 Układ RAA i kontinuum sercowo-naczyniowe Badania nad układem renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) zapoczątkowane zostały ponad 100 lat temu. Wtedy właśnie Tigerstedt i Bergman jako pierwsi opisali reninę, będącą pierwszym ogniwem tego układu regulującego czynność serca, naczyń i nerek. Wstęp Badania nad układem renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) zapoczątkowane zostały ponad 100 lat temu. Wtedy właśnie Tigerstedt i Bergman jako pierwsi opisali reninę, będącą pierwszym ogniwem tego układu regulującego czynność serca, naczyń i nerek. Bez wątpienia duży wpływ na zrozumienie kaskady zdarzeń w tym układzie miały wpływ także prace Goldblatta dotyczące nadciśnienia naczyniowo-nerkowego. Wiedza na temat układu RAA jest coraz większa, a to z kolei pozwoliło na wprowadzenie do terapii szerokiej gamy leków ingerujących w ten układ. Począwszy od zsyntetyzowania w 1975 roku pierwszego inhibitora ACE - kaptoprylu, poprzez coraz szerzej stosowane na rynku polskim sartany. W poniższym artykule postaram się pokrótce opisać fizjologię i patofizjologię układu RAA oraz jego wpływ na rozwój patologii w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Kaskada zdarzeń w układzie RAA Głównym sygnałem prowadzącym do aktywacji układu RAA jest zmniejszenie rzutu serca. Skutkuje to zmniejszeniem przepływu nerkowego i uwolnieniem reniny z komórek aparatu przykłębuszkowego. Równocześnie z pobudzeniem aktywności układu RAA dochodzi do zwiększonej impulsacji ze strony układu sympatycznego. Oba te układy pobudzając się wzajemnie działają na zasadzie dodatniego sprzężenia zwrotnego [1]. Do innych bodźców zwiększających wydzielanie reniny zaliczyć można: obniżenie ciśnienia w tętniczkach doprowadzających krew do kłębuszków nerkowych oraz obniżenie zawartości sodu w kanalikach dystalnych nefronów [2]. Pod wpływem reniny uwolniony przez wątrobę angiotensynogen ulega przekształceniu w dekapeptyd angiotensynę I a ta z kolei na skutek działania konwertazy angiotensyny (ACE) przechodzi w oktapeptyd - angiotensynę II. Cały proces przedstawiony jest na rycinie 1. Rycina Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

2 Systemowa i tkankowa komponenta syntezy angiotensyny II. (Na podstawie: Braunwald's Heart Disease, A textbook of cardiovascular medicine, pod red. Zipes i wsp., 7th ed.) Układ RAA i kontinuum sercowo-naczyniowe Ciągłe pobudzenie układu RAA, obok licznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, skutkuje postępującymi zmianami wielonarządowymi. Począwszy od pojawienia się dysfunkcji śródbłonka naczyniowego i zapoczątkowania procesu miażdżycowego, przez rozwój choroby wieńcowej, niewydolności serca i nerek a skończywszy na zgonie z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zmiany te stanowią pewien ciąg przyczynowo-skutkowy. W związku z tym zdefiniowanie tego zjawiska jako kontinuum sercowo-naczyniowego zdaje się być jak najbardziej trafne (rycina 2). Rycina 2 Angiotensyna II i kontinuum sercowo-naczyniowe. (Na podstawie: Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991; 121: ) Wpływ angiotensyny II na rozwój zmian narządowych Kluczową rolę w omawianym kontinuum sercowo-naczyniowym odgrywa jedno z końcowych ogniw układu RAA czyli angiotensyna II. Jej niekorzystny wpływ na tkanki realizowany jest za pośrednictwem receptora AT1. Poza sercem i naczyniami, receptory te znajdują się w także w nerkach, na komórkach mezangium, nabłonku cewek proksymalnych i w warstwie wewnętrznej rdzenia [3,4,5]. Angiotensyna II wpływa tym samym na filtrację kłębuszkową, mikrokrążenie w obrębie kory i rdzenia nerek a przez to reguluje wolemię i skład jonowy organizmu. Ponadto, Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

3 receptory AT1 znajdują się w obrębie nadnerczy na komórkach warstwy kłębkowatej kory i komórkach chromafinowych rdzenia. Dzięki temu angiotensyna II pobudza uwalnianie aldosteronu i amin katecholowych [6]. Poza receptorem AT1 zidentyfikowano także receptory AT2, AT3 i AT4 [7]. Ich rola nie jest do końca wyjaśniona. Pobudzenie receptora AT1 przez angiotensynę II skutkuje wzrostem obwodowego oporu naczyniowego. Upośledza funkcję śródbłonka naczyniowego i przyczynia się tym samym do nasilenia procesu miażdżycowego. Całokształt proaterogennego działania angiotensyny II przedstawia rycina 3. Rycina 3 Promiażdżycowe działanie angiotensyny II. (Na podstawie: O'Keefe J.H. i wsp. The renin-angiotensin-aldosterone system as a target in coronary disease. Curr Atheroscler Rep 2003; 5(2): ) Ponadto angiotensyna II powoduje przerost miocytów i indukuje apoptozę [8]. Skutkuje to przebudową mięśnia sercowego i naczyń oraz rozwojem niewydolności serca. Zwiększa także uwalnianie licznych czynników troficznych, takich jak: płytkowy czynnik wzrostu PDGF (platelet-derived growth factor), zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów bfgf (basic fibroblast growth factor), transformujący czynnik wzrostu TGF (transforming growth factor) [9,10,11]. Aktywuje protoonkogeny (c-fos, c-myc, c-jun), które wpływają na podziały komórkowe [12,13]. Całościowe przedstawienie tkankowych efektów angiotensyny II przedstawione jest w tabeli 1. MIEJSCE RODZAJ DZIAŁANIA WPŁYW Mięsień sercowy Mięsień sercowy, śródbłonek, nerki?aktywności kanałów wapniowych typu L, zamknięcie kanałów potasowych, zwolnienie przewodzenia AV?wytwarzania PDGF, TGF-?2,bFGF Arytmogenny Proliferacyjny (miocyty naczyń, kardiomiocyty, fibroblasty)?ekspresji PAI-1 Prozakrzepowy Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

4 Baroreceptory Zakończenie nerwów współczulnych Mózg Mózg, ściana naczyniowa Stymulacja wydzielania endoteliny?aktywności oksydazy NADPH,?wytwarzania wolnych rodników, usuwanie NO?ekspresji IL-6 Stymulowanie ekspresji receptora LOX-1 makrofagów, przyswajanie OX-LDL przez makrofagi Pobudzenie wytwarzania MMP Hamowanie buforującego wpływu odruchów z baroreceptorów?uwalniania noradrenaliny,? gęstości receptorów beta-adrenergicznych Pobudzenie wydzielania ADH, stymulacja ośrodka pragnienia?ekspresji protoonkogenow c-fos i c-jun Presyjny, mitogenny, prozapalny Prozapalny, aterogenny, zmniejszenie rozszerzania naczyń zależnego od śródbłonka Prozapalny, aterogenny, niestabilność blaszki miażdżycowej Aterogenny Niestabilność blaszki miażdżycowej Presyjny Nerki Zatrzymanie sodu i wody Presyjny Trzustka Upośledzenie wczesnej fazy wydzielania insuliny przez komórki? wysp, włóknienie wysp w DM typu 2 Presyjny, arytmogenny Retencja wody i sodu Apoptoza i zwyrodnienie układu nerwowego, przebudowa ściany naczyniowej Diabetogenny Tkankowe efekty działania angiotensyny II. (Na podstawie: Płaczkiewicz D., Gozdek P., Kleinrok A. Sartany-kamień milowy w terapii czy tylko uzupełnienie? Część 1. Układ RAA. Kardiologia po Dyplomie 2007; 8: 109) Podsumowanie Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

5 Pobudzenie układu RAA skutkuje wystąpieniem całego szeregu niekorzystnych zmian narządowych i uruchomieniem tzw. kontinuum sercowo-naczyniowego. Liczne badania wykazały, że zablokowanie tegoż układu działa protekcyjnie na serce, nerki oraz naczynia krwionośne, a to z kolei skutkuje poprawą rokowania. Jedną z nowych grup leków ingerujących w układ RAA są antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II zwani sartanami. Jeden z przedstawicieli tej grupy terapeutycznej będzie bohaterem kolejnych artykułów w ramach klubu ONTARGET. Piśmiennictwo: Narkiewicz K. Układ współczulny a nadciśnienie tętnicze. Wydanie I, Via Medica Gdańsk 2001, s Płaczkiewicz D., Gozdek P., Kleinrok A. Sartany-kamień milowy w terapii czy tylko uzupełnienie? Część 1. Układ RAA. Kardiologia po Dyplomie 2007; 8: de Gasparo M., Levens N.R. Pharmacology of angiotensin II receptors in the kidney. Kidney Int 1994; 46: Zhuo J., Alcorn D., Allen A.M., i wsp. High resolution localization of angiotensin II receptors in rat renal medulla. Kidney Int 1992; 42: Zhuo J., Alcorn D., Harris P.J., i wsp. Localization and properties of angiotensin II receptors in rat kidney. Kidney Int 1993; 44(Suppl 42): S40-S Gigante B., Rabattu S., Russo R., i wsp. Opposite feedback control of renin and aldosterone biosynthesis in the adrenal cortex by angiotensin II AT1-subtype receptors. Hypertension 1997; 30: Andersen N.H., Mogensen C.E. Dual blockade of the rennin angiotensin system in diabetic and nondiabetic kidney disease. Current Hypertension Reports 2004; 6: Kajstura J., Cigola E., Malhotra A., i wsp. Angiotensin II induces apoptosis of adult ventricular myocytes in vitro. J Mol Cell Cardiol 1997; 29: Naftilan A.J., Pratt R.E., Dzau V.J. Induction of platelet-derived growth factor A-chain and c-myc gene expressions by angiotensin II in cultured rat vascular smooth cells. J Clin Invest 1989; 83: Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

6 Stouffer G.A., Owens G.A. Angiotensin II-induced mitogenesis of spontaneous hypertensive rat-derived cultured smooth muscle cells is dependent on autocrine production of transforming growth factor. Circ Res 1992; 70: Itoh H., Mukoyama M., Pratt R.E., i wsp. Multiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle cells response to angiotensin II. J Clin Invest 1993; 91: Taubman M.B., Berk B.C., Izumo S., i wsp. Angiotensin II induces c-fos mrna in aortic smooth muscle: role of Ca2+ mobilization and protein kinase C activation. J Biol Chem 1989; 264: Naftilan A.J., Gilliland G.K., Elderige C.S., i wsp. Induction of the protooncogene c-jun by angiotensin II. Mol Cell Biol 1990; 10: lek.med. Michał M. Kuzemczak Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6