Wazoprotekcyjne i antydiabetogenne działanie telmisartanu zależne od aktywacji receptora PPAR?

Transkrypt

1 Wazoprotekcyjne i antydiabetogenne działanie telmisartanu zależne od aktywacji receptora PPAR? Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów Wśród receptorów PPAR wyróżnić można 3 izoformy, mianowicie: PPAR?, PPAR? oraz PPAR?, różniące się ekspresją w poszczególnych tkankach. Porównanie ekspresji poszczególnych izoform przedstawia tabela 1 [1]. Receptor PPAR?, kodowany przez gen na chromosomie 3 (locus 3p25), jest ważnym regulatorem wpływającym na otyłość, metabolizm lipidów i homeostazę glukozy. Występuje głównie w tkance tłuszczowej [1]. Ponadto, jego ekspresja ma miejsce w komórkach i tkankach wymienionych w tabeli 1, komórkach? trzustki [2] i komórkach piankowatych [1]. Aktywacja PPAR? wiąże się ze zwiększeniem ekspresji transporterów glukozy i w konsekwencji poprawia insulinowrażliwość tkanek obwodowych. Pobudzenie PPAR? nasila tym samym zależny od insuliny transport glukozy do tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych. Ponadto, badania wykazały, że PPAR? jest niezbędny do prawidłowego różnicowania i proliferacji adipocytów, a także wychwytu i magazynowania kwasów tłuszczowych [1]. Spełnia także rolę czynnika transkrypcyjnego regulującego ekspresję wielu genów zaangażowanych w metabolizm lipidów i węglowodanów oraz w proces zapalny [3,4,5,6]. PPAR? są to receptory jądrowe, które po aktywacji tworzą heterodimer z receptorem retinoidowym X (RXR) i wpływają modulująco na proces transkrypcji genów [1]. Modulowanie ekspresji genów realizowane jest przez kompleks PPAR/RXR, który wchodzi w interakcję ze swoistymi elementami odpowiedzi DNA [1]. Skutki aktywacji PPAR? na poziomie komórkowym przedstawia rycina 1. Rycina Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5

2 Poza wpływem na gospodarkę węglowodanową, wyrażającym się zwiększeniem wrażliwości na insulinę, aktywatory PPAR? wykazują również działanie przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe w obrębie ściany naczyniowej. Na ich antyaterogenne działanie składa się szereg mechanizmów przedstawionych w tabeli 2 [7] Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5

3 Szerokie spektrum działania aktywatorów PPAR? spowodowało zogniskowanie większej uwagi na potencjalnym zastosowaniu telmisartanu, nie tylko w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ale także towarzyszących mu często zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej, będących elementami zespołu metabolicznego czy cukrzycy typu 2. Unikatowe właściwości telmisartanu - aktywacja PPAR? Badania Benson'a i wsp. prowadzone na szczurach odżywianych dietą bogatotłuszczową i bogatowęglowodanową pokazały, że telmisartan jest częściowym agonistą PPAR? i dzięki temu wpływa na ekspresję genów zaangażowanych w szereg procesów, m.in. metabolizm węglowodanów i lipidów, redukcję poziomu glukozy, insuliny i trójglicerydów [8]. Żaden inny lek z grupy ARBs nie wykazuje zdolności aktywacji PPAR?, nawet przy maksymalnych poziomach w surowicy jakie mogą być osiągnięte przy stosowaniu doustnym [7]. Zdają się potwierdzać ten fakt także badania Schupp'a i wsp. (choć według niego irbesartan także może aktywować PPAR?, jednak przy bardzo dużym stężeniu w surowicy) [9]. Co więcej, okazało się, że aktywacja PPAR? jest niezależna od blokady receptora AT1 (AT1R), a więc telmisartan aktywuje także PPAR? na komórkach pozbawionych AT1R. To unikatowe działanie telmisartanu ma swoje odbicie w jego budowie chemicznej. Struktura jego cząsteczki w sposób istotny różni się od budowy innych ARBs, ale jest bardzo podobna do pioglitazonu, będącego tiazolidynedionem [7]. Widać to wyraźnie na rycinie 2. Rycina Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5

4 W związku z powyższym, telmisartan zaliczany jest do selektywnych modulatorów PPAR? (SPPARMs) [10]. Oznacza to, że w odróżnieniu do tiazolidynedionów będących klasycznymi agonistami PPAR?, jest częściowym agonistą tego receptora. Tym samym jego wpływ na ekspresję genów jest bardziej ograniczony w porównaniu np. z pioglitazonem [8,10]. W badaniach na gryzoniach odżywianych dietą bogatotłuszczową i bogatowęglowodanową, zarówno agoniści PPAR?, jak i SPPARMs, wpływały korzystnie na metabolizm węglowodanów i lipidów. Z drugiej jednak strony, klasyczne aktywatory PPAR? sprzyjały gromadzeniu tkanki tłuszczowej i wzrostowi masy, podczas gdy SPPARMs, jak telmisartan, nie wykazywały takiego działania [8,10]. Co więcej, okazało się, że telmisartan zmniejszał masę ciała zwierząt doświadczalnych z otyłością, bez wpływu na przyjmowanie pokarmu czy aktywność lokomotoryczną [11]. Przejawiało się to zmniejszeniem ilości tkanki tłuszczowej w trzewiach i trójglicerydów w wątrobie i mięśniach szkieletowych. Brak wzrostu masy wynika z wpływu telmisartanu na ekspresję genów uczestniczących w metabolizmie kwasów tłuszczowych, nie bez znaczenia jednak jest tutaj również blokada receptora AT1 i hamowanie retencji sodu. Otóż w przypadku np. pioglitazonu wzrost masy po części wynika z aktywacji układu RAA [12]. W przypadku telmisartanu, w związku z blokadą receptora AT1, efekt ten nie występuje. Na uwagę zasługuję też fakt, że w badaniach na szczurach, którym podawano telmisartan lub walsartan, spadek masy ciała i wzrost wydatku energetycznego wystąpił tylko pod wpływem telmisartanu [13]. Wpływ telmisartanu na poziom adiponektyny Adiponektyna (Acrp30, AdipoQ, apm1, GBP28) jest hormonem peptydowym o masie 30 kd swoistym dla tkanki tłuszczowej oraz wykazującym homologię budowy w stosunku do kolagenu oraz składowej C1q dopełniacza [14]. Wykazano, że poprawia ona wrażliwość na insulinę, ma działanie przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe [15,16]. Zmniejsza przyleganie monocytów do śródbłonka naczyniowego, ekspresję molekuł adhezyjnych oraz TNF? [17] W badaniach doświadczalnych na myszach stwierdzono, że podawanie adiponektyny zwiększa insulinowrażliwość, zmniejsza stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych oraz ogranicza wątrobową produkcję glukozy [18]. Wiadomo ponadto, że otyli chorzy na cukrzycę typu 2 oraz pacjenci z chorobą niedokrwienną serca mają niższe stężenia adiponektyny [19]. Liczne badania wskazują, że ARBs, w tym telmisartan, mogą mieć korzystny wpływ na insulinowrażliwość. Postulowano, że działanie to po części może być związane z wpływem na poziom adiponektyny. Zdają się to potwierdzać badania na szczurach (z otyłością i insulinoopornością) [20]. W przypadku telmisartanu, stwierdzono jego pobudzający wpływ na ekspresję adiponektyny w adipocytach oraz na jej poziom w surowicy. Działanie to miało związek z pobudzeniem PPAR? i było niezależne od blokady receptora AT1. Analogiczne wnioski wypływają z badania Shimabukuro i wsp. [21]. Badacze z ośrodka w Japonii porównywali wpływ amlodypiny i telmisartanu na tkankę tłuszczową oraz insulinowrażliwość u pacjentów z zespołem metabolicznym. Jednym z parametrów ocenianych w badaniu był poziom adiponektyny. W odróżnieniu od grupy leczonej amlodypiną, u pacjentów otrzymujących telmisartan doszło do wzrostu poziomu adiponektyny już po 12 tygodniach. Wpływ telmisartanu na ekspresję receptorów AT1 Wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy odbywa się poprzez receptory dla tego oktapeptydu. Spośród receptorów o istotnym znaczeniu klinicznym, wyróżnić możemy 2 izoformy, mianowicie AT1R i AT2R. Niekorzystne efekty angiotensyny II maja związek z pobudzeniem AT1R i skutkują wazokonstrykcją, retencją sodu, zwiększoną sekrecją aldosteronu i proliferacją komórek. Z kolei pobudzenie AT2R wywiera działanie antagonistyczne do AT1R, tj. powoduje wazodylatację Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5

5 i hamowanie podziałów komórkowych. Poza aktywacją PPAR?, unikalne działanie telmisartanu dotyczy także AT1R. Otóż badania doświadczalne wykazały, że działa on tu w dwojaki sposób. Po pierwsze, podobnie jak inne leki z grupy ARBs, blokuje receptor AT1. Dodatkowo, poprzez wpływ na PPAR? przyczynia się do zmniejszenia ekspresji AT1R w obrębie komórek mięśniowych gładkich naczyń [22]. Ten dualizm działania telmisartanu może być szczególnie istotny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, miażdżycą oraz insulinoopornością. Wpływ telmisartanu na rage i produkcje CRP U pacjentów z cukrzycą mamy do czynienia ze zjawiskiem nieenzymatycznej glikacji białek, w następstwie której powstają produkty glikacji AGE. Receptory dla produktów glikacji (RAGE) odgrywają kluczową rolę w patogenezie powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą (DM) [23]. Badania doświadczalne na komórkach linii Hep3B wykazały, że telmisartan poprzez aktywację PPAR? przyczynia się do zmniejszenia ekspresji RAGE i może na tej drodze wykazywać działanie wazoprotekcyjne [24]. Poza tym, ogranicza związany z AGE proces tworzenia reaktywnych form tlenu oraz indukcję CRP. To unikalne działanie, wyróżniające telmisartan spośród innych ARBs, potwierdziło badanie Miura i wsp [25]. Zastąpienie valsartanu lub kandesartanu telmisartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i DM typu 2, skutkowało zmniejszeniem insulinooporności oraz redukcją poziomu CRP. Wszystkie wyżej wymienione mechanizmy działania telmisartanu wskazują, że jest on lekiem, którego działanie znacznie wykracza poza efekt hipotensyjny. Może być to szczególnie istotne dla pacjentów z nadciśnieniem i towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5