(12) OPIS PATENTOWY (19) PL. (86) D ata i num er zgłoszenia m iędzynarodowego: , PCT/DK97/00101

Transkrypt

1 RZECZPO SPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) N um er zgłoszenia: (22) D ata zgłoszenia: (86) D ata i num er zgłoszenia m iędzynarodowego: , PCT/DK97/00101 (87) D ata i num er publikacji zgłoszenia m iędzynarodowego: , WO97/32573, PCT Gazette nr 39/97 (11) (13) B1 (51) IntC l7 A61K9/54 A61K 31/485 (54)Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu (30) P ierw szeństw o: , DK,0278/96 (73) U praw niony z p ate n tu : NYCOMED DANMARK A/S, Roskilde, DK (43) Z głoszenie ogłoszono: BUP 04/99 (72) T w órcy w ynalazku: Anette Skinhoj, Rodovre, DK (45) O udzieleniu p a te n tu ogłoszono: WUP 05/05 (74) P ełnom ocnik: Sitkowska Jadwiga, PATPOL Sp z o.o PL B1 ( 5 7 ) 1. Doustna, m ultijednostkow a kompozycja preparatu farmaceutycznego o m odyfikowanym uwalnianiu, do podaw ania skutecznej przeciw bólow o ilości opioidu z uzyskaniem zarówno relatyw nie szybkiego wystąpienia efektu przeciw bólow ego jak i utrzym ania skutecznego przeciw bólow o stężenia w osoczu przez relatywnie długi okres czasu, znam ienna tym, ze w jednostce dawkowania zaw iera co najmniej dwie następujące frakcje multijednostek. - pierw szą frakcję powlekanych m ultijednostek o relatywnie szybkim uw alnianiu do relatyw nie szybkiego uwalniania opioidu in vivo dla uzyskania aktywnego terapeutycznie stężenia w osoczu w relatywnie krótkim okresie czasu, 1 - drugą frakcję pow lekanych m ultijednostek o opóźnionym uw alnianiu do opóźnionego uw alniania opioidu in vivo dla utrzym ania aktywnego przeciwbólowo stężenia w osoczu przez okres czasu co najmniej 12 godzin, przy czym form a pierwszej 1 drugiej frakcji, pod względem opóźnionego uw alniania z nich oraz stosunku pierwszej do drugiej frakcji w jednostce dawkowania jest tak dobrana, że uzyskuje się: ( 1) relatywnie szybkie uwolnienie opioidu in vitro z pierwszej frakcji m ultijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu, m ierzone m etodą rozpuszczania z zastosowaniem aparatu łopatkow ego w edług Farmakopei USA (USP)/Farm akopei Europejskiej (F E u r) z szybkością obrotów m ieszadła 100 obr./m in, w tem peraturze 37 C i z zastosowaniem 900 ml 0,1 N H Cl jako płynu rozpuszczającego; (ii) opóźnione uwalnianie in vitro opioidu z drugiej frakcji m ultijednostek o opóźnionym uwalnianiu w stosunku do uwalniania in vitro z pierwszej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu, mierzone m etodą rozpuszczania określoną tak jak powyżej, przy czym szybkie uwalnianie 1 opóźnione uwalnianie in vitro są tak dobrane, ze pierw sza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie z frakcji drugiej, co odpow iada uwolnieniu co najmniej 50% opioidu zaw artego w pierwszej frakcji w czasie, gdy uwolnione jest 10% opioidu zawartego we frakcji drugiej, mierzone m etodą rozpuszczania określoną tak jak powyżej

2 Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej, multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu Zastrzeżenia patentowe 1. Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu, do podaw ania skutecznej przeciw bólow o ilości opioidu z uzyskaniem zarówno relatywnie szybkiego wystąpienia efektu przeciw bólow ego jak i utrzym ania skutecznego przeciwbólowo stężenia w osoczu przez relatywnie długi okres czasu, znamienna tym, że w jednostce daw kow ania zawiera co najmniej dwie następujące frakcje multijednostek: - pierw szą frakcję pow lekanych m ultijednostek o relatywnie szybkim uw alnianiu do relatywnie szybkiego uw alniania opioidu in vivo dla uzyskania aktywnego terapeutycznie stężenia w osoczu w relatywnie krótkim okresie czasu; i - drugą frakcję powlekanych multijednostek o opóźnionym uwalnianiu do opóźnionego uwalniania opioidu in vivo dla utrzymania aktywnego przeciwbólowo stężenia w osoczu przez okres czasu co najmniej 12 godzin, przy czym forma pierwszej i drugiej frakcji, pod względem opóźnionego uwalniania z nich oraz stosunku pierwszej do drugiej frakcji w jednostce dawkowania jest tak dobrana, że uzyskuje się: (i) relatywnie szybkie uwolnienie opioidu in vitro z pierwszej frakcji multijednostek 0 relatywnie szybkim uwalnianiu, mierzone m etodą rozpuszczania z zastosowaniem aparatu łopatkowego według Farmakopei USA (USP)/Farmakopei Europejskiej (F. Eur.) z szybkością obrotów mieszadła 100 obr./min., w temperaturze 37 C i z zastosowaniem 900 ml 0,1N HCl jako płynu rozpuszczającego; (ii) opóźnione uw alnianie in vitro opioidu z drugiej frakcji m ultijednostek o opóźnionym uwalnianiu w stosunku do uw alniania in vitro z pierwszej frakcji m ultijednostek o modyfikowanym uwalnianiu, m ierzone m etodą rozpuszczania określoną tak jak powyżej; przy czym szybkie uwalnianie i opóźnione uwalnianie in vitro są tak dobrane, że pierwsza frakcja je st w znacznym stopniu uw olniona gdy rozpoczyna się uwalnianie z frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% opioidu zawartego w pierwszej frakcji w czasie, gdy uwolnione jest 10% opioidu zawartego we frakcji drugiej, mierzone metodą rozpuszczania określoną tak jak powyżej. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro pierwszej frakcji multijednostek o stosunkowo szybkim uwalnianiu zapewnia uwalnianie w ciągu 0,5 godziny, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz 1, co najmniej 30%, takie jak co najmniej 40%, korzystnie co najmniej 50%, bardziej korzystnie co najmniej 60%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 70%, najbardziej korzystnie co najmniej 90% opioidu. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro pierwszej frakcji multijednostek o stosunkowo szybkim uwalnianiu zapewnia uwalnianie w ciągu 1 godziny, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz 1, co najmniej 50%, takie jak co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 70%, bardziej korzystnie co najmniej 80%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 90%, najbardziej korzystnie co najmniej 95% opioidu. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji m ultijednostek o opóźnionym uw alnianiu zapew nia uwalnianie w ciągu 1 godziny, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz 1, w zakresie 0%-30%, tak jak w zakresie 0%-20%, korzystnie w zakresie 0%-10%, najbardziej korzystnie około 5% opioidu. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znam ienna tym, ze charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji m ultijednostek o opóźnionym uwalnianiu zapewnia uwalnianie w ciągu 3 godzin, określone m eto d ą rozpuszczania określoną w zastrz 1, w zakresie 10%-70%, tak

3 jak w zakresie 15%-60%, korzystnie w zakresie 20%-50%, bardziej korzystnie w zakresie 25%-45%, najbardziej korzystnie około 35% opioidu. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji m ultijednostek o opóźnionym uwalnianiu zapewnia uwalnianie w ciągu 6 godzin, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 35%-95%, tak jak w zakresie 50%-90%, korzystnie w zakresie 60%-80%, bardziej korzystnie w zakresie 65%-75%, najbardziej korzystnie około 70% opioidu. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji m ultijednostek o opóźnionym uw alnianiu zapew nia uw alnianie w ciągu 9 godzin, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 50%-100%, tak jak w zakresie 60%-98%, korzystnie w zakresie 70%-95%, bardziej korzystnie w zakresie 80%-90%, najbardziej korzystnie około 85% opioidu. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyki rozpuszczania in vitro frakcji pierwszej i drugiej są dobrane tak, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie frakcji drugiej, co odpow iada uw olnieniu co najmniej 50% frakcji pierwszej w czasie gdy uwolnione jest 5% frakcji drugiej, mierzone za pom ocą metody rozpuszczania określonej w zastrz Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro frakcji pierwszej i drugiej są dobrane tak, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie frakcji drugiej, co odpow iada uwolnieniu co najmniej 70% frakcji pierwszej w czasie gdy uwolnione jest 10% frakcji drugiej, mierzone za pom ocą m etody rozpuszczania określonej w zastrz Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie opioidu w ciągu 1 godziny z pierwszej i drugiej frakcji, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 5%-50%, tak jak w zakresie 5%-45%, korzystnie w zakresie 15%-40%, bardziej korzystnie w zakresie 20%-35%, tak jak około 27%. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie w ciągu 3 godzin, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 20%-80%, tak jak w zakresie 25%-70%, korzystnie w zakresie 30%-60%, bardziej korzystnie w zakresie 35%-55%, tak jak około 50%. 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie w ciągu 6 godzin, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 40%-98%, tak jak w zakresie 50%-95%, korzystnie w zakresie 60%-90%, bardziej korzystnie w zakresie 65%-85%, najbardziej korzystnie w zakresie 70%-83%, tak jak około 80%. 13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie w ciągu 9 godzin, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 50% -l00%, tak jak w zakresie 60%-99%, korzystnie w zakresie 70%-98%, bardziej korzystnie w zakresie 75%-97%, najbardziej korzystnie w zakresie 80%-95%, tak jak w zakresie 85%-96%, tak jak około 95%. 14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek między pierwszą a drugą frakcją multijednostek w kompozycji jest zawarty w zakresie 1:20-l :2, tak jak w zakresie 1:10-1:3, korzystnie w zakresie 1:8-1:3, bardziej korzystnie w zakresie 1:7-1:3,5, jeszcze bardziej korzystnie w zakresie 1:3,5-1:4,5, a najbardziej korzystnie w zakresie 1:4, w przeliczeniu na wagę frakcji. 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pow łoka obu frakcji jest zasadniczo nierozpuszczalna w w odzie, lecz dyfundowalna w w odzie i zasadniczo niezalezna od ph. 16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako opioid zawiera morfinę lub jej dopuszczalną farm aceutycznie sól. 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że jako opioid zawiera siarczan morfiny. 18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako opioid zawiera tramadol lub jego dopuszczalną farm aceutycznie sól.

4 Sposób w ytw arzania jednostki daw kow ania doustnej, m ultijednostkow ej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu, określonej jak w zastrz. 1, znamienny tym, ze wprowadza się do jednostki daw kow ania co najmniej dwie następujące frakcje powlekanych m ultijednostek: - pierw szą frakcję pow lekanych m ultijednostek o relatywnie szybkim uw alnianiu do relatywnie szybkiego uw alniania in vivo opioidu dla uzyskania aktywnego terapeutycznie stężenia w osoczu w ciągu relatywnie krótkiego okresu czasu; - i drugą frakcję pow lekanych m ultijednostek o opóźnionym uw alnianiu do opóźnionego uwalniania in vivo opioidu dla podtrzymania aktywnego przeciwbólowe stężenia w osoczu przez okres co najmniej 12 godzin; przy czym forma pierwszej i drugiej frakcji, pod względem uw alniania z nich oraz stosunku pierwszej do drugiej frakcji w jednostce dawkowania je st tak dobrana, ze uzyskuje się: (i) relatywnie szybkie uw olnienie opioidu in vitro z pierwszej frakcji multijednostek o relatywnie szybkim uw alnianiu, m ierzone m etodą rozpuszczania, określoną w zastrz. 1; (ii) opóźnione uw alnianie in vitro z drugiej frakcji m ultijednostek o opóźnionym uwalnianiu w stosunku do uw alniania in vitro z pierwszej frakcji opioidu, m ierzone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1; przy czym szybkie uwalnianie i opóźnione uwalnianie in vitro są tak dobrane, ze pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie z frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% pierwszej frakcji w czasie, gdy uwolnione jest 10% frakcji drugiej, mierzone m etodą rozpuszczania m etodą rozpuszczania określoną w zastrz Sposób w edług zastrz. 19, znam ienny tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie opioidu w ciągu 1 godziny z pierwszej i drugiej frakcji, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 5%-50%, tak jak w zakresie 5%-45%, korzystnie w zakresie 15%-40%, bardziej korzystnie w zakresie 20%-35%, tak jak około 27%. 21. Sposób w edług zastrz. 19, znam ienny tym, ze charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapew nia uw alnianie w ciągu 3 godzin, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 20%-80%, tak jak w zakresie 25%-70%, korzystnie w zakresie 30%-60%, bardziej korzystnie w zakresie 35%-55%, tak jak około 50%. 22. Sposób w edług zastrz. 19, znam ienny tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uw alnianie w ciągu 6 godzin, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 40%-98%, tak jak w zakresie 50%-95%, korzystnie w zakresie 60%-90%, bardziej korzystnie w zakresie 65%-85%, najbardziej korzystnie w zakresie 70%-83%, tak jak około 80%. 23. Sposób według zastrz. 19, znam ienny tym, ze charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uw alnianie w ciągu 9 godzin, określone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 50%-100%, tak jak w zakresie 60%-99%, korzystnie w zakresie 70%-98%, bardziej korzystnie w zakresie 75%-97%, najbardziej korzystnie w zakresie 80%-95%, tak jak w zakresie 85%-96%, tak jak około 95%. 24. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosunek między pierw szą a drugą frakcją multijednostek w kompozycji jest zawarty w zakresie 1:20-1:2, tak jak w zakresie 1:10-1:3, korzystnie w zakresie 1:8-1:3, bardziej korzystnie w zakresie 1:7-1:3,5, jeszcze bardziej korzystnie w zakresie 1:3,5-1:4,5, a najbardziej korzystnie w zakresie 1:4, w przeliczeniu na wagę frakcji. 25. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, ze powłoka obu frakcji jest zasadniczo nierozpuszczalna w w odzie, lecz dyfundowalna w wodzie i zasadniczo niezalezna od ph. 26. Sposób według zastrz. 19, znam ienny tym, że opioidem je st m orfina lub jej dopuszczalna farm aceutycznie sól. 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że opioidem jest siarczan morfiny. 28. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że opioidem jest tramadol lub jego dopuszczalna farm aceutycznie sól. * * *

5 Przedm iotem w ynalazku jest doustna, m ultijednostkow a kom pozycja farm aceutyczna 0 modyfikowanym uw alnianiu do podawania skutecznej przeciw bólow o ilości opioidu, zapewniająca zarów no relatyw nie szybkie wystąpienie działania przeciw bólow ego jak i utrzymywanie się skutecznego przeciwbólowo stężenia w osoczu przez stosunkowo długi okres czasu oraz sposób wytwarzania takiej kompozycji. Kompozycja multijednostkowa o modyfikowanym uw alnianiu zaw iera co najmniej dwie frakcje, w których pojedyncze jednostki zawierające opioid są powlekane powłoką o przedłużonym uwalnianiu, zaprojektowane tak, aby uwalniały składnik czynny w taki sposób, aby uzyskać zarów no relatyw nie szybkie w ystąpienie działania przeciwbólowego jak i utrzymywanie się skutecznego przeciwbólowe stężenia w osoczu przez stosunkowo długi okres czasu, dzięki czem u kompozycja nadaje się do podawania raz lub dwa razy dziennie. M ożliwe je st utrzym ywanie poziomów leku powyżej niższego poziom u stężenia terapeutycznego w osoczu przez stosunkowo długie okresy czasu poprzez podawanie większych dawek konwencjonalnie formułowanych postaci leku. Jednakże zwiększanie dawek nie jest podejściem w łaściw ym, poniew aż dawki takie m ogą wytwarzać niepożądanie wysokie i toksyczne poziomy leku. Alternatywne inne podejście polega na podawaniu leku w pewnych odstępach czasowych, czego skutkiem jest oscylowanie poziom ów leku, tak zw any efekt piku 1doliny. Podejście to je st generalnie związane z szeregiem potencjalnych pow ażnych problemów, takich jak silny efekt piku (efekt toksyczny) i doliny (nieaktywny poziom leku), a także brakiem zdyscyplinow ania pacjenta, co może prow adzić do nieskuteczności lub niepow odzenia terapii. Jednakże, jeśli utrzym uje się stałe stężenie w osoczu powyżej poziom u terapeutycznego przy użyciu zwykłych tabletek, to jeśli opioidu nie podaje się bardzo często, wymagana jest niedopuszczalnie wysoka dawka dzienna. Znane są preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, które są zaprojektow ane tak, aby natychmiast uw alniały część całkowitej dawki leku. Ta daw ka obciążająca je st to ilość leku, która możliwie najszybciej zapewni pożądaną odpowiedź farm akologiczną zgodnie z w łaściw o- ściami biofarm aceutycznym i leku. Takie preparaty, które początkow o uw alniają ładunek środka terapeutycznego, a następnie uwalniają środek terapeutyczny z zasadniczo stałą szybkością, opisano w publikacji zgłoszenia międzynarodowego nr W 095/14460, opublikowanej 1 czerwca Opisana tam kompozycja dotyczy preparatu opioidowego o przedłużonym uwalnianiu, zaw ierającego w iele podłoży zawierających składnik czynny w m atrycy przedłużonego uw alniania lub pow lekanych pow łoką o przedłużonym uw alnianiu, zaw ierającą substancję opóźniającą Następnie perełki o przedłużonym uwalnianiu powleka się opioidem w postaci o natychm iastowym uwalnianiu, albo, w przypadku gdy kom pozycja m a postać kapsułek żelatynowych, do kapsułki żelatynowej wprowadza się zwykły opioid poprzez inkluzję w kapsułce wystarczającej ilości opioidu o natychmiastowym uwalnianiu w postaci proszku lub granulatu. Zgodnie z inną alternatywą, w arstw ą opioidu o natychm iastowym uw alnianiu powleka się sam ą kapsułkę żelatynową. Poważną niedogodnością powyzszego preparatu jest to, ze wprowadzenie zwykłego opioidu do kapsułek żelatynow ych bez powłoki ochronnej na opioidzie m oże łatw o doprow a- dzić do braku kontroli dokładnej dawki, zw łaszcza jeśli kapsułka przecieka lub pacjent rozerwie kapsułkę. Ponadto nie jest możliwe modyfikowanie uwalniania frakcji o przedłużonym uwalnianiu, a jedyna możliwość uniknięcia toksycznych stężeń w osoczu lub kontrolowania szczytowych stężeń w osoczu polega na zm niejszaniu dokładnej ilości opioidu w części 0 natychmiastowym uw alnianiu. Powyżej om ów ione preparaty o kontrolowanym uw alnianiu m ają długotrw ałe działanie 1 uwalniają lek w sposób przedłuzony. Jednakże te typy preparatów m ogą prow adzić do niepożądanego zm niejszenia biodostępności, prawdopodobnie dlatego, ze składnik czynny nie jest uwalniany we właściw ym czasie. Celem techniki preparatu multijednostkowego według wynalazku jest modyfikowanie uwalniania substancji czynnej zgodnie z uprzednio ustalonym schematem w celu zm niejszenia i opóźnienia szczytowego stężenia (piku) w osoczu bez wpływania na stopień dostępności leku. Częstość niepożądanych działań ubocznych może być zmniejszona, a dzięki opóźnieniu czasu, potrzebnego do uzyskania piku stężenia we krwi i przedłużeniu czasu utrzymywania się skutecznego terapeutycznie stężenia w osoczu m ożna zm niejszyć częstotliw ość podaw ania

6 do dawki podawanej tylko dwa razy lub raz dziennie. Ma to także na celu poprawę zdyscyplinowania chorego. Następną zaletą multijednostkowej formy o modyfikowanym uwalnianiu jest to, że unika się wysokich lokalnych stężeń substancji czynnej w układzie żołądkowo-jelitowym, dzięki temu, że jednostki ulegają swobodnie dystrybucji w przewodzie żołądkowo- -jelitowym, niezależnie od jego opróżniania. Ponadto, pacjenci cierpiący na przew lekłe bóle bardzo często w ym agają wysokich dawek dziennych leku przeciwbólowego, na przykład około 100 mg morfiny. Jeśli tak wysoka dawka opioidu ma być podawana raz dziennie, uwalnianie z postaci leku musi być bezpieczne. Preparat musi być także bardzo stabilny podczas przechowywania, poniew aż natychmiastowe uwolnienie, związane z przypadkowym uszkodzeniem na przykład pow łoki lub kapsułki w postaci o wysokiej dawce m oże doprowadzić do niepożądanie w ysokich stężeń w osoczu, tak zwanego opróżniania dawki, co m ogłoby spowodować śmierć pacjenta. Przy stosowaniu powlekanej multijednostkowej postaci leku ryzyko opróżnienia dawki, związanego na przykład z rozerwaniem powłoki je st zm niejszone, ponieważ ilość składnika czynnego w każdej z pow lekanych jednostek jest znikoma. Jednakże pow ażną niedogodnością leczenia raz dziennie znanego ze stanu techniki m o- że być niskie szczytowe stężenie w osoczu pod koniec dnia i w związku z tym brak działania przeciwbólowego. Jako ze leczenie bólu opiera się na równowadze uśmierzania bólu z jednej strony i z drugiej strony ryzyka działań ubocznych, na przykład zw iązanych z akum ulacją leku, odstęp dawkowania jest zwykle obliczany tak, ze stężenie leku jest znacznie zmniejszone w czasie przyjm ow ania następnej dawki. Zatem pacjent bardzo często cierpi z powodu narastania bólu zanim stężenie leku osiągnie poziom terapeutyczny po podaniu następnej dawki. Ponadto, należy zauważyć, ze w leczeniu bólu często potrzebne są relatywnie wyższe dawki, odpowiadające relatywnie wyższemu stężeniu szczytowemu, w przypadku przełomu bólu. Zatem m ogą być niezbędne relatyw nie w yższe początkow e stężenia środka przeciw bólow e- go w osoczu w porów naniu ze stężeniem w osoczu, które um ożliw ia utrzymanie stanu uśm ierzenia bólu. Poniew aż leczenie przewlekłych bólów bardzo często jest leczeniem trwającym całe życie i przez to bardzo drogim, postacie dawki do podawania raz dziennie nie powinny wymagać stosowania drogiej i skomplikowanej m etody produkcji, gdyż wyższy koszt takiego produktu w porównaniu z kosztem produktu konwencjonalnego zmniejszałby szansę sukcesu takiego leku. Jednakże nie ujawniono żadnej doustnej przeciwbólowej kompozycji farmaceutycznej, która może być wytwarzana w łatwy, tani i pow tarzalny sposób i jednocześnie zapewnia odpowiedni profil uwalniania substancji czynnej, dający przedłuzone działanie takie, że ból jest uśmierzany szybko po podaniu i zapobiega się mu przez okres około 12 do 24 godzin. Zatem istnieje zapotrzebowanie na preparat zawierający substancję opioidową, pozwalający na podawanie zarówno dużych jak i małych dawek dziennych tylko raz lub dwa razy dziennie w bezpieczny i wiarygodny sposób, który jest łatwy do wytworzenia, korzystnie na drodze typowych metod produkcyjnych oraz na drodze możliwie najmniejszej liczby etapów. Ważne jest także, aby preparat opioidowy do podaw ania raz dziennie zaw ierał składnik czynny w taki sposób, aby preparat miał w iarygodną szybkość rozpuszczania, ponieważ nieoczekiwanie szybkie rozpuszczenie opioidu m ogłoby być niebezpieczne dla pacjenta. Celem wynalazku jest dostarczenie multijednostkowego doustnego preparatu o modyfikowanym uwalnianiu, do podawania dziennej dawki opioidu w postaci, która wymaga podawania co najwyżej dwa razy dziennie, korzystnie raz dziennie i która nie posiada niekorzystnych cech poprzednio sugerowanych preparatów o modyfikowanym uwalnianiu, co przejawia się w tym, że form a daw kow ania zapewnia zarów no szybkie uwolnienie z pierwszej frakcji zawierającej m ultijednostki opioidu o m odyfikowanym uwalnianiu jak i opóźnione i przedłużone uwalnianie z drugiej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu, przez co szybko po podaniu uzyskuje się uśmierzenie bólu, które utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin, korzystnie 24 godziny po podaniu. W następnym aspekcie celem w ynalazku je st dostarczenie sposobu wytwarzania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu.

7 Zatem przedmiotem wynalazku jest doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu, do podawania skutecznej przeciwbólowo ilości opioidu z uzyskaniem zarów no relatywnie szybkiego w ystąpienia efektu przeciwbólowego jak i utrzymania skutecznego przeciwbólowe stężenia w osoczu przez relatywnie długi okres czasu, charakteryzująca się tym, ze w jednostce dawkowania zawiera co najmniej dwie następujące frakcje m ultijednostek: - pierw szą frakcję pow lekanych multijednostek o relatyw nie szybkim uw alnianiu do relatywnie szybkiego uw alniania opioidu in vivo dla uzyskania aktywnego terapeutycznie stężenia w osoczu w relatywnie krótkim okresie czasu; i - drugą frakcję powlekanych multijednostek o opóźnionym uwalnianiu do opóźnionego uwalniania opioidu in vivo dla utrzymania aktywnego przeciwbólowo stężenia w osoczu w przez okres czasu co najmniej 12 godzin; przy czym forma pierwszej i drugiej frakcji, pod względem opóźnionego uwalniania z nich oraz stosunku pierwszej do drugiej frakcji w jednostce dawkowania jest tak dobrana, że uzyskuje się: (i) relatywnie szybkie uw olnienie opioidu in vitro z pierwszej frakcji m ultijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu, mierzone metodą rozpuszczania z zastosowaniem aparatu łopatkowego według Farmakopei USA (USP)/Farmakopei Europejskiej (F. Eur.) z szybkością obrotów mieszadła 100 obr./min., w temperaturze 37 C i z zastosowaniem 900 ml 0,1N HCl jako płynu rozpuszczającego; (ii) opóźnione uw alnianie in vitro opioidu z drugiej frakcji m ultijednostek o opóźnionym uwalnianiu w stosunku do uw alniania in vitro z pierwszej frakcji m ultijednostek o modyfikowanym uwalnianiu, m ierzone m etodą rozpuszczania określoną tak jak powyżej; przy czym szybkie uwalnianie i opóźnione uwalnianie in vitro są tak dobrane, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uw alnianie z frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% opioidu zawartego w pierwszej frakcji w czasie, gdy uwolnione jest 10% opioidu zawartego we frakcji drugiej, mierzone metodą rozpuszczania określoną tak ja k powyżej. Multijednostkowe formy dawkowania o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zapewniają uzyskanie i utrzymanie poziomów terapeutycznych i jednocześnie ograniczenie skutków ubocznych, takich ja k nudności, wymioty i ospałość, uznaw ane za związane z wysokimi poziomami opioidów przeciwbólowych we krwi. Uważa się także, ze stosowanie form dawkowanych według wynalazku prowadzi do zmniejszenia ryzyka uzależnienia od leku w porównaniu z dotychczasow ym i formami terapii. Ponadto, m ultijednostkow e formy dawkow ania o m odyfikowanym uw alnianiu według wynalazku korzystnie uw alniają opioid przeciwbólowy z szybkością, która jest niezależna od ph, przez co unika się zaleznego od ph nagrom adzania się dawki po podaniu doustnym. Ponieważ także pierw sza, relatywnie szybka frakcja kom pozycji preparatu według wynalazku zawiera opioid w form ie powlekanej, uwalnianie frakcji m ożna m odyfikować do pożądanego profilu uw alniania, co m a olbrzymie znaczenie dla bezpieczeństw a leku. Po pierwsze, unika się wolnego opioidu w kapsułce lub na powłoce, który może podlegać degradacji lub wyciekaniu z preparatu. Ponieważ pow lekanie każdej frakcji można przeprow adzać za pom ocą zasadniczo identycznych procedur i materiałów, koszt produkcji można utrzym ać na niskim poziomie. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu, określonej powyżej, charakteryzujący się tym, że wprowadza się do jednostki dawkowania co najmniej dwie następujące frakcje pow lekanych multijednostek: - pierw szą frakcję pow lekanych multijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu do relatywnie szybkiego uw alniania in vivo opioidu dla uzyskania aktywnego terapeutycznie stężenia w osoczu w ciągu relatywnie krótkiego okresu czasu; i - drugą frakcję powlekanych multijednostek o opóźnionym uwalnianiu do opóźnionego uwalniania in vivo opioidu dla podtrzymania aktywnego przeciwbólowe stężenia w osoczu przez okres co najmniej 12 godzin;

8 przy czym forma pierw szej i drugiej frakcji, pod w zględem uw alniania z nich oraz stosunku pierwszej do drugiej frakcji w jednostce dawkowania jest tak dobrana, że uzyskuje się: (i) relatywnie szybkie uw olnienie opioidu in vitro z pierwszej frakcji multijednostek o relatywnie szybkim uw alnianiu, mierzone m etodą rozpuszczania, określoną w zastrz. 1, (ii) opóźnione uw alnianie in vitro z drugiej frakcji m ultijednostek o opóźnionym uw alnianiu w stosunku do uw alniania in vitro z pierwszej frakcji opioidu, m ierzone m etodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, przy czym szybkie uwalnianie i opóźnione uwalnianie in vitro są tak dobrane, ze pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie z frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% pierwszej frakcji w czasie, gdy uwolnione jest 10% frakcji drugiej, mierzone m etodą rozpuszczania m etodą rozpuszczania określoną powyżej. W jednej z realizacji kompozycja może zawierać multijednostki o modyfikowanym uwalnianiu, dla których charakterystyka rozpuszczania in vitro pierwszej frakcji m ultijednostek o modyfikowanym uw alnianiu w ciągu 0,5 godziny zapew nia uw alnianie, określone m e- todą rozpuszczania III opisaną w opisie, co najmniej 30%, takie ja k co najmniej 40%, korzystnie co najmniej 50%, bardziej korzystnie co najmniej 60%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 70%, najbardziej korzystnie co najmniej 90%. Ponadto, kompozycja może zawierać multijednostki o modyfikowanym uwalnianiu, dla których charakterystyka rozpuszczania in vitro pierwszej frakcji m ultijednostek o modyfikowanym uwalnianiu w ciągu 1 godziny zapewnia uwalnianie określone metodą rozpuszczania III opisaną w niniejszym opisie, co najmniej 50%, takie jak co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 70%, bardziej korzystnie co najmniej 80%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 90%, najbardziej korzystnie co najmniej 95%. Charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu może w jednym wykonaniu zapewniać uwalnianie w ciągu 1 godziny, określone m etodą rozpuszczania III, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 0%-30%, tak jak w zakresie 0%-20%, korzystnie w zakresie 0% -10%, najbardziej korzystnie około 5%. Ponadto, charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji m ultijednostek o m o- dyfikowanym uwalnianiu może zapewniać uwalnianie w ciągu 3 godzin, określone m etodą rozpuszczania III, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 10%-70%, tak jak w zakresie 15%-60%, korzystnie w zakresie 20%-50%, bardziej korzystnie w zakresie 25%-45%, najbardziej korzystnie około 35%. W ciągu 6 godzin, charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu może zapewniać uwalnianie, określone metodą rozpuszczania III, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 35%-95%, tak jak w zakresie 50%-90%, korzystnie w zakresie 60%-80%, bardziej korzystnie w zakresie 65% -75%, najbardziej korzystnie około 70%. Ponadto, w ciągu 9 godzin, charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji m ultijednostek o modyfikowanym uwalnianiu może zapewniać uwalnianie, określone m etodą rozpuszczania III, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 50% -100%, tak jak w zakresie 60%-98%, korzystnie w zakresie 70%-95%, bardziej korzystnie w zakresie 80%-90%, najbardziej korzystnie około 85%. Dla zapewnienia, ze uwalnianie drugiej frakcji ma pożądany czas opóźnienia względem uwalniania pierwszej frakcji, charakterystyki rozpuszczania in vitro frakcji pierwszej i drugiej są w jednym wykonaniu dobrane tak, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona, gdy rozpoczyna się uwalnianie frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% frakcji pierwszej w czasie gdy uwolnione jest 5% frakcji drugiej, m ierzone za pom ocą opisanej w opisie metody rozpuszczania III. Ponadto, charakterystyka rozpuszczania m vitro frakcji pierwszej i drugiej w tym samym lub drugim wykonaniu są dobrane tak, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie frakcji drugiej, co odpow iada uwolnieniu co najmniej 70% frakcji pierwszej w czasie gdy uwolnione jest 10% frakcji drugiej, mierzone za pom ocą opisanej w opisie metody rozpuszczania III. Dwie frakcje multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu m ogą być dobrane, pod względem m odyfikowanego uw alniania z każdej z frakcji i stosunku m iędzy dwoma frakcja-

9 mi, tak że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji w ciągu 1 godziny zapewnia uwalnianie opioidu w pierwszej i drugiej frakcji, określone m etodą rozpuszczania V, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 5%-50%, tak jak w zakresie 5%-45%, korzystnie w zakresie 15%-40%, bardziej korzystnie w zakresie 20%-35%, tak jak około 27%. Ponadto, dwie frakcje m ultijednostek o modyfikowanym uw alnianiu m ogą być dobrane, pod względem modyfikowanego uwalniania z każdej z frakcji i stosunku między dwoma frakcjami tak, że charakterystyka rozpuszczania m vitro kom pozycji w ciągu 3 godzin zapew nia uw alnianie, określone m etodą rozpuszczania V, o p isan ą w niniejszym opisie, w zakresie 20%-80%, tak jak w zakresie 25%-70%, korzystnie w zakresie 30%-60%, bardziej korzystnie w zakresie 35%-55%, tak jak około 50%. W następnym aspekcie, dwie frakcje m ultijednostek o m odyfikowanym uw alnianiu m o- gą być dobrane, pod w zględem modyfikowanego uw alniania z każdej z frakcji i stosunku między dwoma frakcjam i tak, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji w ciągu 6 godzin zapew nia uw alnianie, określone m etodą rozpuszczania V, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 40%-98%, tak jak w zakresie 50%-95%, korzystnie w zakresie 60%-90%, bardziej korzystnie w zakresie 65%-85%, najbardziej korzystnie w zakresie 70%-83%, tak jak około 80%. Ponadto, dwie frakcje multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu m ogą być dobrane, pod względem modyfikowanego uwalniania z każdej z frakcji i stosunku między dwoma frakcjami tak, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji w ciągu 9 godzin zapewnia uwalnianie, określone m etodą rozpuszczania V, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 50%-100%, tak jak w zakresie 60%-99%, korzystnie w zakresie 70%-98%, bardziej korzystnie w zakresie 75%-97%, najbardziej korzystnie w zakresie 80%-95%, tak jak w zakresie 85%-96%, tak jak około 95%. W korzystnej postaci kom pozycja spełnia powyzsze kryteria pod w zględem charakterystyki rozpuszczania kom pozycji w pełnym podanym okresie czasu. Stosunek między pierwszą a drugą frakcją multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu w kompozycji według wynalazku może być w zakresie 1:20-1:2, tak jak w zakresie 1:10-1:3, korzystnie w zakresie 1:8-1:3, bardziej korzystnie w zakresie 1:7-1:3,5, jeszcze bardziej korzystnie w zakresie 1:3,5-l :4,5, a najbardziej korzystnie w zakresie 1:4. W korzystnym wykonaniu, multijednostki stanowią powlekane, zasadniczo jednorodne w przekroju poprzecznym peletki. Pojedyncze jednostki pierwszej i drugiej frakcji różnią się pod względem właściwości modyfikowanego uw alniania, na przykład dzięki ilości pow łoki naniesionej na każdą z m ultijednostek każdej z frakcji. Jednakże, poszczególne jednostki dwóch frakcji są korzystnie tej samej wielkości. Korzystnie m ultijednostki o modyfikowanym uw alnianiu pierw szej frakcji dają pik stężenia opioidu w osoczu, który jest zasadniczo taki sam jak pik stężenia wynikający z drugiej frakcji. Ponieważ pik stężenia w osoczu z drugiej frakcji je st dobrany tak, aby pik miał charakter przedłuzony dzięki opisanej tu charakterystyce rozpuszczania frakcji, pik tej drugiej frakcji pow inien korzystnie zasadniczo reprezentować niższy poziom stężenia terapeutycznego w osoczu. W tej korzystnej postaci, poziom stężenia w osoczu jest takiej wielkości, że opioid nie jest obecny w nadmiarze. Ponieważ łączna ilość opioidu zawarta w pierwszej frakcji jest generalnie stosunkowo mała (na przykład około 20%) w porównaniu z łączną ilością opioidu w kompozycji, pik stężenia w osoczu pochodzący z pierwszej frakcji, który jest wyzszy niż pik stężenia wynikający z drugiej frakcji, niekoniecznie odpowiada znacznej stracie opioidu. Jednakże pik z pierwszej frakcji nie powinien przez dłuższy okres czasu przewyzszać piku z drugiej frakcji, chyba ze pacjent cierpi z powodu silnych bólów przełomowych, kiedy potrzebne wydaje się w yzsze stężenie w osoczu niz stężenie w osoczu potrzebne dla podtrzymania uśm ierzenia bólu. Nawet w okolicznościach, w których pik z frakcji pierw szej jest korzystnie wyższy niz pik z frakcji drugiej, m ożna łatwo uniknąć nieodpowiednich wysokich stężeń w osoczu (w ramach poziomu toksycznego), pochodzących z frakcji pierwszej, dzięki modyfikowanemu uwalnianiu.

10 W innej postaci, na przykład w okolicznościach, gdy pacjenta leczy się dobrze przez podanie raz lub dwa razy dziennie kompozycji dawkowanej według wynalazku, pierwsza frakcja może być tak dostosowana, że daje pik stężenia opioidu w osoczu, który jest niższy niż pik stężenia wynikający z drugiej frakcji. To nie musi powodować bólów przełomowych, ponieważ opioid pozostający w osoczu z poprzednio podanej dawki może przyczyniać się do utrzymania wystarczająco wysokiego stężenia w osoczu aż do uwolnienia z drugiej frakcji kompozycji. W innych przypadkach dzienna daw ka może być podaw ana o odpowiedniej porze dnia, gdy pacjent odczuwa m niejszą potrzebę środka przeciwbólowego, na przykład przed udaniem się na spoczynek nocny. Zatem ważnym aspektem wynalazku jest takie jego wykonanie, gdy pierwsza frakcja skutkuje aktywnym terapeutycznie poziomem opioidu w osoczu do czasu, gdy przedłużone uwalnianie opioidu z drugiej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu przyczynia się do utrzymywania aktywnego terapeutycznie stężenia opioidu w osoczu. Korzystnie powłoka modyfikowanego uwalniania każdej z frakcji zawiera zasadniczo takie same składniki. Czas opóźnienia uwalniania z drugiej frakcji względem frakcji pierwszej można uzyskać dzięki powłoce modyfikowanego uwalniania frakcji pierwszej, która jest obecna w zakresie około 10% do około 80%, w przeliczeniu na suchą masę ilości powłoki modyfikowanego uw alniania frakcji drugiej. Korzystne je st także, gdy pow łoka modyfikowanego uw alniania obu frakcji jest zasadniczo nierozpuszczalna w wodzie, lecz dyfundowalna w wodzie i zasadniczo niezależna od ph, co daje absorpcję niezaleznąod obecności pokarmu w żołądku. Ilość opioidu w kompozycji multijednostkowej o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku może być dobrana tak, że odpowiada dawkom około 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg lub 300 mg morfiny, które wszystkie znane są ze stanu techniki. Jednakże kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera ilość opioidu, która jest dzienną skuteczną przeciwbólowo daw ką opioidu. Generalnie w przypadku zwykłych postaci leku, takich jak tabletki zawierające zwykły opioid nie zawsze możliwe jest otrzymanie identycznych profili uwalniania przy podawaniu różnych dawek, jak również dawka obciążająca składnika czynnego może różnić się, zależnie od wielkości tabletki. Profil uwalniania dla 100 mg podanych w pojedynczej dawce może zatem różnić się od profilu uwalniania dla 100 mg podanych w formie 5 dawek zawierających po 20 mg każda. Nawet w przypadku dostępnych w handlu postaci leku o modyfikowanym uwalnianiu nie zawsze obserwuje się zasadniczo identyczny profil uwalniania dla różnych dawek. Z kompozycją według wynalazku możliwe jest obecnie podawanie różnych dawek o identycznych profilach uwalniania. Jeśli tylko każda m ultijednostkow a kom pozycja o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku jest wytworzona z tego samego typu powlekanych multijednostek frakcji pierwszej i drugiej i przy tych samych stosunkach, każda z postaci dawkowanych może być podaw ana razem dla uzyskania dowolnej żądanej dawki łącznej bez zm ieniania całkowitego profilu uwalniania dawki łącznej. Zgodnie z tym, niezależnie od dawki całkowitej, można uzyskać wiarygodne i przewidywalne stężenia w osoczu podczas całego okresu czasu między podaniem. Zatem następną zaletą kompozycji według wynalazku jest to, że kompozycja może być wytwarzana w różnych seriach postaci dawkowanych, na przykład 10 mg, 30 mg, itd., mających każda indywidualne w łaściw ości, wynikające z zaprojektow ania modyfikowanego uwalniania frakcji pierwszej i drugiej, jak również ze stosunku między frakcjami. Następnie można uzyskać dowolną w łaściwą dawkę całkowitą z odpowiednich dawek z każdej z serii. Korzystną postacią dawki według wynalazku jest postać kapsułki. Wielkość kapsułki je st dostosowana do ilości opioidu w kompozycji. Sugerowanych powyżej ilości dawki nie należy uważać za ograniczenie zakresu wynalazku, ponieważ jest oczywiste dla specjalisty, że można zastosować dow olną żądaną ilość opioidu i jest ona lim itow ana tylko w ielkością kompozycji. Całościowym celem wynalazku jest uzyskanie dawki jednostkowej do podawania skutecznej przeciwbólowo ilości opioidu tylko raz dziennie. Jednakże, ponieważ niektórzy pacjenci mogą nadal potrzebować lub preferować otrzymywanie leku dwa razy dziennie, wynalazek nie

11 może być ograniczony do kompozycji w postaci do dawkowania raz dziennie, jeśli tylko każda z dawek jednostkowych kompozycji spełnia kryteria co do rozpuszczania podane powyżej. Określenie m ultijednostkow a kompozycja o m odyfikowanym uw alnianiu jest zdefiniowane jako uw alnianie leku z taką szybkością, że poziom y stężenia w osoczu są utrzymywane przez możliwie najdłuższy okres czasu powyżej poziom u terapeutycznego (czynnego przeciwbólowo), ale poniżej poziom u toksycznego. Określenie frakcja m ultijednostek w niniejszym zgłoszeniu odnosi się do części m ultijednostek jednostki dawkowania. Frakcja generalnie różni się od innej frakcji multijednostek w jednostce dawkowania. N aw et jeżeli zdefiniowano tylko dwie frakcje, to zakres wynalazku obejmuje także więcej niż dwie frakcje w jednostce dawkowania. W związku z tym jednostka dawkowania według w ynalazku zaw iera co najmniej dwie różniące się frakcje. O kreślenie jednostka daw kow ania w niniejszym opisie odnosi się do jednej pojedynczej jednostki, na przykład kapsułki. Jednostka daw kow ania reprezentuje wiele poszczególnych jednostek, które zgodnie z ogólnym stanem techniki m ogą mieć formę kapsułki, tabletki, saszetki, etc. Określenie opioid w niniejszym zgłoszeniu odnosi się do grupy leków, które są w różnym stopniu podobne do m orfiny lub opium pod względem sw oich właściwości. Określenie obejmuje opioidy naturalne i syntetyczne, jak również czynne metabolity, takie jak 6- gluku-ronid morfiny i 3-glukuronid morfiny oraz mieszaniny opioidów. Definicja opioidów obejmuje także dopuszczalne farmaceutycznie sole i/lub kom pleksy opioidów. Dalsze przykłady opioidów obejmują alfentanil, allilprodinę, alfaprodinę, anilerydynę, benzylomorfinę, bezitramid, buprenorfmę, butorfanol, klonitazen, kodeinę, cyklazocynę, dezomorfinę, dekstromoramid, dezocynę, diampromid, dihydrokodeinę, dihydromorfinę, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetylotiambuten, maślan dioksafetylu, dipipanon, eptazocynę, etoheptazynę, etylometylotiatnbuten, etylomorfinę, etonitazen, fentanyl, heroinę, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetydynę, izometadon, dekstropropoksyfen, ketobemidon, levallorfan, levorfanol, levofenacylmorfan, lofentanil, meperydynę, meptazynol, metazocynę, metadon, metopon, morfinę, myrofinę, nalbufen, narceinę, nikomorfmę, norlevorfanol, normetadon, nalorfinę, normorfinę, norpipanon, opium, oksykodon, oksymorfon, papaveretum, pentazocynę, fenadokson, fenomorfan, fenazocynę, fenoperydynę, piminodynę, pirtramid, proheptazynę, promedol, properydynę, propiram, propoksyfen, sulfentanil, tilidynę, tratnadol, ich sole, m ieszaniny dowolnych z pow yższych, mieszanych i-agonistów/antagonistów, (i- i/lub K-agonis tów, kombinacje pow yższych i podobne. Doustna multijednostkowa kompozycja farmaceutyczna opioidu o modyfikowanym uwalnianiu według w ynalazku korzystnie zawiera morfinę jako składnik terapeutycznie czynny w ilości odpowiadającej od 5 mg do 800 mg siarczanu morfiny wagowo. Alternatywnie, forma dawkowana może zawierać molowo równoważne ilości soli morfiny. W korzystnych postaciach, gdy opioidowy środek przeciwbólowy jest inny niż morfina, forma dawkowania zawiera odpow iednią ilość, zapew niającą zasadniczo rów noważny efekt terapeutyczny. Generalnie opioidy są łatwo absorbowane z przewodu zołądkowo-jelitowego po podaniu doustnym. Wiele opioidów, w tym morfina, podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Zadowalające działanie przeciwbólowe u pacjentów chorych na raka związane jest z bardzo szerokim zakresem stężeń stanu stacjonarnego morfiny w osoczu 16 do 364 ng/ml (Goodman and Gilmans; The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 8, 1990, str. 496). Okres półtrwania morfiny wynosi około 1,5-2 godziny, jednakże morfina jest metabolizowana do czynnych produktów takich jak 6-glukuronid morfiny, który ma dłuższy okres półtrwania. Średni czas trwania działania dla pierwszej pojedynczej dawki 10 mg morfiny doustnie, i.m. lub s.c. wynosi około 4-5 godzin. Przykłady dawkowania innych opioidów przeciwbólowych, zapewniającego w przybliżeniu taki sam efekt przeciwbólowy co 10 mg morfiny są dobrze znane i na przykład podane są w książce Goodman and Gilmans; The Pharmacological Basis o f Therapeutics, wyd. 8, 1990, str Określenie biodostępność oznacza stopień, w jakim lek jest absorbowany z multijednostkowej kompozycji o m odyfikowanym uwalnianiu. W kontekście niniejszego wynalazku określenie czynne terapeutycznie stężenie w osoczu przez okres co najmniej 12 (24) godzin obejmuje sytuację, w której podany opioid został

12 metabolizowany do produktów czynnych, wywierając efekt przeciwbólowy przez podany okres czasu. Zgodnie z tym, opioid dokładnie taki jak podany m oże nie być bezpośrednio wykrywalny w osoczu w ilości generalnie uznawanej za poziom efektyw ny przeciwbólowo. Dzienna dawka dla pacjenta jest generalnie obliczana na podstawie skumulowanych dawek podawanych doustnie p.n. (= w razie potrzeby) podczas kilku dni. Zgodnie z tym, jeśli zapotrzebowanie na konkretny opioid w okresie 48 godzin w yniosło 120 mg, to dzienna dawka wynosi 60 mg, niezależnie od tego czy podawanie odzwierciedla specyficzny schemat, taki jak potrzeba wyższych daw ek w czasie dnia. W jednej z realizacji wynalazku pierwsza frakcja multijednostek zawiera ilość opioidu odpowiadającą około 25% do około 17% (między 1/4 a 1/6) dawki dziennej. W przypadku pacjentów, u których zadow alające je st podawanie 4 dawek dziennie konwencjonalnego preparatu o nie przedłużonym uwalnianiu, pierwsza frakcja może w jednym przykładzie zawierać ilość opioidu odpow iadającą 25% daw ki dziennej. Druga frakcja m oże wtedy zawierać pozostałe 75% dawki dziennej. Jednakże korzystna ilość frakcji pierwszej może stanowić 20% dawki dziennej, a frakcja druga 80% dawki dziennej. W innym wykonaniu wynalazku, frakcja pierwsza multijednostek zawiera ilość opioidu odpowiadającą ilości opioidu, niezbędnej dla uzyskania efektu przeciwbólowego po pierwszej pojedynczej dawce doustnej konw encjonalnego preparatu o nie przedłużonym uwalnianiu. Poszczególne jednostki m ultijednostkow ego preparatu w edług wynalazku zwykle stanow ią peletki lub perełki o w ielkości (przeciętna średnica) od 0,1 do 2 mm. Najbardziej korzystna wielkość peletek wynosi od 0,5 do 0,8 mm. Peletki lub perełki zawierają kombinację substancji czynnej, opioidu i substancji pomocniczych. Gdy peletki lub perełki nie są powlekane, kombinacja substancji czynnej i substancji pomocniczej je st określana jako rdzeń. W kontekście niniejszego wynalazku, określenie rdzenie, które są zasadniczo jednorodne w przekroju poprzecznym, oznacza rdzenie, w których substancja czynna nie jest ograniczona do warstwy zewnętrznej masy rdzenia, to jest innymi słowy normalne rdzenie, które w przekroju poprzecznym poprzez masę rdzenia zaw ierają zasadniczo ten sam rodzaj kompozycji, stanowiącej mniejsze cząstki zawierające substancję czynną, w przeciwieństwie do rdzeni typu non-pareil, z których każdy składa się z substancji pomocniczej, a substancja czynna naniesiona je st na jego powierzchnię. Z definicji tej wynika, że rdzenie, które są zasadniczo jednorodne w przekroju poprzecznym będ ą normalnie składać się z mieszaniny substancji czynnej z substancjam i pom ocniczym i, która to m ieszanina niekoniecznie jest jak o- ściowo lub ilościowo jednorodna poprzez cały obszar przekroju poprzecznego rdzenia, ale może wykazywać na przykład gradient stężenia substancji opioidowej lub też m ogą składać się zasadniczo z samej substancji opioidowej. W poniższym opisie i zastrzeżeniach rdzenie takie, które są zasadniczo jednorodne w przekroju poprzecznym będą dla uproszczenia określane po prostu jako rdzenie. Rdzeń zawierający substancję opioidową w zasadniczo jednorodnej postaci zapewnia bardziej powtarzalne uwalnianie składnika czynnego w porównaniu na przykład z cząstkami, w których składnik czynny stanowi część powłoki. Korzystnie profil uwalniania rdzenia poszczególnej jednostki jest zasadniczo nie ograniczający pod względem pożądanego profilu uwalniania powlekanej peletki, to jest na przykład rdzeń sam zapewnia około 100% uwalniania w ciągu 1 godziny, korzystnie w ciągu 45 minut, przy pomiarze testem rozpuszczania in vitro, opisanym w przykładach. Jednakże rdzenie peletek wykazujące w olniejsze uw alnianie są także objęte zakresem wynalazku. Doustną m ultijednostkową kompozycję preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku typowo stanowi kapsułka, zawierająca wiele jednostek, typowo powyżej 100, saszetka zaw ierająca wiele jednostek, typowo powyżej 1000 lub tabletka wykonana z wielu jednostek, typow o powyżej 100 tak, że tabletka będzie zasadniczo ulegać dezintegracji, zasadniczo bezpośrednio po spożyciu w żołądku do wielu poszczególnych jednostek, które ulegają swobodnej dystrybucji w przewodzie żołądkowo-jelitow ym. W kontekście niniejszego wynalazku określenie raz dziennie oznacza, ze w ceiu uzyskania odpowiedniej odpow iedzi terapeutycznej i/lub profilaktycznej konieczne jest podawanie kompozycji preparatu farmaceutycznego tylko raz dziennie; jednakże każde podawanie

13 może polegać na jednoczesnym podawaniu więcej niż jednej jednostki dawkowania, jak na przykład 2-4 jednostek dawkowania, jeśli wymagana ilość substancji czynnej nie może być sformułowana w jednej jednostce kompozycji lub jeśli korzystniejsza je st jednostka kom pozycji o mniejszej w ielkości. Zgodnie z pow yzszą definicją określenia raz dziennie, określenie dwa razy dziennie oznacza, że w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej i/lub profilaktycznej konieczne jest podaw anie kom pozycji preparatu farm aceutycznego tylko dw a razy dziennie. Pod tym względem znaczną zaletą kompozycji według wynalazku jest to, że profil uwalniania każdej z jed n o stek dawkowania jest stały, niezależnie od całkowitej ilości składnika czynnego w jednostce dawkowania, jeśli tylko stosunki zasadniczo jednakowych peletek mających uw alnianie szybkie i wolne są stałe. Niezależnie od powyżej podanych definicji określeń raz i dwa razy dziennie, preferowana jest jednostka daw kow ania skonstruowana tak, że dostarcza składnik czynny przy podawaniu tylko raz dziennie. Jednakże, ze względu na poszczególne okoliczności, niektórzy pacjenci m ogą potrzebować nowej dawki, po na przykład 12 lub 18 godzinach, jeśli pacjent ma na przykład nietypow ą absorpcję lub czas przejścia jelitow ego. Jeśli osobnik m a stosunkowo szybki czas przejścia jelitowego, to część składnika czynnego może być wydzielana przed uwolnieniem pełnej dawki lub może on być uwalniany w okręznicy, z której absorpcja jest zmniejszona. M ultijednostkow y preparat farmaceutyczny według w ynalazku je st korzystnie w ykonany jako jednostkowa form a dawkowania, która po podaniu doustnym ulega dezintegracji do wielu poszczególnych jednostek. Forma jednostki dawkowania jest korzystnie form ą stałą, taką jak na przykład kapsułka lub saszetka, zwłaszcza form ą kapsułek. Rzeczywisty ładunek opioidu w preparacie farmaceutycznym według wynalazku, to jest stężenie w % wagowych opioidu, obliczone względem całkowitej masy peletki, może zależeć od konkretnego opioidu zastosowanego w preparacie. Gdy ładunek opioidu w poszczególnych peletkach dwu frakcji i stosunek dwóch frakcji dla jednej jednostki dawkowania, zawierającej na przykład 10 mg morfiny, jest identyczny jak w innej jednostce dawkowania zawierającej na przykkład 100 mg opioidu, to profil uwalniania dla każdej z tych dawek będzie identyczny. W konsekwencji, poszczególna dawka całkowita może być podaw ana pacjentow i przez łączenie właściwych jednostek dawkowania, na przykład dobranych z 10, 30 i 100 m g opioidu, bez zmiany całkowitego profilu uw alniania całkowitej ilości podanego opioidu. Korzystnie, peletki preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawierają około 10% wagowych lub w ięcej opioidu w stosunku do całkowitej masy peletki. Omówione powyżej kompozycje mogą być wytwarzane konwencjonalnymi metodami znanymi ze stanu techniki. M etoda ta może generalnie być następująca: a) poszczególne jednostki zawierające substancję czynną pow leka się w ew nętrzną m ieszaniną błonotwórczą, zaw ierającą substancję błonotwórczą, przy czym pierw szą frakcję poszczególnych jednostek formy dawkowania powleka się ilością powłoki, w przeliczeniu na suchą masę, która odpowiada od około 10% do około 90%, w przeliczeniu na suchą masę, ilości powłoki drugiej frakcji poszczególnych jednostek daw ki; b) tak powlekane jednostki ewentualnie zaopatruje się w zew nętrzną warstwę błony, zawierającą czynnik błonotw órczy; c) m ieszaninę poszczególnych jednostek frakcji pierw szej i drugiej form ułuje się w formę dawkowania w pożądanym stosunku dwóch frakcji. Czynnik błonotwórczy w etapie b) może być dobrany tak, aby zapobiec adhezji między jednostkami w podwyższonych temperaturach, po czym powlekane jednostki ogrzewa się do temperatury powyżej 40 C, korzystnie nie wyższej niż C, wytwarzając w ten sposób fazę ciągłą w w arstw ie błony zewnętrznej w homogennej m ieszaninie z substancją błonotw órczą. W niektórych przypadkach ten proces sieciowania m oże także mieć m iejsce przed naniesieniem warstwy pow łoki zewnętrznej. Jak wspomniano powyżej, peletki zawierające opioid stosowane w kompozycji według wynalazku są pow lekane pow łoką o modyfikowanym uw alnianiu. Powłokę o m odyfikow a- nym uwalnianiu nanosi się na peletki z roztworu i/lub zawiesiny, korzystnie w rozpuszczalniku wodnym, ale m ożna także nanosić organiczną kom pozycję pow lekającą.

14 Przykłady substancji błono twórczych, które są odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem są substancjami wybranymi z grupy składającej się z pochodnych celulozy, takich jak na przykład etyloceluloza, octan celulozy, propionian celulozy, maślan celulozy, w alerianian celulozy, octanopropionian celulozy, polim erów akrylowych, takich jak na przykład polimetakrylan metylu, polimerów winylowych, takich jak na przykład polioctan winylu, poliwinyloformal, poliwinylobutyryl, kopolimer chlorek winylu-octan winylu, kopolimer etylen-octan winylu, kopolimer chlorek winylu-propylen-octan winylu, polimerów silikonowych, takich jak na przykład polimer drabinkowy seskwifenylosiloksanu i krzemionka koloidalna, poliwęglanu, polistyrenu, poliestru, polimeru kumaron-inden, polibutadienu i innych wysokocząsteczkowych polim erów syntetycznych. W niektórych korzystnych wykonaniach polimer akrylowy stanowi jeden lub więcej niż jeden kopolimer metakrylanu amonowego. Kopolimery metakrylanu amonowego są dobrze znane ze stanu techniki i są opisane w NF XVII jako całkowicie spolimeryzowane kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych. W korzystnej postaci pow łoką akrylową jest lakier z żywicy akrylowej, stosowanej w formie dyspersji wodnej, takiej jak żywice dostępne w handlu z firmy Rohm Pharma pod nazwą Eudragit. W innej korzystnej postaci powłoka akrylowa zawiera mieszaninę dwóch lakierów akrylowych dostępnych w handlu z firmy Rohm Pharma pod nazwami odpowiednio Eudragit RL SOD i Eudragit RS 30 D. Eudragit RL 300 i Eudragit RS 30 D są kopolimerami estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych, przy czym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych grup estru (m e ta k ry lo w e j wynosi 1:20 dla Eudragitu RL 30D i 1:40 dla Eudragitu RS 30 D. Mieszaniny Eudragit RL/RS są nierozpuszczalne w wodzie i płynach trawiennych. Jednakże utworzone z nich powłoki pęcznieją w roztworach wodnych i płynach trawiennych i są dla nich przepuszczalne. Dyspersje Eudragit RL/RS mogą być mieszane razem w dowolnym żądanym stosunku w celu uzyskania preparatu o modyfikowanym uw alnianiu, mającego pożądany profil rozpuszczania. Najbardziej pożądane preparaty o modyfikowanym uwalnianiu można uzyskać z powłoki opóźniającej, opartej na Eudragicie NE30D, który jest żywicą obojętną, m ającą ciężar cząsteczkow y Ilość naniesionej pow łoki je st tak dobrana, aby uzyskać uprzednio ustaloną charakterystykę rozpuszczania frakcji kompozycji. Zawartość wagowa powłoki o modyfikowanym uwalnianiu w poszczególnej peletce będzie dla frakcji zapewniającej przedłużone działanie substancji opioidowej wynosić co najwyżej średnio 15% wagowych, tak jak na przykład 12% wagowych, korzystnie co najwyżej średnio około 10% wagowych, bardziej korzystnie w zakresie średnio około 6% do 9% wagowych, w stosunku do wagi poszczególnej niepowlekanej peletki. Ilość naniesionej pow łoki zależy od uprzednio ustalonej charakterystyki rozpuszczania konkretnej kom pozycji rdzenia i pożądanego profilu uw alniania frakcji. Dla frakcji zapewniającej natychmiastowe uwalnianie substancji opioidowej, ilość powłoki może wynosić co najwyżej średnio 8% wagowych, tak jak na przykład 6% w agow ych, korzystnie co najwyżej średnio około 5% wagowych, korzystnie około 4% wagowych, tak jak około 3,5% wagowych, korzystnie średnio około 3% wagowych, w stosunku do wagi poszczególnej niepowlekanej peletki. Jednakże ilość naniesionej powłoki powinna także być dostosowana tak, aby nie było problem ów z jej rozerwaniem. Powłoka może być w znany sposób zmieszana z różnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak plastyfikatory, środki antyadhezyjne, takie jak koloidalny dw utlenek krzemu, obojętne napełni acze oraz pigmenty. Lepieniu się dyspergo walnych w wodzie substancji błono twórczych można zapobiegać przez zwykłe wprowadzenie do powłoki środka antyadhezyjnego. Korzystnie stosuje się jako środek antyadhezyjny subtelnie rozdrobniony, zasadniczo nierozpuszczalny, dopuszczalny farmaceutycznie nie zwilzalny proszek, mający w powłoce w łaściw ości antyadhezyjne. Przykładami środków antyadhezyjnych są stearyniany metali, takie jak stearynian magnezu lub stearynian wapnia, celuloza m ikrokrystaliczna lub substancje m ineralne, takie jak kalcyt, zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie fosforany wapnia lub zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie siarczany wapnia, krzem ionka koloidalna, dwutlenek tytanu, siarczany baru, uwo-

15 domione krzem iany glinu, uw odnione krzemiany glinowo-potasowe i talk. Korzystnym środkiem antyadhezyjnym jest talk. Środek lub środki antyadhezyjne korzystnie wprowadza się do powłoki w ilości około 0,1-70% wagowych, w szczególności około 1-60% wagowych, a korzystnie około 8-50% wagowych warstwy błony wewnętrznej. Przez dobranie małej wielkości cząstek talku, uzyskuje się większe pole powierzchni; w konsekwencji możliwy jest większy efekt antyadhezyjny, umożliwiający wprowadzenie mniejszych ilości konkretnego środka antyadhezyjnego. Poszczególne powlekane multijednostki o kontrolowanym uwalnianiu m ogą dodatkowo zawierać drugą powłokę. Taka powłoka może być dostosowana do stabilizacji powlekanych multijednostek o kontrolowanym uwalnianiu i zapobiegania niepożądanym zmianom profilu uwalniania każdej pow lekanej jednostki. Zgodnie z tym drugi lakier lub pow łoka m ogą przyczyniać się do trw ałości profilu uwalniania jednostki dawkowania. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze jeśli do drugiej powłoki doda się wapń, na przykład w postaci siarczanu wapnia, to obserwuje się ulepszoną stabilność podczas przechowywania. Zatem m ultijednostki m ogą dodatkowo zawierać warstwę błony zew nętrznej. W jednym aspekcie warstwa błony zewnętrznej zawiera czynnik błonotwórczy na bazie wody, który zapobiega adhezji między jednostkami w podwyższonej temperaturze i nadaje jednostkom sypkość, przy czym czynnik błonotwórczy na bazie wody jest antyadhezyjny w temperaturach powyżej około 50 C, takich jak temperatura między około 60 C a około 120 C i jest wybrany spośród dyfuzyjnych substancji powlekających, takich jak etyloceluloza lub dojelitowych substancji powlekających, takich jak anionowe estry kw asu poli(met)- akrylowego, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanofitalan celulozy, ftalan polioctanu winylu, kopolimery ftalan polioctanu winylu-kwas krotonowy lub ich m ieszanin lub rozpuszczalnych w wodzie substancji powlekających, takich jak rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy, na przykład hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, propyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksyetyloceluloza, karboksymetylohydroksyetyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, karboksym etyloetylocelulo za, m etylohydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza. Przykładami plastyfikatorów stosowanych zgodnie z wynalazkiem są triacetyna, acetylowany monogliceryd, olej rzepakowy, oliwa z oliwek, olej sezamowy, acetylocytrynian tribu tylu, acetylocytrynian trietylu, gliceryna, sorbitol, szczawian dietylu, jabłczan dietylu, m ale inian dietylu, fumaran dietylu, bursztynian dietylu, malonian dioktylu, ftalan dioktylu, sebacynian dioktylu, cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, trimaślan gliceryny, glikol polietylenowy, glikol propylenowy i ich mieszaniny. Plastyfikator normalnie stosuje się w ilości poniżej 10% wagowych w stosunku do suchej masy kompozycji powlekającej. Poza substancją czynną w formie powlekanych peletek kompozycja farmaceutyczna może dodatkowo zaw ierać dopuszczalne farmaceutycznie substancje pom ocnicze. W kontekście niniejszego wynalazku, określenie dopuszczalna farm aceutycznie substancja pom ocnicza oznacza wszelkie substancje, które są obojętne w takim sensie, że zasadniczo nie w yw ierają sam e żadnego efektu terapeutycznego i/lub profilaktycznego. Dopuszczalna farmaceutycznie substancja pomocnicza może być dodana do substancji czynnej w celu um ożliw ienia otrzym ania preparatu farm aceutycznego o akceptow alnych w łaściwościach technicznych. Chociaż dopuszczalna farmaceutycznie substancja pomocnicza może mieć pewien w pływ na uwalnianie substancji czynnej, to substancje stosowane do uzyskania modyfikowanego uw alniania nie są objęte tą definicją. M ożna wprowadzić napełniacze/rozcieńczalniki/w ypełniacze, takie jak sacharoza, sorbitol, mannitol, laktoza (na przykład laktoza suszona rozpyłowo, α-laktoza, β-laktoza, Tabletto se, różne rodzaje Pharmatose, Microtose lub Fast-Floc ), celuloza mikrokrystaliczna (na przykład różne gatunki Avicel, takie jak Avicel P H 101, Avicel P H 102 lub Avicel P H I05, Elcema P 100, Emcocel, Vivacel, Ming Tai i Solka-Floc ), L-hydroksypropyloceluloza (o niskim stopniu podstawienia) (na przykład L-HPC-CH31 i L-HPC-LH11), dekstryny, maltodekstryny (na przykład Lodex 5 i Lodex 10), skrobie lub skrobie modyfikowane (w tym skrobia ziem niaczana, skrobia kukurydziana lub skrobia ryżow a), chlorek sodu, fosforan sodu, fosforan w apnia (na przykład zasadowy fosforan w apnia), siarczan w apnia, w ę- glan wapnia. W preparatach farm aceutycznych w edług w ynalazku szczególnie odpow iednie

16 okazały się celuloza m ikrokrystaliczna, L-hydroksypropyloceluloza, dekstryny, maltodekstryny, skrobie i skrobie m odyfikow ane. M ogą być stosowane substancje rozsadzające, takie jak pochodne celulozy, w tym celuloza mikrokrystaliczna, skrobie, w tym skrobia ziemniaczana, kroskarmeloza sodowa (to jest sól sodowa usieciowanej karboksymetylocelulozy, na przykład Ac-Di-Sol ), kwas alginowy lub alginiany, nierozpuszczalny poliwinylopirolidon (na przykład Polyvidon CL, Polyvidon CL-M, Kollidon CL, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10), sól sodowa karboksymetylo-skrobi (na przykład Primogel i Explotab ). Inne odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze obejmują barwniki, środki zapachowe, środki pow ierzchniow o-czynne i środki buforujące. W poniższych przykładach zilustrow ano wynalazek dodatkowo. Krótki opis figur Figura 1przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 1. Figura 2 przedstaw ia diagram profilu uw alniania pow lekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, w ytw orzonych zgodnie z przykładem 2. Figura 3 przedstaw ia diagram profilu uw alniania pow lekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, w ytw orzonych zgodnie z przykładem 3. Figura 4 przedstaw ia diagram profilu uw alniania pow lekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, w ytw orzonych zgodnie z przykładem 19. Figura 5 przedstaw ia diagram profilu uw alniania pow lekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, w ytw orzonych zgodnie z przykładem 22, szarza nr 1. Figura 6 przedstaw ia diagram profilu uw alniania pow lekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, w ytw orzonych zgodnie z przykładem 22, szarza nr 2. Figura 7 przedstaw ia diagram profilu uw alniania pow lekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, w ytw orzonych zgodnie z przykładem 22, szarza nr 3. Figura 8 przedstaw ia diagram profilu uw alniania pow lekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytw orzonych zgodnie z przykładem 22, szarza nr 4. Figura 9 przedstaw ia diagram profilu uwalniania pow lekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytw orzonych zgodnie z przykładem 22, szarża nr 5. Figura 10 przedstaw ia diagram profilu uwalniania pow lekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytw orzonych zgodnie z przykładem 23. Figura 11 przedstaw ia diagram profilu uw alniania pow lekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytw orzonych zgodnie z przykładem 24. Figura 12 przedstaw ia diagram stężenia w osoczu m orfiny (siarczanu morfiny) w arbitralnych jednostkach stężenia po podaniu identycznych ilości całkowitych morfiny. Druga frakcja obu preparatów je st identyczna i ma zasadniczo wolne uw alnianie. Preparat zilustrowany małymi białymi kwadratami zawiera 10% zwykłego siarczanu morfiny (niemodyfikowanego). Drugi preparat, zilustrowany kwadratami wypełnionymi, zawiera podobną ilość morfiny w formie frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku. Diagram sporządzono w oparciu o założenie jednokompartmentowego modelu otwartego, w którym stała szybkości eliminacji (K e) dla morfiny wynosi 0,5; stała szybkości absorpcji (Ka) dla zwykłej m orfiny wynosi 10; stała szybkości absorpcji dla m ulti jednostek o powolnym modyfikowanym uw alnianiu drugiej frakcji wynosi 0,2 i 0,8 dla m ultijednostek o szybkim modyfikowanym uwalnianiu pierwszej frakcji. Model ten m a w założeniu ilustrować efekt pierwszej frakcji, zawierającej m ultijednostki o m odyfikowanym uw alnianiu w porównaniu z uwalnianiem niem odyfikowanym. Figura 13 przedstawia diagram podobny do diagramu przedstawionego na fig. 12, ale w którym stosunek między pierwszą a drugą frakcją każdego preparatu wynosi 2/10. Preparat zawierający 20% zwykłej morfiny jest zilustrowany krzyżykami, a preparat zawierający taką samą ilość pierwszej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu jest zilustrowany gwiazdkami. Druga frakcja każdego z preparatów jest identyczna. Figura 14 przedstawia diagram podobny do diagramu przedstawionego na fig. 12, ale w którym stosunek m iędzy pierw szą a drugą frakcją każdego preparatu w ynosi 5/10. Preparat zaw ierający zw ykłą m orfinę je st zilustrow any gw iazdkam i, a preparat zawierający

17 pierw szą frakcję m ultijednostek o modyfikowanym uw alnianiu je st zilustrow any w ypełnionym okienkiem. Figura 15 przedstawia diagram trzech preparatów, w których stosunek miedzy dwiema frakcjami wynosi 2/10. Krzywa zilustrowana krzyżykami zawiera zwykłą morfinę we frakcji szybkiej, a krzywa zilustrow ana gw iazdką obejmuje m ultijednostki o m odyfikow anym uw alnianiu mające stałą szybkości absorpcji 0,8 jako frakcję szybką, a krzyw a zilustrow ana w y- pełnionymi trójkątam i obejm uje szybszą frakcję m ultijednostek o m odyfikow anym uw alnianiu, mającą stałą szybkości absorpcji 2. Multijednostki o modyfikowanym uwalnianiu drugiej frakcji wszystkich trzech preparatów mają stałą szybkości absorpcji 0,2. Czas opóźnienia dla absorpcji tej drugiej frakcji wynosi trzy godziny, podobnie jak dla preparatów zilustrowanych na fig. 12, 13 i 14. Figura 16 przedstawia diagram stężenia morfiny w osoczu po podaniu trzech różnych kompozycji morfiny. D alsze szczegóły opisano w teście 1. Figura 17 przedstawia profile rozpuszczania in vivo i in vitro dla morfiny Repro-Dose, patrz test 1. Figura 18 przedstawia korelację między rozpuszczaniem iri vivo i in vitro dla morfiny Repro-Dose, patrz test 1. Figura 19 przedstawia wykres Levy'ego dla morfiny Repro-Dose, patrz test 1. Figura 20 przedstaw ia oszacowane poziomy m orfiny w osoczu; dalsze szczegóły przedstawiono w teście 1. Figura 21 przedstawia diagram stężeń morfiny w osoczu po jednej dawce kapsułki multijednostek o m odyfikowanym uwalnianiu, wytworzonej zgodnie z przykładem 12, w porównaniu z preparatem m orfiny Repro-Dose (RDM) i MSD Continus (MST), przyjętymi bez jedzenia (na czczo) i z pożyw ieniem (pojedzeniu). Dalsze szczegóły podano w teście 2. Figura 22 przedstawia diagram odpowiadający diagramowi przedstawionem u na fig. 21, poza tym, ze przedstaw iono stężenia 6-glukuronidu m orfiny w osoczu. Figura 23 przedstawia diagram odpowiadający diagramowi przedstawionem u na fig. 21, poza tym, że przedstaw iono stężenia 3-glukuronidu morfiny w osoczu. Figura 24 przedstawia diagram stężeń morfiny w osoczu po podaniu dwóch różnych kompozycji morfiny. Szczegóły podano w teście 3. Figura 25 przedstaw ia diagram średniej intensywności bólu; dalsze szczegóły przedstawiono w teście 3. Figura 26 przedstaw ia wynik oceny preferencji sposobu leczenia; szczegóły podano w teście 3 Materiały i m etodyka W preparatach badanych podczas prac nad wynalazkiem stosow ano m ateriały zestaw ione poniżej. W przypadku gdy powołano się na urzędową farmakopeę, dotyczy to bieżącej edycji wymienionej farm akopei. Użyto następujący skrótów: F. Eur.: Farm akopea Europejska B. R: British Pharm acopoeia USP: U nited States Pharmacopoeia NF: N ational Form ulary Substancja Jakość Producent Siarczan morfiny BP M acfarlan Natrium alginat LF 200S F Eur Protan Biopolym er Aspartam NF Holland Sw eetner Com pany Maydis Amylum F Eur. Cerestar N atrii Citras F Eur. Kirsch

18 ciąg dalszy tabeli N atrii Hydrogencarbonas F. Eur. Solvay Titanii Dioxidum F Eur. Bayer Acidum Tartaricum F. Eur. Vinal Sok cytrynowy Arom at cytrynowy Givaudan D übendorf Givaudan D übendorf Polyvidonum K30 F. Eur ISP i BASF Cellulosum microcrystallinum F Eur. FMC Carboxym ethylcellulosum natricum F Eur. Henkel Lactosum monohydricum F Eur. H ollandse M elksvirkerfabrik i DMV Aqua Purifícate F Eur Shin-etsu M ethylhydroxypropylcellulosum (Pharm a Coat 606) F. Eur. Dow Methylhydroxypropylcellulosum (M ethocel E5 Premium) F. Eur. Akcros Chemicals Magnesii stearas F. Eur W hittaker, Clark & Daniels Talcum F. Eur. Dow Corning Simethicone em ulsja USP Röhm Pharma Gmbh, Darmstadtd, Niemcy EudragitN E 30D Giullim Chem ie Siarczan wapnia N F Hefti Polysorbatum 20 F Eur. Grace Syloid 244 F Eur Meggle Tablettose F. Eur. Colorcon Skrobia prezelatynizowana NF M etoda rozpuszczania I dia opioidu (siarczan m orfiny) (jednostki m orfiny) Aparat Filtr z włókna szklanego Medium rozpuszczania Szybkość obrotów Mieszadło Czasy pobierania próbek Długość fali detekcji W yposażenie pomiarowe Tem peratura medium rozpuszczającego USP/F Eur. aparat do rozpuszczania + całkowicie zautomatyzowany system rozpuszczania PERKIN ELM ER W hatman GF/D 900,0 ml 0,1N H Cl 100 obr/min łopatkow e jak podano w tabeli X = 284 nm spektrofotom etr UV, kuweta 1 cm 37,0 C ± 0,5 C

19 Przygotowanie reagentów: Medium rozpuszczające 0,1N H C l: 83,0 ml st. HCl (37%) rozcieńczono oczyszczoną w odą do 10,00 1. Standartowy roztw ór podstawowy S (sporządzono 2 roztwory): 100 m g (= q, mg) siarczanu morfiny R rozpuszczono w 50,00 ml 0,1 IN HCl. Kontrola 2 wzorców: 3,00 ml S rozcieńczono 0,1N HCl do 200,00 ml (b). Ślepa próba: 0,1N HCl (c). Pomiar: Przy m aksim um około 284 nm mierzono różnicę absorbancji m iędzy roztw o- rami b i c (k1). F. Eur. vol Obliczenia: dla każdego z pom iarów k 1obliczano odpow iedź (z 3 cyframi znaczącym i) Odchylenie między R] a R2 nie powinno przekraczać 2%. Oznaczenie E 1 71 cm. Roztwory podstawowe 1 i 2 zmieszano w stosunku 1:1. 4,00 ml tego roztworu rozcieńczono 0,1N HCl do 200,00 ml. Roztwór podstawowy i ślepą próbę (0,1N HCl) ogrzano do 37 C. Gdy oba roztwory osiągnęły 37 C, ślepą próbę (0,1N HCl) przepompowano do komory pomiarowej. Pompowanie prowadzono aż do usunięcia wszystkich możliwych pęcherzyków powietrza z komory. Przeprowadzono procedurę korekcji tła i przepompowano roztwór wzorca do kontroli pomiarowej. Zmierzono absorbancję w zorca i obliczono E l%/1 cm: 1% _ abs]x50 x 10 Icm q xx4 absst= absorbancja użytego w zorca qx = średni ciężar (mg) siarczanu morfiny R odważonego do dw óch roztw orów wzorcowych Obliczone E 1%/1 cm wprowadzono do programu PEDS-PC. Program PEDS programowano zgodnie z m anuałem Perkin-Elmer. Procedura: Do każdego z 7 naczyń pomiarowych nalano 900,0 ml m edium rozpuszczającego 0,1N HCl. O grzano je do 37,0 C ± 0,5 C. M edium rozpuszczające z 7 naczyń przepompowano do kom ór pom iarow ych spektrofotometru UV i przeprow adzono procedurę korekcji tła. Do pojemników po 25 ml odważono 6 jednostek siarczanu morfiny i jednostkę placebo. Jednostkę placebo w ykorzystano jako ślepą próbę. Procedura w ytw arzania i przenoszenia jednostek 1. Wymieszać dokładnie zawartość pojemników. 2. Do szkła pomiarowego nalać 10,0 ml wody wodociągowej. Wodę wylać do pojemnika i mieszać aż m ieszanina nabierze wyglądu jednorodnego. M ieszanina jest gotowa do użycia po 1minucie. 3. M ieszaninę w ym ieszać bezpośrednio przed przeniesieniem do naczynia USP. Przygotowane 7 jednostek przenieść do oddzielnych naczyń. Każdy pojemnik przepłukać medium rozpuszczającym z naczynia tak, aby przenieść całą m ieszaninę do naczynia. 4. Od razu po przeniesieniu wszystkich jednostek do naczyń rozpocząć rozpuszczanie. Metoda rozpuszczania II dla opioidu (siarczan m orfiny) (kapsułki morfiny 10 mg, 30 mg i 60 mg).

20 Aparat Filtr z włókna szklanego M edium rozpuszczające Szybkość obrotów M ieszadło USP/F.Eur. aparat do rozpuszczania + autosam pler (sam pler rozpuszczania ISCO/Sotax) lub całkowicie zautom atyzowany system rozpuszczania PER K IN ELMER ja k dla metody I ja k dla metody I ja k dla metody I ja k dla metody I C zasy pobierania próbek ja k dla metody 1 Pobieranie próbek Długość fali detekcji Autom atyczne, około 9,00 ml (v), usuniętej cieczy nie uzupełniano (kompensację przeprowadzano przez obliczenie) Całkowicie zautomatyzowany system rozpuszczania PERKIN-ELM ER, pom iary UV co 10 minut przez 16 h trw ania testu ja k dla metody I W yposażenie pomiarowe ja k dla metody 1 Tem peratura medium rozpuszczającego ja k dla metody I Przygotowanie reagentów: M edium rozpuszczające 0,1N H C l: jak dla metody I. Standartowy roztwór podstawowy S (sporządzono 2 roztwory): jak dla metody I. Roztwory do rozcieńczania wzorca: 10 mg: 1 pustą kapsułkę rozmiar 5 rozpuszczono w 900,0 ml 0,1N H C l. 30 mg: 1 pustą kapsułkę rozmiar 3 rozpuszczono w 900,0 ml 0,1N H C l. 60 mg: 1 pustą kapsułkę rozmiar 1rozpuszczono w 900,0 ml 0,1N H C l. Roztworów tych użyto do rozcieńczenia w zorca i jako ślepe próby. Roztw ór wzorcowy: 10 mg: 5,00 ml S rozcieńczono 0,1N HCl do 50,00 ml. 10,00 ml rozcieńczono 0,1N HCl do 100,00 ml (b). 30 mg: 3,00 ml S rozcieńczono 0,1N HCl do 200,00 ml (b). 60 mg: 3,00 ml S rozcieńczono 0,1N HCl do 100,00 ml (b). Roztwory testowe: Próbki m ierzono nierozcieńczone (a). Pomiar: przy m aksimum około 284 nm mierzono różnicę absorbancji między roztworami b i c (ki) i między roztworami a i c (k2). F. Eur. vol Pomiar: Przy m aksimum około 284 nm mierzono różnicę absorbancji między roztworami b i c (kj). R Eur. vol Obliczenia: jak w metodzie I. O bliczenia ręczne: GSR = (R 1+ R2) Uwolnioną ilość siarczanu morfiny (y) w mg obliczano za pom ocą wzoru: 10 mg: 1h: 3h: k. xnx900xl0 v, = (uwolnione mg siarczanu morfiny) G S R xl00x50x50xl00 k,xnx(900 - v)x5 x 10 v Zi = y3= z3+yix----- G SRx 100x50x50x

21

22 Procedura: do każdego z żądanej liczby naczyń, na przykład 6, wlano 900,0 ml medium rozpuszczającego 0,1N HCl i ogrzano naczynia do 37,0 C ± 0,5 C. Do każdego z naczyń przeniesiono je d n ą kapsułkę. Ustawienie autosam plera: według instrukcji do aparatu. M etoda rozpuszczania przy użyciu w yposażenia całkowicie zautom atyzow anego Aparatura: USP/F. Eur. aparat do rozpuszczania + system rozpuszczania PERKIN ELM ER (PEDS) + program PEDS-PC. Kontrola dwóch wzorców: jak dla metody I. Pomiar: jak dla metody I. Obliczenia: jak dla metody I. Oznaczenie E 1%1 cm: jak dla metody I. Procedura: Do każdego z 7 naczyń pom iarowych nalano 900,0 ml m edium rozpuszczającego 0,1N H C l. Ogrzano je do 37,0 C ± 0,5 C. Medium rozpuszczającego z 7 naczyń przepompowano do kom ór pom iarowych spektrofotom etru UV i przeprow adzono procedurę korekcji tła. Do każdego z 6 naczyń przeniesiono kapsułkę. Do 7 naczynia dodano odpowiednią czystą kapsułkę i stosowano je jako ślepą próbę podczas pomiaru. 10 mg: 1 czysta kapsułka wielkość mg: 1 czysta kapsułka wielkość mg: 1czysta kapsułka wielkość 1. Metoda rozpuszczania III dla m ultijednostek o m odyfikowanym uwalnianiu opioidu (siarczan m orfiny) Aparat Filtr z włókna szklanego Medium rozpuszczające Szybkość obrotów M ieszadło Czasy pobierania próbek Pobieranie próbek Długość fali detekcji W yposażenie pomiarowe Jak dla metody II Jak dla metody I Jak dla metody I Jak dla m etody I Jak dla metody I Układ rozpuszczania wg USP/F Eur + autosam pler multijednostki o powolnym modyfikowanym uwalnianiu 1,3,6, 9h M ultijednostki o szybkim modyfikowanym uwalnianiu: 1/2, 1h M ieszanina multijednostek o powolnym i szybkim modyfikowanym uw alnianiu 1, 3, 6, 9h Jak dla m etody II. Całkowicie zautom atyzowany układ rozpuszczania PERKIN ELM ER jak w metodzie II Jak dla metody I Jak dla metody I Tem peratura medium rozpuszczającego Jak dla metody 1 Przygotowanie reagentów: jak dla m etody I. Standartowy roztwór podstawowy S (sporządzono 2 roztwory): jak dla metody I. Roztwór wzorcowy: 3,00 ml S rozcieńczono 0,1N HCl do 100,00 ml (b). Roztwory testowe: Przeprow adzano pomiary próbek nierozcieńczonych (a). Ślepa próba: 0,1 1N HCl (c). Pomiar: jak dla metody I. Obliczenia: jak w metodzie I. O bliczenia ręczne: GSR = 1/2 (R 1+ R2)

23 Uwolnioną ilość siarczanu morfiny (y) w mg obliczano za pom ocą wzoru: M ultijednostki o powolnym modyfikowanym uwalnianiu Procedura: do każdego z 6 naczyń wlano 900,0 ml medium rozpuszczającego 0,1N HCl i ogrzano naczynia do 37,0 C ± 0,5 C. Do każdego z naczyń przeniesiono ilość m ultijednostek o modyfikowanym uw alnianiu (= p, mg), odpow iadającą 60 mg siarczanu morfiny. Ustawienie autosam plera: według instrukcji do aparatu. M etoda rozpuszczania przy użyciu wyposażenia całkow icie zautom atyzow anego Aparatura: USP/F. Eur. aparat do rozpuszczania + system rozpuszczania PERKIN ELM ER (PEDS) + program PEDS-PC. Kontrola dwóch wzorców: jak dla metody I. Procedura: Do każdego z 6 naczyń pomiarowych nalano 900,0 ml m edium rozpuszczania 0,1N HCl. Ogrzano je do 37,0 C ± 0,5 C. Do każdego z naczyń przeniesiono ilość m ultijednostek o modyfikowanym uwalnianiu (= p, mg), odpowiadającą 60 mg siarczanu morfiny. Do naczynia 7 dodano roztwór wzorcowy o stężeniu 0,07 mg/ml (60 mg/900 ml). Programowanie program u PEDS zgodnie z manuałem aparatu PERK IN ELM ER M etoda rozpuszczania IV dla opioidu (siarczan m orfiny) (tabletki morfiny 40 mg i multijednostki o modyfikowanym uw alnianiu do tabletek)

24 Aparat Filtr z włókna szklanego M edium rozpuszczania Jak dla m etody I Jak dla metody I Jak dla metody I Szybkość obrotów Jak dla metody 1 Mieszadło Czasy pobierania próbek Tem peratura medium rozpuszczającego Jak dla metody I Jak w tabelach Jak dla m etody I Przygotowanie reagentów: Medium rozpuszczające 0,1N HCl: jak dla metody I. Standartowy roztw ór podstaw ow y S (sporządzono 2 roztwory): jak dla metody I. Kontrola 2 wzorców: jak dla metody I. Pomiar: jak dla metody I. Obliczenia: jak dla metody I. Oznaczenie E 1% 1 cm: jak dla metody I. Procedura: do żądanej liczby naczyń w prowadzono po 900,0 ml m edium rozpuszczającego 0,1N HCl. Następnie ogrzano je do 37 C ± 0,5 C. Tabletki: Do każdego naczynia dodano jedną tabletkę. Jednostki o modyfikowanym uwalnianiu: Do każdego z naczyń dodano ilość jednostek, odpowiadającą 40 mg siarczanu morfiny. Metoda rozpuszczania V dla opioidu (siarczan m orfiny) (kapsułki morfiny po 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg i 100 mg) Aparat Filtr z włókna szklanego A parat do rozpuszczania USP/F. Eur + autosam pler (ISCO/Sotax) Jak dla metody I Medium rozpuszczania Jak dla metody 1 Szybkość obrotów Mieszadło Czasy pobierania próbek Jak dla m etody I Jak dla m etody I Jak w tabelach Pobieranie próbek Jak w m etodzie 11 Tem peratura medium rozpuszczającego Jak dla metody 1 Przygotowanie reagentów: Medium rozpuszczające 0,1N HCl: jak dla metody I Procedura: jak dla metody II Standartowy roztw ór podstawowy S (sporządzono 2 roztwory): ja k dla metody I. Krzywa kalibracyjna: Każdy z dwóch wzorcowych roztworów podstawowych (roztwór S) rozcieńczono m edium rozpuszczającym w celu uzyskania roztw orów wzorowych, pokrywających trzy poziom y stężeń. Poziom, krzyw a kalibracyjna Stężenie 1 ok. 18% deklarowanej zaw artości 2 ok 60% deklarowanej zawartości 3 ok 105% deklarowanej zaw artości

25 Pomiar: Pom iary roztw orów wzorcowych i testowych prow adzono m etodą HPLC. Kolumna Detektor Faza ruchoma Przepływ Nastrzyk Superspher RP , 250 4,6 mm. D etektor absorpcji UV, X =287 nm. 11,54 g laurylosiarczanu sodu i 15,60 g N ah 2P 0 4 2H 20 rozpuszczono w 500 ml H 2O czystości do HPLC, 500 ml a c e to n itry l i 5,00 ml tietyloam iny i dokładnie w ym ieszano. N astępnie ustawiono ph na 3,6 ± 0,05 za pom ocą stężenia kwasu fosforowego (około 3 ml) Przesączono próżniowo przez filtr W hatman GF/A. 1, 0 μl/min. 20 μl dla kapsułek 50, 60 i 100 mg; 100 μl dla kapsułek 10, 20 i 30 mg. Czas chrom atografii dla roztworu wzorcowego i testowanego: około 1, 75*tr morfiny [ m i - nuty] (= około 10 minut). Uwaga: Próbkę roztw oru testowego do oznaczenia HPLC (= roztw ór testowany) i roztwory do krzywej kalibracyjnej przefiltrowano przed analizą przez filtry W hatm an GF/F. R oztworów testowanych nie rozcieńczano. Obliczenia: Sześć roztworów opisanych w części Krzywa kalibracyjna analizowano przed w strzyknięciem próbek i przeprowadzono regresję liniow ą odpow iedzi względem stężeń. Do obliczeń użyto nachylenie (nachyleniekrzywkalib) i punkt przecięcia (przecięciekrzywkalib)- 95% przedział ufności punku przecięcia musi zawierać funkcję oryginalną. Ilość siarczanu morfiny (y1, y3, y6, y9) rozpuszczoną w procentach podanej zawartości każdej z kapsułek obliczono za pom ocą następujących równań: Przykład 1 W przykładzie 1 w ytworzono powlekane rdzenie o m odyfikowanym uw alnianiu siarczanu morfiny przez w ytw orzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 13,5% (% wagi rdzenia).

26 Rdzenie wytworzono stosując technikę wytłaczania/sferonizacji. Składniki podano w tabeli 1. Składniki zmieszano i zwilżono w mieszalniku silnie ścinającym Diosna, w którym wodę nanoszono za pom ocą dyszy (dysza ciśnieniowa typu Delevan CJ o wielkości otworów 4,0 mm). Tabela 1 Składniki Ilość (kg) Siarczan morfiny 8,10 Celuloza m ikrokrystaliczna 7,26 Laktoza 29,16 K arboksym etyloceluloza sodowa 0,45 W oda oczyszczona 12,60 Zwilżoną masę wytłaczano za pomocą wytłaczarki Nica EMO przez sito o wielkości oczek 0,6 mm. Ekstrudat sferonizowano w marum eryzerze Fuji-Paudal przez 4 min. Tak wytworzone rdzenie suszono na tacach przez około 13 h w 40 C. Wysuszone rdzenie frakcjonowano w aparacie Swecco, zaopatrzonym w niższe sito 0,500 mm i wyzsze sito 0,790 mm. 2 1,9 kg tych rdzeni powleczono powloką zewnętrzną, powłoką środkową i powłoką wewnętrzną w urządzeniu fluidalnym Glatt WSG 30 z głowicą rozpylającą 1,8 mm i ciśnieniu rozpylania 3 bary dla powłoki wewnętrznej oraz 3,5 bara dla powłoki środkowej i zewnętrznej. Kompozycję powłoki przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 Składniki Ilość (kg) 1 2 Powłoka wewnętrzna H ydroksypropylom etyloceluloza 0,163 Stearynian magnezu 0,034 Talk 0,304 Em ulsja Simethicon 0,025 E udragit NE ,800 W oda oczyszczona 13,674 Łącznie 25,000 Powłoka środkowa Siarczan w apnia 1,817 H ydroksypropylom etyloceluloza 0,230 Emulsja Simethicon 0,012 Polysorbatum 20 0,017 Eudragit NE 30D 2,428 W oda oczyszczona 6,941

27 ciąg dalszy tabeli 1 2 Powłoka zew nętrzna H ydroksypropylom etyloceluloza 0,360 Talk 0,360 W oda oczyszczona 8,280 Łącznie 9,000 W procesie pow lekania zastosow ano następujące ilości pow łok w ew nętrznej, środkowej i zewnętrznej. Poniżej podano także ilość substancji suchej obliczoną w procentach m asy rdzenia. Powłoka wewnętrzna 15,82 kg roztw oru powlekającego (sucha m asa: 8,5% masy rdzenia) Powłoka środkowa 4,59 kg roztw oru powlekającego (sucha m asa: 4,0% masy rdzenia) Pow łoka zewnętrzna 3,49 kg roztw oru powlekającego (sucha m asa: 1,0% masy rdzenia) Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 19,5 do 20,9 C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy. Temperaturę powietrza wlotowego utrzymywano na poziomie około 43 C. Po naniesieniu pow łok, pow lekane rdzenie sieciow a- no w temperaturze złoża około 70 C przez 30 minut, po czym powlekane rdzenie ochłodzono do temperatury złoża poniżej 35 C. Poniżej przedstawiono pożądany profil rozpuszczania (cel) oraz niższa i dolną granicę szybkości rozpuszczania. Cel Granica dolna Granica górna 1h 5,0% 0,0% 21,0% 3h 33,0% 11,0% 55,0% 6h 68,0% 52,0% 84,0% 9h 84,0% 73,0% Po powlekaniu powleczone rdzenie przesiano przez sito 1,2 mm. Materiał nadsitowy odrzucono. Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 3 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III). Tabela 3 1H 2,1% 2h 9,9% 3h 19,9% 4h 31,3% 5h 42,8% 6h 53,4% 7h 62,6% 8h 70,3% 9h 76,2% loh 80,7% 11H 86,8% 12h 92,5%

28 Przykład 2 W przykładzie 2 wytw orzono powlekane rdzenie o m odyfikow anym uwalnianiu siarczanu morfiny przez w ytw orzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 11,5% (% wagi rdzenia). Rdzenie wytworzono i powleczono-w sposób opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, ze w przykładzie 2 30 kg rdzeni powleczono pow łoką w ewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej: Powłoka wewnętrzna 13,01 kg roztw oru powlekającego (sucha masa: 6,5% masy rdzenia) Powłoka środkowa 4,94 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) Powłoka zew nętrzna 3,75 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 19,0 do 20,8 C przez regulow anie szybkości przepływu cieczy. Tak wytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 4 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III). Tabela 4 1h 18,2% 2h 37,4% 3h 53,3% 4h 65,8% 5h 75,3% 6h 82,1% 7h 86,8% 8h 90,1% 9h 92,4% loh 94,0% 12h 95,9% 16h 97,5% Przykład 3 W przykładzie 3 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uw alnianiu siarczanu morfiny przez w ytw orzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 8% (% wagi rdzenia). Rdzenie wytw orzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, ze w przykładzie 3, 30 kg rdzeni powleczono pow łoką wewnętrzną, środkow ą i zewnętrzną jak poniżej: Powłoka w ew nętrzna 6,00 kg roztworu pow lekającego (sucha masa: 3,0% masy rdzenia) Powłoka środkowa 4,94 kg roztworu pow lekającego (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) Powłoka zew nętrzna 3,75 kg roztworu pow lekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) Poniżej przedstawiono pożądany profil rozpuszczania (cel) oraz nizszą i dolną granicę szybkości rozpuszczania. Cel G ranica dolna Granica górna 0,5h 67,0% 47,0% 95,0% l,0h 91,0% 71,0% Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 19,3 do 20,5 C przez regulow anie szybkości przepływu cieczy. Tak w ytw orzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 5 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III).

29 Tabela 5 10 min 49,0% 20 min 77,6% 30 min 89,5% 40 min 94,6% 50 min 97,2% 60 min 98,4% Przykład 4 W przykładzie 4 wytw orzono pow lekane rdzenie o m odyfikow anym uw alnianiu siarczanu m orfiny przez w ytw orzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 12,5% (% wagi rdzenia). Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, ze w przykładzie 4 ilość cieczy dodanej podczas zw ilżania w m ikserze D iosna w yniosła 12,83 kg i 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zew nętrzną jak poniżej: Pow łoka w ew nętrzna 15,01 kg roztw oru powlekającego (sucha m asa: 7,5% masy rdzenia) Pow łoka środkowa 4,94 kg roztw oru powlekającego (sucha m asa: 4,0% masy rdzenia) Powłoka zew nętrzna 3,75 kg roztw oru powlekającego (sucha m asa: 1,0% masy rdzenia) Podczas procesu powlekania temperaturę złoza utrzymywano w przedziale od 18,0 do 19,6 C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy. Tak wytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 6 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III). Tabela 6 1h 10,3% 2h 24,9% 3h 40,2% 4h 54,4% 5h 66,7% 6h 76,1% 7h 83,1% 8h 88,1% 9h 91,6% loh 94,1% 12h 97,3% 16h 100,1% Przykład 5 W przykładzie 5 w ytworzono pow lekane rdzenie o m odyfikow anym uw alnianiu siarczanu m orfiny przez w ytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 13,5% (% wagi rdzenia). Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 4, z tą różnicą, ze w przykładzie 5 30 kg rdzeni powleczono powloką wewnętrzną, środkow ą i zew nętrzną jak poniżej: Powłoka w ew nętrzna 17,01 kg roztw oru powlekającego (sucha m asa: 8,5% masy rdzenia) Powłoka środkowa 4,94 kg roztw oru powlekającego (sucha m asa: 4,0% masy rdzenia) Powłoka zew nętrzna 3,75 kg roztw oru powlekającego (sucha m asa: 1,0%) masy rdzenia)

30 Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 18,3 do 19,8 C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy. Tak wytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 7 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III). Tabela 7 1h 3,4% 2h 10,1% 3h 19,8% 4h 31,3% 5h 43,5% 6h 54,9% 7h 64,9% 8h 72,9% 9h 79,1% 10h 83,7% 12h 90,0% 16h 95,8% Przykład 6 W przykładzie 6 w ytworzono powlekane rdzenie o m odyfikowanym uw alnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 8,0% (% wagi rdzenia). Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 4, ale z pożądanym profilem rozpuszczania, takim jak opisany w przykładzie 3. Ponadto z tą różnicą, że w przykładzie 6 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej: Powłoka wewnętrzna 6,0 kg roztworu pow lekającego (sucha masa: 3,0% masy rdzenia) Powłoka środkowa 4,94 kg roztworu pow lekającego (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) Powłoka zew nętrzna 3,75 kg roztworu pow lekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 18,2 do 19,8 C przez regulow anie szybkości przepływu cieczy. Tak w ytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 8 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III). Tabela 8 10 min 51,0% 20 min 79,1% 30 min 90,5% 40 min 95,5% 50 min 98,0% 60 min 99,2% Przykład 7 W przykładzie 7 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uw alnianiu siarczanu morfiny przez wytw orzenie rdzeni i pow leczenie ich ilością 13,0% (% wagi rdzenia).

31 Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, ze w przykładzie 7 ilość cieczy dodanej podczas zw ilżania w m ikserze Diosna wyniosła 12,38 kg i 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zew nętrznąjak poniżej: Powłoka wewnętrzna 16,01 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 8,0% masy rdzenia) Powłoka środkowa 4,94 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) Powłoka zewnętrzna 3,75 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) Podczas procesu powlekania temperaturę złoza utrzymywano w przedziale od 20,5 do 22,5 C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy. Tak wytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 9 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III). Tabela 9 1H 4,3% 2h 12,3% 3h 24,3% 4h 38,6% 5h 52,6% 6h 64,4% 7h 73,6% 8h 80,5% 9h 85,4% loh 88,9% 12h 93,4% 16h 97,4% Przykład 8 W przykładzie 8 w ytworzono powlekane rdzenie o m odyfikowanym uw alnianiu siarczanu morfiny przez w ytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 8,0% (% wagi rdzenia). Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 7, ale z pożądanym profilem rozpuszczania takim jak opisany w przykładzie 3 i z tą różnicą, ze w przykładzie 8 30 kg rdzeni pow leczono pow łoką wewnętrzną, środkową i zew nętrznąjak poniżej: Powłoka wew nętrzna 6,0 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 3,0% m asy rdzenia) Powłoka środkowa 4,94 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) Powłoka zew nętrzna 3,75 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) i podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 20,0 do 22,2 C przez regulow anie szybkości przepływu cieczy. Tak wytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 10 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III). Tabe a min 41,1% 20 min 70,7% 30 min 84,9% 40 min 92,2% 50 min 96,0% 60 min 98,1%

32 Przykład 9 W przykładzie 9 w ytworzono pow lekane rdzenie o m odyfikowanym uw alnianiu siarczanu morfiny przez w ytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 12,2% (% wagi rdzenia). Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 7, z tą różnicą, ze w przykładzie 9 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej: Powłoka wewnętrzna 14,4 1 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 7,2% masy rdzenia) Pow łoka środkowa 4,94. kg roztw oru/zaw iesiny do pow lekania (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) 3,75 kg roztw oru/zawiesiny do pow lekania Powłoka zewnętrzna (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) i podczas procesu powlekania temperaturę złoza utrzymywano w przedziale od 20,0 do 22,2 C przez regulow anie szybkości przepływ u cieczy. Tak w ytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 11 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III). Tabela 11 1h 12,2% 2h 28,7% 3h 44,6% 4h 59,1% 5h 70,5% 6h 78,6% 7h 84,2% 8h 88,1% 9h 90,5% loh 92,3% 12h 94,7% 16h 96,4% Przykład 10 W przykładzie 10 wytworzono pow lekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i pow leczenie ich ilością 13,5%) (% wagi rdzenia). Rdzenie wytworzono stosując technikę wytłaczania/sferonizacji. Składniki podano w tabeli 12. Składniki zmieszano i zwilżono w mieszalniku silnie ścinającym Diosna, w którym wodę nanoszono za pom ocą dyszy (dysza ciśnieniowa typu D elevan CJ o wielkości otworów 2,5 mm). Tabela 12 Składniki Ilość (kg) Siarczan morfiny 7,20 Celuloza mikrokrystaliczna 6,48 Laktoza 25,92 K arboksym etyloceluloza sodowa 0,40 W oda oczyszczona 10,60

33 Zw ilżoną masę wytłaczano za pom ocą wytłaczarki N ica EMO przez sito o wielkości 0,6 mm. Ekstrudat sferonizow ano w marumeryzerze Fuji-Paudal przez 3,5 m in. Tak w ytw o- rzone rdzenie suszono na tacach przez około 7 h w 40 C. Wysuszone rdzenie frakcjonowano w aparacie Sweco, zaopatrzonym w niższe sito 0,500 mm i wyższe sito 0,790 mm. Powyższą procedurę pow tórzono 4 razy, uzyskując w ydajność łączną 147 kg rdzeni. 28,0 kg tych rdzeni powleczono powłoką zewnętrzną, pow łoką środkową i powłoką wewnętrzną w urządzeniu fluidalnym Glatt WSG 30 z głowicą rozpylającą 1,8 mm i ciśnieniu rozpylania 3 bary dla pow łoki wewnętrznej oraz 3,5 bara dla pow łoki środkowej i zew nętrznej. Kompozycję pow łoki przedstawiono w tabeli 13. Tabela 13 Składniki Ilość (kg) Powłoka w ew nętrzna H ydroksypropylom etyloceluloza 0,104 Stearynian magnezu 0,022 Talk 0,194 Em ulsja Simethicon 0,016 Eudragit NE 30D 6,912 W oda oczyszczona 8,752 Łącznie 16,000 Powłoka środkow a Siarczan wapnia 0,790 H ydroksypropylom etyloceluloza 0,100 Em ulsja Simethicon 0,005 Polysorbatum 20 0,0075 Eudragit N E 30D 1,055 W oda oczyszczona 3,0425 Ł ącznie 5,000 Powłoka zew nętrzna H ydroksypropylom etyloceluloza 0,160 Talk 0,160 W oda oczyszczona 3,680 Łącznie 4,000 W procesie pow lekania zastosowano następujące ilości pow łok w ew nętrznej, środkowej i zewnętrznej. 15,88 kg roztworu/zawiesiny do powlekania Powłoka wew nętrzna (sucha masa: 8,5% masy rdzenia) 4,61 kg roztworu/zawiesiny do powlekania Powłoka środkowa (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) 3,50 kg roztworu/zawiesiny do powlekania powlekającego Powłoka zewnętrzna (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

34 Podczas procesu powlekania temperaturę zloża utrzymywano w przedziale od 18,0 do 20,5 C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy. Temperaturę powietrza wlotowego utrzymywano na poziom ie około 30 C. Po naniesieniu pow łok, powlekane rdzenie sieciowano w temperaturze złoża około 70 C przez 30 minut, po czym powlekane rdzenie ochłodzono do temperatury złoża poniżej 35 C. Po powleczeniu, powlekane rdzenie przesiano przez sito 1,00 mm. M ateriał nadsitowy odrzucono. Tak wytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 14 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej m etody rozpuszczania III). Tabela 14 1h 5,4% 2h 15,6% 3h 29,1% 4h 43,6% 5h 57,4% 6h 68,6% 7h 77,2% 8h 83,6% 9h 88,1% loh 91,3% 12h 95,4% 16h 99,0% Przykład 11 W przykładzie 11 w ytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uw alnianiu siarczanu morfiny przez pow leczenie rdzeni ilością 8,0% (% wagi rdzenia). Rdzenie w ytworzono w sposób opisany w przykładzie 10. Rdzenie pow leczono powłoką wewnętrzną, środkow ą i zew nętrzną jak poniżej: 5,6 kg roztworu/zawiesiny do powlekania Powłoka wew nętrzna (sucha masa: 3,0% masy rdzenia) 4,61 kg roztworu/zawiesiny do pow lekania Powłoka środkowa (sucha masa: 4,0% masy rdzenia), 3,50 kg roztw oru/zawiesiny do pow lekania powlekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 18,5 do 22,0 C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy. Tak wytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 15 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III). Tabela min 38,5% 20 min 70,2% 30 min 86,6% 40 min 94,0% 50 min 97,8% 60 min 99,6%

35 Przykład 12 W przykładzie 12 powlekane rdzenie z przykładu 10 i przykładu 11 mieszano przez 5 minut w mieszarce bębnowej. Proporcje m ieszania były następujące: Przykład 10: 20,09 kg Przykład 11: 4,73 kg Proporcje te obliczono przyjmując, ze 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 10, a 20,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 11. Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 m inut z 0,186 kg talku. Tak wytworzona m ieszanina powlekanych rdzeni m iała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 16 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III). Tabela 16 1h 24,0% 2h 31,8% 3h 41,7% 4h 52,7% 5h 63,5% 6h 73,1% 7h 80,1% 8h 85,6% 9h 89,8% 10h 92,8% 12h 96,8% 16h 100,5% M ieszaniną pow lekanych rdzeni napełniano kapsułki za pom ocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 17 (oznaczona m e- todą rozpuszczania II, opisaną poniżej). Tabela 17 Wielkość kapsułki Ilość powlekanych rdzeni (mg) 62,5 187,4 374,8 Dawka siarczanu morfiny (mg) Rozpuszczenie po 1h (%) 23,1 22,1 22,9 Rozpuszczenie po 3h (%) 41,3 40,0 40,8 Rozpuszczenie po 6h (%) 72,9 71,8 72,4 Rozpuszczenie po 9h (%) 91,3 88,9 89,8 Przykład 13 W przykładzie 13 w ytw orzono powlekane rdzenie o m odyfikow anym uw alnianiu siarczanu morfiny przez w ytw orzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 12,5% (% wagi rdzenia).

36 Rdzenie wytworzono i pow leczono w sposób opisany w przykładzie 10, z tą różnicą, ze w przykładzie 13 rdzenie pow leczono pow łoką wewnętrzną, środkow ą i zewnętrzną jak poniżej: Pow łoka w ewnętrzna 14,0 kg roztw oru/zawiesiny do pow lekania (sucha m asa: 7,5% masy rdzenia) Powłoką środkowa 4,6 1 k g roztw oru/zawiesiny do pow lekania (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) Pow loką zew nętrzna 3,50 roztw oru/zaw iesiny do pow lekania powlekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) i podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 18,0 do 22,0 C przez regulowanie szybkości przepływał cieczy. Tak wytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 18 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III). Tabela 18 1h 10,5% 2h 26,5% 3h 42,0% 4h 55,9% 5h 67,5% 6h 76,8% 7h 83,7% 8h 88,4% 9h 91,8% 10h 94,5% 12h 97,4% 16h 99,9% Przykład 14 W przykładzie 14 wytw orzono pow lekane rdzenie o m odyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez w ytw orzenie rdzeni i pow leczenie ich ilością 14,5% (% wagi rdzenia). Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 10, z tą różnicą, ze rdzenie powleczono pow łoką wewnętrzną, środkow ą i zew nętrzną jak poniżej: 17,75 kg roztw oru/zawiesiny do pow lekania Powłoka wewnętrzna (sucha masa: 9,5% masy rdzenia) 4,61 kg roztw oru/zawiesiny do pow lekania Powłoka środkowa (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) 3,50 kg roztw oru/zaw iesiny do pow lekania powlekającego Powloką zew nętrzna (Sucha masa: 1,0% masy rdzenia) i podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 18,0 do 22,2 C przez regulow anie szybkości przepływ u cieczy. Tak w ytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 19 (oznaczona opisaną powyżej m etodą rozpuszczania III).

37 Tabela 19 1h 3,3% 2h 9,4% 3h 18,3% 4h 30,4% 5h 43,7% 6h 56,8% 7h 67,1% 8h 75,4% 9h 81,7% loh 86,6% 12h 92,6% 16h 98,0% Przykład 15 W przykładzie 15 wytw orzono saszetki siarczanu m orfiny o m odyfikowanym uw alnianiu przez wytworzenie rdzeni i następnie powleczenie ich ilością 15,0% (% masy rdzenia). Rdzenie wytworzono techniką wytłaczania/sferonizacji. Składniki podano w tabeli 20. Składniki zm ieszano i zw ilżono w mieszalniku silnie ścinającym Fielder'a. Tabela 20 Składniki Ilość (kg) Siarczan m orfiny 0,900 C eluloza m ikrokrystaliczna 1,200 Skrobia kukurydziana 1,800 Laktoza 1,980 Polyvidone 0,120 W oda oczyszczona 2,550 Zwilżoną masę wytłaczano za pomocą wytłaczarki N ica EMO przez sito o wielkości 0,6 mm. Ekstrudat sferonizow ano w marumeryzerze Fuji-Paudal przez 1,75 min. Tak w ytw o- rzone rdzenie suszono na tacach przez około 5 h w 40 C. Wysuszone rdzenie frakcjonowano w aparacie Retsch, zaopatrzonym w nizsze sito 0,500 mm i wyzsze sito 0,800 mm. 100 g tych rdzeni powleczono powłoką zewnętrzną, pow łoką środkową i powloką wewnętrzną w laboratoryjnym urządzeniu fluidalnym z głowicą rozpylającą 0,7 mm i ciśnieniu rozpylania 0,6 barów. K om pozycję powłoki przedstawiono w tabeli 21.

38 Tabela 21 Składniki Ilość (kg) Powłoka w ew nętrzna H ydroksypropylom etyloceluloza 6,50 Stearynian m agnezu 1,35 Talk 12,15 Emulsja Sim ethicon 1,00 Eudragit N E 30D 432,00 W oda oczyszczona 547 Łącznie 1000,00 Powłoka środkowa Siarczan w apnia 79,00 H ydroksypropylom etyloceluloza 10,00 Emulsja Sim ethicon 0,50 Polysorbatum 20 0,75 Eudragit N E 30D 105,50 W oda oczyszczona 304,25 Łącznie 500,00 Powłoka zew nętrzna H ydroksypropylom etyloceluloza 10,00 Talk 10,00 W oda oczyszczona 230,00 Łącznie 250,00 W procesie pow lekania zastosow ano następujące ilości pow łok wewnętrznej, środkowej i zewnętrznej. 66,70 kg roztworu/zawiesiny do pow lekania Powłoka wewnętrzna (sucha masa: 10,0% masy rdzenia) 15,50 kg roztworu/zawiesiny do pow lekania Powłoka środkowa (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) 12,50 kg roztworu/zawiesiny do pow lekania powlekającego Powłoka zewnętrzna (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) Podczas procesu pow lekania temperaturę pow ietrza w lotow ego utrzymywano na poziomie około 40 C, a temperaturę powietrza wylotowego około 30 C. Po naniesieniu powłok, powlekane rdzenie sieciowano w temperaturze złoża około 70 C przez 30 minut, po czym powlekane rdzenie ochłodzono do temperatury złoża poniżej 35 C. Po powlekaniu powleczone rdzenie przesiano przez sito 1,0 mm. Materiał nadsitowy odrzucono. 45,0 g tak w ytworzonych powlekanych rdzeni i 35 g kom pozycji przedstawionej w tabeli 22 rozsypano do saszetek, dając do każdej saszetki 230 mg powlekanych rdzeniu i 171 mg mieszaniny przedstawionej w tabeli 22.

39 Tabela 22 Cytrynian sodu W odorow ęglan sodu Dwutlenek tytanu Kwas winowy Sok cytrynowy A rom at cytrynowy Aspartam Alginian sodu LF 200S 41,00 mg 77,80 mg 51,10 mg 45,00 mg 4,10 mg 4,10 mg 4,10 mg 122,80 mg Cytrynian sodu, wodorowęglan sodu i dwutlenek tytanu zm ielono w młynku laboratoryjnym Fritzh, wyposażonym w sito 0,2 mm. Kwas winowy także zm ielono w urządzeniu Fritzh. Mieszanina powlekanych rdzeniu i proszku z saszetek miała szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 23 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej m etody rozpuszczania I). Tabela 23 1h 5,4% 2h 17,5% 3h 32,8% 4h 47,1% 5h 58,8% 6h 68,3% 7h 75,1% 8h 80,7% 9h 84,2% 12h 91,1% 16h 95,5% Przykład 16 W przykładzie 16 wytworzono saszetki siarczanu m orfiny o m odyfikowanym uw alnianiu przez wytworzenie rdzeni i następnie powleczenie ich ilością 11 % (% masy rdzenia). Saszetki w ytworzono w sposób opisany w przykładzie 15, poza tym, ze rdzenie pow lekano poniższymi ilościam i pow łok wewnętrznej, środkowej i zew nętrznej. 40,0 kg roztworu/zawiesiny do powlekania Powłoka wewnętrzna (sucha masa: 6,0% masy rdzenia) 16.5 kg roztworu/zawiesiny do powlekania Powłoka środkowa (sucha masa: 4,0% masy rdzenia) 12.5 kg roztworu/zawiesiny do powlekania powlekającego Powłoka zew nętrzna (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) M ieszanina pow lekanych rdzeni i proszku z saszetek miały wyniki rozpuszczania przedstawione w tabeli 24 (oznaczone za pom ocą opisanej powyżej metody rozpuszczania I).

40 Tabela 24 0,5h 19,6% 1,0h 47,2% 1,5h 66,4% 3,0h 91,5% 6,0h 101,1% Przykład 17 W przykładzie 17 wytworzono 4 szarze rdzeni siarczanu morfiny o modyfikowanym uwalnianiu przez w ytw orzenie rdzeni i następnie pow leczenie ich ilością 7,0% lub 9,0%, lub 11,0%, lub 13,0% (% masy rdzenia). Rdzenie wytworzono techniką wytłaczania/sferonizacji. Składniki podano w tabeli 25. Składniki zm ieszano i zw ilżono w m ieszalniku laboratoryjnym Kenwood. Tabela 25 Składniki Ilość (g) Siarczan morfiny 75,00 C eluloza mikrokrystaliczna 85,00 Laktoza 340,00 W oda oczyszczona 180,00 Zw ilżoną masę wytłaczano za pom ocą wytłaczarki N ica EMO przez sito o wielkości 0,6 mm. Ekstrudat sferonizowano w urządzeniu laboratoryjnym przez 2 min. Tak wytworzone rdzenie suszono w laboratoryjnej suszarce fluidalnej przez około 8 m inut w 40 C. Wysuszone rdzenie frakcjonowano w aparacie Retsch, zaopatrzonym w niższe sito 0,500 mm i wyższe sito 0,800 mm. 100 g tych rdzeni powleczono pow łoką zewnętrzną i powłoką wew nętrzną w laboratoryjnym urządzeniu fluidalnym z głowicą rozpylającą 0,7 mm i ciśnieniu rozpylania 0,6 barów. Kompozycję pow łoki przedstawiono w tabeli 26. Tabela 26 Składniki Ilość (kg) 1 2 Powłoka wewnętrzna H ydroksypropylom etyloceluloza 1,30 Stearynian magnezu 0,27 Talk 2,43 Em ulsja Simethicon 0,20 Eudragit N E 30D 86,40 W oda oczyszczona 109,40 Łącznie 200,00

41 Powłoka zew nętrzna H ydroksypropylom etyloceluloza 4,00 Talk 4,00 W oda oczyszczona 92,00 W procesie pow lekania zastosow ano następujące ilości pow łok w ew nętrznej i zewnętrznej. I 39,84 kg roztworu/zawiesiny do powlekania Powłoka wewnętrzna (sucha masa: 6,0% masy rdzenia) 12,50 kg roztworu/zawiesiny do powlekania Powłoka zew nętrzna (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) II Powłoka wew nętrzna Powłoka zew nętrzna III Powłoka w ewnętrzna Powłoka zewnętrzna Powłoka wewnętrzna Powłoka zewnętrzna 53,12 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 8,0% masy rdzenia) 12.5 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) 66,40 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 10,0% masy rdzenia) 12.5 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) IV 79,70 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 12,0% masy rdzenia) 12,50 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) Podczas procesu pow lekania temperaturę powietrza w lotow ego utrzym ywano na poziomie około 40 C, a temperaturę powietrza wylotowego około 33 C. Po naniesieniu powłok, powlekane rdzenie sieciowano w temperaturze złoza około 70 C przez 30 minut, po czym powlekane rdzenie ochłodzono do temperatury złoża poniżej 35 C. Po powlekaniu powleczone rdzenie przesiano przez sito 1,0 mm. M ateriał nadsitowy odrzucono. Tak wytworzone pow lekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 27 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III). Tabela 27 1 (%) II (%) III (%) IV (%) lh 15,4% 8,9% 7,4% 2,7% 2h 29,4% 15,9% 11,9% 4,8% 3h 43,1% 23,7% 15,6% 7,1% 4h 55,9% 33,9% 21,6% 10,8% 6h 75,1% 55,6% 41,7% 26,9% 9h 88,7% 77,2% 67,7% 56,2%

42 ciąg dalszy tabeli loh 90,9% 81,5% 73,6% 63,4% l l h 92,3% 84,5% 77,8% 69,2% 12h 93,8% 87,5% 81,9% 74,0% 16h 96,2% 92,8% 90,0% 85,3% Przykład 18 W przykładzie 18 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 13,0% (% wagi rdzenia). Tak wytworzone rdzenie prasow ano na tabletki. Rdzenie wytworzono techniką wytłaczania/sferonizacji. Składniki podano w tabeli 28. Składniki zm ieszano i zw ilżono w mieszalniku laboratoryjnym Kenw ood Major. Tabela 28 Składniki Ilość (g) Siarczan morfiny 37,50 C eluloza m ikrokrystaliczna 42,50 Laktoza 170,00 W oda oczyszczona 90,00 Zwilżoną masę wytłaczano za pom ocą wytłaczarki N ica EMO przez sito o wielkości 0,6 mm. Ekstrudat sferonizowano w urządzeniu laboratoryjnym przez 2 min. Tak wytworzone rdzenie suszono w laboratoryjnej suszarce fluidalnej przez około 10 m inut w 40 C. Wysuszone rdzenie frakcjonowano w aparacie Retsch, zaopatrzonym w niższe sito 0,500 mm i wyzsze sito 0,800 mm. 100 g tych rdzeni powleczono w sposób opisany w przykładzie 17, stosując następujące ilości powłoki zewnętrznej i powłoki wewnętrznej. Powłoka w ew nętrzna 79,70 kg roztworu/zaw iesiny do pow lekania r (sucha masa: 12,0% masy rdzenia) Powloką zew nętrzna 12,50 kg roztworu/zawiesiny do pow lekania r (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) Te powlekane rdzenie zmieszano w mieszalniku kubicznym z dwiema szarżami po około 100 g powlekanych rdzeni wytworzonych w sposób opisany w przykładzie 17 (stosując 12,0%) + 1,0% suchej masy), otrzym ując łączną partię około 300 g powlekanych rdzeni. Te powlekane rdzenie użyto do granulacji na sucho. Kompozycja tego granulatu podana jest w tabeli 29. Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 27 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III). Tabela 29 Składniki Ilość (g) 1 2 Siarczan morfiny, powlekane rdzenie 67,50 Skrobia ,03

43 ciąg dalszy tabeli 1 2 Celuloza m ikrokrystaliczna 12,06 Tablettose 1,53 Syloid 1,08 Stearynian magnezu 0,18 Talk 1,62 M ieszanie przeprow adzono w mieszalniku kubicznym. G ranulację na sucho pow tórzono, otrzymując łącznie 180 g granulatu. Z tego granulatu wytworzono tabletki, stosując urządzenie kompresyjne Fette exacta. Zastosowana siła kompresji wynosiła albo 17 kn (oznaczona 1), albo około 9 kn (oznaczona 2), a masa tabletek około 400 mg. Tak wytworzone tabletki miały rozpuszczalność przedstawioną w tabeli 30 (oznaczono m etodą rozpuszczania IV, opisaną powyżej). Dane uwalniania odpowiadających rdzeni powlekanych przedstawiono w tabeli 31 (oznaczono m etodą rozpuszczania IV, opisaną powyżej). Tabela 30 (!)(% ) (2) (%) 1h 35,2% 32,1% 3h 60,9% 57,1% 6h 77,6% 75,4% 9h 87,2% 87,3% 12h 94,0% 94, 4% 15h - 100,4% 16h 97,2% - Tabela 31 1h 8,9% 3h 18,8% 6h 38,7% 9h 59,5% 12h 74,3% 16h 82,4% Przykład 19 W przykładzie 19 powlekane rdzenie z przykładu 1, 2 i 3 m ieszano przez 5 minut w m ieszarce bębnowej. Proporcje m ieszania były następujące: Przykład 1: 29,5 kg Przykład 2: 20,5 kg Przykład 3: 12,1 kg

44 Proporcje te obliczono przyjmując, że 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno pochodzić z preparatów wytworzonych według przykładu 1 i przykładu 2, a 20,0% siarczanu m orfiny w mieszaninie pow inno pochodzić z preparatu z przykładu 3. Ilości preparatów z przykładu 1 i 2 dobrano w celu uzyskania rozpuszczania mieszaniny możliwie najbliższego do celu opisanego w przykładzie 1. Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,466 kg talku. Tak wytworzona m ieszanina powlekanych rdzeni m iała szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 32 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej m etody rozpuszczania III). Tabela 32 lh 29,7% 2h 41,2% 3h 52,2% 4h 62,3% 5h 71,2% 6h 78,5% 7h 84,8% 8h 88,9% 9h 92,2% 12h 94,8% 16h 98,1% M ieszaniną pow lekanych rdzeni napełniano kapsułki za pom ocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 33 (oznaczona m e- todą rozpuszczania V, opisaną poniżej). Tabela 33 W ielkość kapsułki 3 1 Ilość powlekanych rdzeni (mg) 125,8 377,5 Dawka siarczanu morfiny (mg) Rozpuszczenie po 1H (%) 30,3 29,6 Rozpuszczenie po 3h (%) 53,7 52,2 Rozpuszczenie po 6h (%) 80,3 79,7 Rozpuszczenie po 9h (%) 94,4 94,5 Przykład 20 W przykładzie 20 powlekane rdzenie z przykładu 4, 5 i 6 mieszano przez 5 minut w mieszarce bębnowej. Proporcje m ieszania były następujące: Przykład 4: 31,2 kg Przykład 5: 30,1 kg Przykład 6: 14,5 kg

45 Proporcje te obliczono przyjmując, że 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 4 i przykładu 5, a 20,0% siarczanu m orfiny w m ieszaninie powinno pochodzić z preparatu z przykładu 6. Ilości preparatów z przykładu 4 i 5 dobrano w celu uzyskania rozpuszczania mieszaniny możliwie najbliższego do celu opisanego w przykładzie 1. Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,569 kg talku. Tak w ytw orzona m ieszanina powlekanych rdzeni m iała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 34 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej m etody rozpuszczania III). Tabela 34 lh 23,3% 2h 33,4% 3h 44,3% 4h 55,2% 5h 65,3% 6h 73,2% 7h 80,2% 8h 85,1% 9h 88,8% loh 91,3% 12h 94,9% 16h 98,0% M ieszaniną pow lekanych rdzeni napełniano kapsułki za pom ocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 35 (oznaczona m e- todą rozpuszczania V, opisaną poniżej). Tabela 35 W ielkość kapsułki 00 Ilość powlekanych rdzeni (mg) 629,1 Dawka siarczanu morfiny (mg) 100,0 Rozpuszczenie po 1H (%) 26,5 Rozpuszczenie po 3h (%) 48,0 Rozpuszczenie po 6h (%) 77,5 Rozpuszczenie po 9h (%) 93,5 Przykład 21 W przykładzie 21 powlekane rdzenie z przykładu 7, 8 i 9 m ieszano przez 5 minut w mieszarce bębnowej. Proporcje m ieszania były następujące: Przykład 7: 32,2 kg Przykład 8: 13,3 kg Przykład 9: 25,0 kg

46 Proporcje te obliczono przyjmując, ze 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 7 i przykładu 9, a 20,0% siarczanu morfiny w m ieszaninie pow inno pochodzić z przykładu 8. Ilości z przykładu 7 i 8 dobrano w celu uzyskania rozpuszczania mieszaniny możliwie najbliższego do celu opisanego w przykładzie 1. Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,530 kg talku. Tak wytworzona m ieszanina pow lekanych rdzeni m iała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 36 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej m etody rozpuszczania III). Tabela 36 1h 24,7% 2h 36,2% 3h 47,2% 4h 59,3% 5h 69,3% 6h 77,1% 7h 83,1% 8h 86,9% 9h 89,7% loh 91,8% 12h 94,4% 16h 96,6% M ieszaniną pow lekanych rdzeni napełniano kapsułki za pom ocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 37 (oznaczona metodą rozpuszczania V, opisaną poniżej). Tabela 37 W ielkość kapsułki Ilość powlekanych rdzeni (mg) 62,9 188,7 314,6 Dawka siarczanu m orfiny (mg) Rozpuszczenie po 1H (%) 23,9 25,4 23,8 Rozpuszczenie po 3h (%) 44,6 47,5 47, 6 Rozpuszczenie po 6h (%) 76,2 79,3 78,6 Rozpuszczenie po 9h (%) 90,2 92,5 92,9 Przykład 22 W przykładzie 22 wytworzono powlekane rdzenie siarczanu morfiny o modyfikowanym uwalnianiu i następnie powlekano je w sposób opisany w przykładzie 1. Ilość pow lekanych rdzeni, ilość naniesionej pow łoki w ew nętrznej oraz dane rozpuszczania (oznaczone m etodą rozpuszczania III, opisaną powyżej), przedstawiono poniżej w tabeli 38.

47 Tabela 38 Szarza nr 1 3 Ilość powlekanych rdzeni (kg) 27,7 27,7 Ilość powłoki wewnętrznej (% rdzeni) 7,5 8,9 Tem peratura produktu, pow lekanie (około, C ) 19,0-21,8 19,4-21,6 Rozpuszczenie po 1H (%) 9,9 3,9 Rozpuszczenie po 2h (%) 25,9 10,8 Rozpuszczenie po 3h (%) 41,7 21,5 Rozpuszczenie po 4h (%) 56,7 34,6 Rozpuszczenie po 5h (%) 69,0 4 8,9 Rozpuszczenie po 6h (%) 78,3 61,0 Rozpuszczenie po 9h (%) 92,3 83,7 Rozpuszczenie po loh (%) 94,6 87,7 Rozpuszczenie po 14h(% ) - 95,8 Rozpuszczenie po 16h (%) 99,7 - Szarża nr 4 5 Ilość powlekanych rdzeni (kg) 27,7 2 7,9 Ilość powłoki w ewnętrznej (% rdzeni) 8,0 8,4 Tem peratura produktu, pow lekanie (około, C ) 18,8-22,0 19,5-21,6 Rozpuszczenie po 1H (%) 6,3 4,7 Rozpuszczenie po 2h (%) 18,0 11,7 Rozpuszczenie po 3h (%) 3 2,4 22,2 Rozpuszczenie po 4h (%) 47,6 35,5 Rozpuszczenie po 5h (%) 61,2 49,4 Rozpuszczenie po 6h (%) 72,0 61,7 Rozpuszczenie po 7h (%) - 71,4 Rozpuszczenie po 9h (%) 89, 9 84,2 Rozpuszczenie po 10h (%) 92,8 87,8 Rozpuszczenie po 15 h (%) 99,3 - Rozpuszczenie po 16h (%) - 97,2

48 Szarża nr 2 Ilość powlekanych rdzeni (kg) 27,7 Ilość powłoki wewnętrznej (% rdzeni) 3,0 Tem peratura produktu, pow lekanie (około, C ) 19,0-21,9 Rozpuszczenie po 10 min (%) 50,9 Rozpuszczenie po 20 min (%) 78,9 Rozpuszczenie po 30 min (%) 91,0 Rozpuszczenie po 40 min (%) 96,2 Rozpuszczenie po 50 min (%) 98,7 Rozpuszczenie po 60 min (%) 100,1 Przykład 23 W przykładzie 23 powlekane rdzenie z przykładu 22, szarże 1, 2 i 3 mieszano przez 5 m inut w mieszarce bębnowej. Proporcje m ieszania były następujące: Przykład 22, szarza 1: 27,3 kg Przykład 22, szarża 2: 13,2 kg Przykład 22, szarza 3: 28,4 kg Proporcje te obliczono przyjmując, że 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 22, szarże 1 i 2, a 20,0% siarczanu morfiny w m ieszaninie pow inno pochodzić z przykładu 22, szarża 3. Ilości z przykładu 22, szarza liż przykładu 22, szarża 3, dobrano w celu uzyskania rozpuszczania mieszaniny m ożliw ie najbliższego do celu opisanego w przykładzie 1. Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,520 kg talku. Tak w ytw orzona m ieszanina powlekanych rdzeni m iała szybkość rozpuszczania przedstaw ioną w tabeli 39 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej m etody rozpuszczania III). Tabela 39 1h 23,0% 2h 32,2% 3h 43,1% 4h 54,6% 5h 65,0% 6h 73,6% 7h 79,9% 8h 84,6% 9h 87,9% 10h 90,3% 12h 93,3% 16h 96,0%

49 M ieszaniną pow lekanych rdzeni napełniano kapsułki za pom ocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 40 (oznaczona m e- todą rozpuszczania V, opisaną poniżej). Tabela 40 Wielkość kapsułki 00 Ilość powlekanych rdzeni (mg) 629,1 Daw ka siarczanu morfiny (mg) 100,1 R ozpuszczenie po 1H (%) 25,1 Rozpuszczenie po 3h (%) 45,6 Rozpuszczenie po 6h (%) 76,1 R ozpuszczenie po 9h (%) 90,4 Przykład 24 W przykładzie 24 powlekane rdzenie z przykładu 22, szarże 2, 4 i 5, m ieszano przez 5 minut w mieszarce bębnowej. Proporcje m ieszania były następujące: Przykład 22, szarza 2: 12,1 kg Przykład 22, szarża 4: 29,0 kg Przykład 22, szarza 5: 21,9 kg Proporcje te obliczono przyjmując, że 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 22, szarża 4 i 5, a 20,0% siarczanu m orfiny w m ieszaninie powinno pochodzić z preparatu z przykładu 22, szarza 2. Ilości z przykładu 22, szarza 4 i z przykładu 22, szarza 5, dobrano tak, aby uzyskać rozpuszczanie m ieszaniny m ożliw ie najbliższe do celu opisanego w przykładzie 1. Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,470 kg talku. Tak w ytw orzona m ieszanina powlekanych rdzeni m iała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 41 (oznaczono za pom ocą opisanej powyżej m etody rozpuszczania III). Tabela 41 1h 21,8% 2h 30,7% 3h 40,3% 4h 51,2% 5h 61,3% 6h 70,3% 7h 77,3% 8h 81,9% 9h 85,4% loh 88,1% 12h 91,9% 16h 94,6%

50 M ieszanina powlekanych rdzeni napełniano kapsułki za pom ocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 42 (oznaczona metodą rozpuszczania V, opisaną poniżej). Tabela 42 W ielkość kapsułki 4 0 Ilość powlekanych rdzeni (mg) 62,9 377,9 Dawka siarczanu morfiny (mg) 10,0 60,0 Rozpuszczenie po 1h (%) 22,7 25,0 Rozpuszczenie po 3h (%) 40,9 44,1 Rozpuszczenie po 6h (%) 71,7 73,8 Rozpuszczenie po 9h (%) 88,4 89,2 Badania kliniczne W poniższych testach kapsułki o modyfikowanym uwalnianiu wytworzone zgodnie z przykładem 12 są określane jako m orfina Repro-D ose. Test l(kod PDMO-012) Porównawcze, jednodawkowe, otwarte, randomizowane, trzyfazowe, badania cross-over na zdrowych ochotnikach, oceniające biodostępność dwóch preparatów o modyfikowanym uwalnianiu: m orfiny ReproDose (RDM) i KapanoPu (KAP) w porów naniu ze zwykłą tabletką morfiny, M orfin DAK (MOR). Ośrodek badań: Daw Park Repatriation H ospital, D aw Park, Adelaide, Australia Południow a Cele badań: Celem badania było (i) zbadanie profili farmakokinetycznych jednej dawki morfiny z morfiny Repro-Dose (RDM), KapanoPu i morfiny Morfin DAK (MOR) w ceiu porównania szybkości i stopnia absorpcji oraz charakterystyk uw alniania in vivo pojedynczej dawki trzech preparatów; i (ii) zbadanie korelacji in vitro/in vivo oraz ocena działań niepożądanych w trakcie okresu testu. Liczba i rodzaj ochotników Badanie było jednodawkowym, otwartym, randomizowanym, trójfazowym badaniem cross-over na 24 zdrow ych ochotnikach. W szystkie osoby, które w ycofały się z badań wykluczono. Ochotnicy: Zdrowi ochotnicy obu płci, lat, waga ± 10% idealnej wagi ciała dla danego wieku, wzrostu i budowy ciała, którzy udzielili zgody na piśmie. Do badań nie zakwalifikowano ochotników, którzy przyjm owali inny lek, którzy nadużywali leków lub byli od nich uzależnieni, którzy oddawali krew w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie, którzy brali udział w badaniach w ciągu ostatnich trzech miesięcy, którzy mieli historię niestabilności emocjonalnej lub zaburzeń psychiatrycznych, co do których istniało prawdopodobieństwo, że nie poddadzą się protokołowi testu, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przyjmowali jakiekolwiek opiaty (inne niż kodeina), których konsumpcja alkoholu przekraczała 40 g alkoholu (4 standartowe drinki alkoholowe) dla mężczyzn i 20 g alkoholu (2 standartowe drinki alkoholowe) dla kobiet, którzy mieli dodatnie wyniki antygenu pow ierzchniow ego Hepatitis B i/lub Hepatitis C albo HIV, którzy mieli alergię lub nietolerancję na związki, którzy chorowali na ostre lub przewlekłe choroby, mogące mieć wpływ na zdrowie ochotnika lub wynik testu, którzy mieli klinicznie znaczące nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych lub którzy byli w ciąży lub w okresie laktacji.

51 Leki stosowane w teście: Kapsułki Morphine Repro-Dose 30 mg o modyfikowanym uwalnianiu, kapsułki Kapanol 20 mg o modyfikowanym uwalnianiu, lub tabletki Morfin DAK 30 mg. Pojedyncze dawki 60 mg Morphine Repro-Dose i Kapanol oraz 30 mg Morfin DAK podawano z 240 ml wody. Podstaw ow e zmienne: Pole pod krzywą stężenie w osoczu - czas dla morfiny od zera do 36 godzin (AUC0-36 ) (RDM i KAP) i od zera do 16 godzin (AUC0-16) (MOR) są podstawowymi zmiennymi w teście biodostępności. Zm ienne drugorzędne: Inne pochodne zmienne farmakokinetyczne uznawano za drugorzędne zmienne testowe (AUC0-36) (M-6-G, M -3-G ), (AUC0-oo), Cmax, Tmax, Tlag, MRT, HVD, T > 75% Cmax, ke). Param etry bezpieczeństwa: Ochotników poproszono o informowanie badacza o wszelkich zm ianach w normalnym stanie zdrowia. Badacz zapisywał w CRF wydarzenie, datę i czas wystąpienia i ustąpienia, częstotliwość, ciężkość, wyniki, klasyfikację i wszelkie podjęte działania. Prow adzenie testu: Każdy z ochotników w ciągu 4 tygodni przed pierw szą daw ką badanego leku przechodził wstępne badania skriningowe. Skrining obejmował historię medyczną, badanie fizyczne i badania laboratoryjne. W ieczorem dnia poprzedzającego badanie ochotnik meldował się o 1800 w szpitalu Daw Park Repatriation Hospital i proszono go o potwierdzenie gotowości poddania się próbom. N astępnie pobierano próbkę moczu w celu przeprowadzenia badania na nadużyw anie leków. Rano dnia, w którym podawano dawkę kobietom przeprowadzano test ciążowy, który musiał być ujemny. Ochotnicy mieli przeprowadzane badania fizjologiczne (puls, ciśnienie krwi, szybkość oddychania i oksymetrię pulsu) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 23 i 36 godzin po podaniu dawki w okresach, w których podawano Kapanol i morfinę Repro-Dose oraz przed podaniem dawki, 0,5,1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 i 16 godzin po dawce w okresach, w których podawano M orfin DAK. Ochotnicy musieli pozostać w Daw Park Repatriation Hospital przez 36 godzin po podaniu dawki. Ochotnicy musieli być na czczo od kolacji o 10 wieczorem dnia poprzedniego, az do pobrania próbki po 4 godzinie. Pobieranie płynów od 1 godziny przed do 4 godzin po dawce było standaryzowane. Posiłki standaryzowano przez pierwsze 24 godziny. W okresach, w których podawano dwa preparaty o modyfikowanym uwalnianiu, próbki krwi pobierano bezpośrednio przed dawką i 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 23, 27, 31 i 36 godzin po dawce. Próbki krwi w okresach, gdy ochotnicy przyjmowali zwykłą tabletkę morfiny pobierano przed dawką i 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 i 16 godzin po dawce. Próbki analizowano w PMC w Szwecji. Jeden tydzień między okresami badania ochotnicy mieli okres wypłukiw ania. Ochotnicy poddawani byli potestowemu skriningowi, w tym badaniom laboratoryjnym w ciągu 3-10 dni od zakończenia ostatniego okresu badań. Wyniki badań biodostępności: Do badań zakwalifikowano łącznie 26 ochotników. Dwóch ochotników zrezygnowało podczas pierw szego okresu (RDM i KAP) i zostali wykluczeni. Łącznie 24 ochotników zakończyło badania. Spośród ochotników, którzy zakończyli badania było 15 m ężczyzn i 9 kobiet. Ich wiek zawierał się w zakresie lat przy średnim wieku 24,1 ± 5,3 lat. Ich średni ciężar zawarty był w zakresie kg przy średnim ciężarze 66,1 ± 9,1 kg. Krzywe stężenie w osoczu - czas dla morfiny przedstawiono na fig. 16. Stwierdzono, ze dla morfiny średnia ± SD AUC0-36 (nmol/1 x h) wynosi 467 ± 191 (RDM ) i 445 ±175 (KAP), a AUC0-16 równe jest 201 ± 64 (MOR 30 mg) i 402 ± 128 (M OR znorm alizowany do 60 mg). Stosunek (%) i granice ufności 90% dla RDM/KAP wynosiły 104,1% [97,1; 111,6], dla RDM/MOR (60) stosunek wynosił 113,0% [105,4; 121,1]. RDM jest absorbowany w tym samym stopniu co KAP i nieco bardziej niż MOR, jednakże obie granice ufności były w zakresie granic biodostępności %.

52 Dla morfiny średnia ± SD Cmax (nmol/1 x h) wynosiła 29,8 ± 12,3 (RDM), 34,4 ± 20,6 (KAP), 84,4 ± 35,0 (M OR 30 mg) i 168,8 ± 69,9 (M OR znorm alizowany do 60 mg). Skutkiem zmniejszonych stężeń maksymalnych po RDM i KAP w porównaniu z MOR było spłaszczenie krzywych stężenia w osoczu. Mediana (zakres) Tmax (godziny:minuty) dla morfiny wynosiła 5:00 (1:00-8:00) dla RDM, 8:00 (1:00-12:00) dla KAP i 0:45 (0:15-1:30) dla MOR. Znaczne opóźnienie czasowe do stężenia maksymalnego obserwowano dla KAP w porównaniu z RDM, które oba były znacznie opóźnione w stosunku do MOR. Wyniki dla T lag również wykazały niewielkie opóźnienie absorpcji KAP w porównaniu z RDM. Profile przedłużonego uwalniania RDM i KAP w porównaniu z M OR potwierdzone są przez różnice wykrywane w MRT, HVD i T 75%, C max, oznaczonych dla trzech preparatów. Profile farm akokinetyczne dla m etabolitów morfiny były takie jak oczekiwano dla poziom ów morfiny dla trzech preparatów. Spośród 24 ochotników, którzy zakończyli badanie u 16 wystąpiło 38 epizodów niepożądanych działań (AE). Znacznie więcej ochotników donosiło o działaniach ubocznych podczas okresu KAP niż podczas okresu RDM (p < 0,014). AE opisywane we w szystkich trzech rodzajach leczenia były głównie łagodne, kilka było umiarkowanych i tylko 2 były opisywane jako ciężkie. AE opisywane jako prawdopodobnie związane z m orfiną są pospolitymi i dobrze znanymi niepożądanymi działaniami morfiny, to jest wymioty, nudności, bóle głowy i zaw roty głowy. Żaden z profili farmakokinetycznych dla poszczególnych ochotników nie dawał podstaw do stwierdzenia opróżnienia dawki w następstwie do któregokolwiek z protokołów leczenia. Nie wystąpiły żadne ciężkie albo nieoczekiwane AE. Konkluzja: Stwierdzono, że ilość morfiny zaabsorbowanej z RD M wynosi około 104% (90% przedział ufności 97,1-111,6%)) morfiny zaabsorbowanej z KAP, gdy preparaty podawano w pojedynczych równych dawkach na czczo. Preparaty można zatem uważać za równoważne (90% przedział ufności m ieści się w zakresie %) w tych warunkach. Profile w osoczu dla morfiny po podaniu RDM i KAP wykazują przedłużone działanie i łagodniejsze krzywe stężenia w osoczu niż w przypadku MOR. Pik stężenia występuje wcześniej dla RDM niż dla KAP i RDM ma tendencję w kierunku bardziej przedłużonego działania niż KAP. Mniej ochotników dośw iadczyło działań ubocznych w przypadku RDM niż w przypadku KAP. Dane farmakokinetyczne i działania uboczne opisane w tych badaniach wskazują, ze RDM może być cennym preparatem do podawania raz dziennie i może oferować istotne klinicznie zalety w stosunku do KAP. Wyniki korelacji in vitro-in vivo Stosując techniki dekonwolucji dla danych z osocza dla RDM i KAP w porównaniu z M OR i danym i dla roztw oru doustnego (dane wewnętrzne), otrzymano profile rozpuszczania in vivo (fig. 17). Profile te korelują dobrze z danymi rozpuszczania in vitro na poziomie A. % uwolniony in vivo = b x % uwolniony in vitro + a Preparat b a R2 N RDM 0, ,0058 0, KAP 0, ,7095 0, Dane w skazują na dobrą korelację między profilami rozpuszczania in vitro i in vivo dla preparatu RDM (fig 18) i słabszą korelację dla preparatu KAP.

53 Stosując wykresy Levy'ego (fig. 19) oparte na następującym wzorze: Tvivo = b x Tvitro + a, otrzymuje się następujące korelacje : Preparat b a R2 N RDM 1,0920 0,2149 0, KAP 1,6085 0,3360 0, Dla obu preparatów punkt przecięcia (a) jest bliski zero, dla RDM nachylenie (b) jest bliskie 1 i dla obu preparatów współczynniki korelacji są raczej w ysokie, co oznacza, że profile rozpuszczania in vitro i in vivo są bardzo podobne i zbliżone do korelacji 1:1. Stosując techniki konwolucji dla rozpuszczania m vitro można oszacować nizszy i wyższy poziom w osoczu, który bardzo dobrze otacza otrzymane profile w osoczu dla RDM (fig. 20). Test 2 (kod PDMO-013) Jednodaw kow e, otw arte, random izow ane, czterofazow e, badania cross-over na zdrowych ochotnikach, oceniające biodostępność morfiny Repro-Dose i M ST Continus na czczo i pojedzeniu. Ośrodek badań: Leicester Clinical Research Centre Limited, 72 Hospital Close, Evington, Leicester, LE5 4WW, W ielka Brytania. Cele badań: Celem badania było (i) porównanie biodostępności morfiny Repro-Dose na zdrowych ochotnikach i MST Continus i (ii) zbadanie wpływu pożywienia na absorpcję morfiny Repro-Dose i M ST Continus oraz ocena działań niepożądanych w trakcie okresu testu. Liczba i rodzaj ochotników Badanie było jednodaw kow ym, otwartym, random izow anym, czterofazow ym badaniem cross-over na 16 zdrowych ochotnikach. Wszystkie osoby, które wycofały się z badań wykluczono. Ochotnicy: Zdrowi ochotnicy obu płci, lat, waga kg, którzy udzielili zgody na piśmie. Do badań nie zakwalifikowano ochotników, którzy przyjmowali inny lek, którzy nadużywali leków lub byli od nich uzależnieni, którzy oddawali krew w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie, którzy brali udział w badaniach w ciągu ostatnich trzech miesięcy, którzy mieli historię niestabilności emocjonalnej lub zaburzeń psychiatrycznych, co do których istniało prawdopodobieństwo, ze nie poddadzą się protokołowi testu, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przyjmowali jakiekolwiek opiaty (inne niż kodeina), których konsumpcja alkoholu przekraczała 40 g alkoholu (4 standartowe drinki alkoholowe) dla męzczyzn i 20 g alkoholu (2 standartowe drinki alkoholowe) dla kobiet, którzy m ieli dodatnie wyniki antygenu powierzchniowego H epatitis B i/lub Hepatitis C albo HIV, którzy m ieli alergię lub nietolerancję na związki, którzy chorowali na ostre lub przewlekłe choroby, mogące mieć wpływ na zdrowie ochotnika lub wynik testu, którzy mieli klinicznie znaczące nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych lub którzy byli w ciąży lub w okresie laktacji. Leki stosowane w teście: Kapsułki Morphine Repro-Dose 30 mg o modyfikowanym uwalnianiu lub tabletki M ST Continus 30 mg o modyfikowanym uwalnianiu. Pojedyncze dawki 60 mg podaw ano ze standaryzowanym śniadaniem lub bez śniadania. Podstawowe zmienne: Pole pod krzywą stężenie w osoczu - czas dla morfiny od zera do 36 godzin (AUC0-36) jest podstawową zm ienną w teście biodostępności.

54 Zmienne drugorzędne: Inne pochodne zmienne farmakokinetyczne uznawano za drugorzędne zmienne testowe (AUC0-36) (M-6-G, M -3-G), (AUC0-oo), Cmax, Tmax, Tlag, MRT, HVD, T 75%cmax, ke). Parametry bezpieczeństwa: Ochotników poproszono o informowanie badacza o wszelkich zmianach w normalnym stanie zdrowia. Badacz zapisywał w CRF wydarzenie, datę i czas wystąpienia i ustąpienia, częstotliwość, ciężkość, wyniki, zależności przyczynowo-skutkowe, klasyfikację i wszelkie podjęte działania. Prowadzenie testu: Każdy z ochotników w ciągu 3 tygodni przed pierw szą daw ką badanego leku przechodził wstępne badania skriningowe. Skrining obejmował historię medyczną, badanie fizyczne i badania laboratoryjne. Wieczorem dnia poprzedzającego badanie ochotnik meldował się o 1900 w LCRC i proszono go o potwierdzenie gotowości poddania się próbom. N astępnie pobierano próbkę m o- czu w celu przeprow adzenia badania na nadużywanie leków. Rano dnia, w którym podawano dawkę kobietom przeprowadzano test ciążowy, który musiał być ujemny. Ochotnicy mieli przeprowadzane badania fizjologiczne (puls, ciśnienie krwi i szybkość oddychania) przed podaniem dawki i 2, 8, 24 i 48 godzin po podaniu dawki. Ponadto ochotnikom zamocowywano oksymetr pulsu w okresie snu w pierwszych 24 godzinach po podaniu dawki. Ochotnicy musieli pozostać w LCRC przez 48 godzin po podaniu dawki. Ochotnicy musieli być na czczo od kolacji o 10 wieczorem dnia poprzedniego az do pobrania próbki po 4 godzinach od dawki. W dniach badania z jedzeniem podawano standaryzowane śniadanie nie więcej niz 20 minut przez przyjęciem leku, co miało miejsce rano razem z 240 ml wody. Pobieranie płynów od 1 godziny przed do 3 godzin po dawce było standaryzowane. Posiłki standaryzowano przez pierwsze 24 godziny. Próbki krwi pobierano bezpośrednio przed dawką (-1/2) i 1/2 1, 1 1/ 2, 2, 214, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28 i 36 godzin po dawce. Próbki analizowano w PMC w Szwecji. Jeden tydzień między okresam i badania ochotnicy m ieli okres wypłukiwania. Ochotnicy poddawani byli potestowemu skriningowi, w tym badaniom laboratoryjnym w ciągu 3-10 dni od zakończenia ostatniego okresu badań. Wyniki badań: Do badań zakwalifikowano łącznie 17 ochotników. Jeden ochotnik zrezygnował przed podaniem dawki i został wykluczony. Badania zakończyło 16 ochotników. Spośród ochotników, którzy zakończyli badania było 9 mężczyzn i 7 kobiet. Ich wiek zawierał się w zakresie lat przy średnim wieku 28,2 ± 8,7 lat. Ich średni ciężar zawarty był w zakresie 54,6-89 kg przy średnim ciężarze 70,8 ± 9,9 kg. Krzywe stężenie w osoczu - czas dla morfiny przedstawiono na fig. 21. Stwierdzono, ze dla morfiny średnia ± SD AUC0-36 (nmol/1 x h) wynosi 426 ± 127 (RDM na czczo), 416 ± 116 (RDM pojedzeniu), 473 ± 138 (MST na czczo) i 483 ± 126 (M ST na czczo). Stosunek (%) i 90% granice ufności dla RDM /M ST wynosiły 89,6% [84,1; 95,5] (na czczo), 86,1% [80,8; 91,7] (pojedzeniu). Dla porównania stosunek na czczo/pojedzeniu dla RDM wynosił 98,5% [92,5; 105,0]. RDM jest absorbowany w tym samym stopniu co MST, co wynika z tego że granice ufności były w zakresie granic biodostępności %. Dla morfiny średnia ± SD Cmax (nmol/1 x h) wynosiła 34,2 ± 12,2 (RDM na czczo), 33,0 ±11,7 (RDM pojedzeniu), 82,8 ± 35,5 (MST na czczo) i 68,3 ± 26,6 (MST p o je d z e - niu). Skutkiem zm niejszonych stężeń maksymalnych po RDM było spłaszczenie krzywych stężenia w osoczu. Mediana (zakres) Tmax (godziny:minuty) dla morfiny wynosiła 1:48 (1:00-6:00) dla RDM na czczo, 2:30 (1:00-8:00) dla RDM pojedzeniu, 1:30 (0:30-2:30) dla MST na czczo i 2:30 (1:00-5:00) dla M ST pojedzeniu. Znaczne opóźnienie czasowe do stężenia maksymalnego obserwowano gdy RDM i MST podawano zjedzeniem. Wyniki dla T lag rów nież wykazały niewielkie opóźnienie absorpcji RDM przy podawaniu ze śniadaniem bogatym w tłuszcze.

55 Profile przedłużonego uwalniania RDM w porównaniu z M ST potwierdzone są przez różnice wykrywane w MRT, HVD i T>75%CmaX; oznaczonych dla dwóch preparatów. Nie zaobserw ow ano istotnego wpływu jedzenia ani na morfinę, ani na jej dwa m etabolity w przypadku RDM. Profile farm akokinetyczne dla metabolitów morfiny były takie ja k oczekiwano dla p o- ziomów m orfiny dla dw óch preparatów. Spośród 16 ochotników, którzy zakończyli badanie u 12 w ystąpiły 83 epizody niepożądanych działań (AE). Znacznie więcej ochotników donosiło o działaniach ubocznych podczas okresu M ST podczas okresów RDM zarówno na czczo, jak i po jedzeniu (p < 0,046), ale nie było różnicy w występowaniu działań ubocznych podczas okresów z RDM na czczo i po jedzeniu. AE opisywane we wszystkich trzech rodzajach leczenia były głównie łagodne, kilka było umiarkowanych i tylko 3 były opisywane jako ciężkie. AE opisywane jako prawdopodobnie związane z RDM i M ST są pospolitymi i dobrze znanymi niepożądanymi działaniami morfiny, to jest wymioty, nudności, bóle głowy i zawroty głowy. Zanotowano trend w kierunku niższej częstości działań ubocznych związanych z lekiem w przypadku RD M w porównaniu z MST. Żaden z profili farmakokinetycznych dla poszczególnych ochotników nie dawał podstaw do stwierdzenia opróżnienia dawki w następstwie do któregokolwiek z protokołów leczenia. Nie w ystąpiły żadne ciężkie albo nieoczekiwane AE. Konkluzja: Stwierdzono, że ilość m orfiny zaabsorbowanej z RDM wynosi około 90% (90% przedział ufności 84,1-95,5%) morfiny zaabsorbowanej z MST, gdy oba preparaty podawano w pojedynczych równych dawkach na czczo. Preparaty można zatem uważać za równoważne (90% przedział ufności mieści się w zakresie %) w tych warunkach. Profile w osoczu dla m orfiny po podaniu RDM w ykazują przedłużone działanie i łagodniejsze krzywe stężenie w osoczu - czas niż w przypadku MST. Nie stw ierdzono w pływu jedzenia na biodostępność RDM. Mniej ochotników dośw iadczyło działań ubocznych w przypadku R D M niz w przypadku MST. Dane farmakokinetyczne i działania uboczne opisane w tych badaniach wskazują, że RDM może być cennym preparatem do podawania raz dziennie i może oferować istotne klinicznie zalety w stosunku do MST. Test 3 (kod PDMO-018) Jednodawkowe, otwarte, randomizowane, czterofazowe, badania cross-over na zdrowych ochotnikach, oceniające biodostępność morfiny Repro-Dose raz dziennie i MST Continus dwa razy dziennie w stanie stacjonarnym. Ośrodek badań: Leicester Clinical Research Centre Limited, 72 Hospital Close, Evington, Leicester, LE5 4WW, W ielka Brytania. Cele badań: Celem badania było (i) porównanie biodostępności w stanie stacjonarnym na zdrowych ochotnikach morfiny Repro-Dose raz dziennie i MST Continus dwa razy dziennie i (ii) ocena działań niepożądanych w trakcie okresu testu. Liczba i rodzaj ochotników Badanie było wielodawkowym, otwartym, randomizowanym, dwufazowym badaniem cross-over na 16 zdrow ych ochotnikach. W szystkie osoby, które w ycofały się z badań w y- kluczono. Ochotnicy: Zdrowi ochotnicy obu płci, lat, waga kg, którzy udzielili zgody na piśmie. Do badań nie zakwalifikowano ochotników, którzy przyjmowali inny lek, którzy nadużywali leków lub byli od nich uzaleznieni, którzy oddawali krew w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie, którzy brali udział w badaniach w ciągu ostatnich trzech miesięcy, którzy mieli historię niestabilności em ocjonalnej lub zaburzeń psychiatrycznych, co do których istniało prawdopodobieństwo ze nie poddadzą się protokołowi testu, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy

56 przed badaniem przyjmowali jakiekolw iek opiaty (inne niż kodeina), których konsumpcja alkoholu przekraczała 40 g alkoholu (4 standartowe drinki alkoholowe) dla mężczyzn i 20 g alkoholu (2 standartowe drinki alkoholowe) dla kobiet, którzy mieli dodatnie wyniki antygenu powierzchniowego Hepatitis B i/lub H epatitis C albo HIV, którzy mieli alergię lub nietolerancję na związki, którzy chorowali na ostre lub przewlekłe choroby, mogące mieć wpływ na zdrowie ochotnika lub wynik testu, którzy mieli klinicznie znaczące nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych lub którzy byli w ciąży lub w okresie laktacji. Leki stosowane w teście: Kapsułki Morphine Repro-Dose 30 mg o modyfikowanym uwalnianiu lub tabletki M ST Continus 30 mg o m odyfikowanym uwalnianiu. Pojedyncze dawki 60 mg M orphine Repro-Dose podawano każdego ranka przez 5 dni. Pojedyncze dawki 30 mg M ST Continus podawano każdego ranka i wieczora przez 5 dni. Podstawowe zmienne: Pole pod krzywą stężenie w osoczu - czas dla morfiny od zera do 24 godzin (AUC0'24) jest podstaw ow ą zm ienną w teście biodostępności. Zmienne drugorzędne: Inne pochodne zmienne farmakokinetyczne uznawano za drugorzędne zmienne testowe (AUC0' 24) (M-6-G, M-3-G), (A UC0 12), (A U C 12'24), C max, Cmin, Cthrough, Cav, %PTF, Tmax, HVD, T>75%Cmax)- Parametry bezpieczeństwa: Ochotników poproszono o informowanie badacza o wszelkich zmianach w normalnym stanie zdrowia. Badacz zapisywał w CRF wydarzenie, datę i czas wystąpienia i ustąpienia, częstotliwość, ciężkość, wyniki, zależności przyczynowo-skutkowe, klasyfikację i wszelkie podjęte działania. Prowadzenie testu: Każdy z ochotników w ciągu 3 tygodni przed pierw szą daw ką badanego leku przechodził wstępne badania skriningowe. Skrining obejmował historię medyczną, badanie fizyczne i badania laboratoryjne. Wieczorem dnia poprzedzającego badanie ochotnik meldował się w LCRC 26 godzin przed podaniem pierwszej dawki i proszono go o potwierdzenie gotow ości poddania się próbom. Następnie pobierano próbkę moczu w ceiu przeprowadzenia badania na nadużywanie leków i wykonywano test ciążow y dla kobiet ochotniczek. W przypadku gdy test na nadużywanie leków i test ciążowy były ujemne, ochotnikom podawano w pierwszym okresie tylko bezpośrednią iniekcję i.v. około 0,5 ml naloxone 0,4 mg/ml (Narcan ). Jeśli po co najmniej minut od iniekcji nie wystąpiły działania uboczne, podawano doustnie 2 tabletki naltrexonu (100 mg) około 24 godziny przed pierwszą dawką morfiny. Ochotnicy mieli przeprowadzane badania fizjologiczne (puls, ciśnienie krwi i szybkość oddychania) przed podaniem dawki i 2 i 8 godzin po podaniu porannej dawki dnia pierwszego oraz 4 godziny po dawce porannej w dniach 2-5. Ponadto ochotnikom każdej nocy zamocowywano oksym etr pulsu w okresie snu aż do 24 godzin po ostatniej daw ce porannej w każdym okresie. Ochotnicy musieli pozostać w LCRC przez 48 godzin po podaniu ostatniej dawki porannej. Morfinę Repro-Dose podawano rano, a MST Continus rano i wieczorem (dnia 5 po próbce 12-godzinnej). Naltrexone podawano w ciągu 24 godzin od każdej dawki morfiny i 24 godziny po ostatniej dawce morfiny. Dawki naltrexonu i morfiny były oddzielone o co najmniej 60 minut. Ochotnicy musieli być na czczo od kolacji o 10 wieczorem (dnia 4) przed pobraniem próbki (dzień 5), az do zakończenia 4 godziny po pobraniu próbki. Ochotnicy byli na czczo od 10 godziny do 16 godziny pobrania próbki, kiedy podawano lekką przekąskę. Następnego dnia rano podaw ano śniadanie po pobraniu próbki po 24 godzinach. W obu okresach badania posiłki były standaryzowane. Dnia 5 nie pozwolono na przyjmowanie posiłków od 1 godziny przed dawką poranną do 1 godziny po dawce i ponownie od 1 godziny przed dawką wieczorną do 1godziny po dawce, zezwalając jedynie na przyjęcie 240 ml wody razem z daw ką morfiny. Dnia 3 i 4 pobierano próbki krwi bezpośrednio przed daw ką ranną w każdym okresie badania. Dnia 5 próbkę krwi pobierano przed dawką (godzina 0) i 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22 i 24 godziny po dawce porannej. Próbki analizow ano w Wydziale Rozkładu Leków w Linz.

57 Między okresam i badania ochotnicy mieli dwutygodniowy okres wypłukiw ania. Ochotnicy poddawani byli potestowemu skriningowi, w tym badaniom laboratoryjnym w ciągu 3-10 dni od zakończenia ostatniego okresu badań. Wyniki badań: Do badań zakwalifikowano łącznie 19 ochotników. Trzech ochotników zrezygnowało, jeden po naltrexone/naloxone, ale przed podaniem dawki i 2 w okresie MST. Wszyscy trzej ochotnicy zostali w ykluczeni. Badania zakończyło 16 ochotników. Spośród ochotników, którzy zakończyli badania było 9 mężczyzn i 7 kobiet. Ich wiek zawierał się w zakresie lat przy średnim wieku 31,4 ± 7,2 lat. Ich średni ciężar zawarty był w zakresie 55,0-88,6 kg przy średnim ciężarze 68,4 ±10,1 kg. Średnie stężenie przejściowe Cth rough w dniach 3-5 wskazuje, ze osiągnięto poziom stanu stacjonarnego dla obu okresów leczenia. Krzywe stężenie w osoczu - czas dla morfiny przedstawiono na fig. 24. Stwierdzono, ze dla morfiny średnia ± SD AUC0-24 wynosi 657 nmoli/1 x h. Stosunek otrzymany przez porównanie parami wynosił 101% przy przedziale ufności %. Także dla metabolitów stwierdzono równoważność w odniesieniu do AUC0-24 (99% przedział ufności w zakresie %). Dla w szystkich trzech substancji analizowanych A U C 0-24 było w yzsze dla RDM w porównaniu z MST. I przeciwnie, pole powierzchni pod krzyw ą było wyższe dla M ST w przedziale 12 do 24 godzin. Cmax dla RDM i M ST wynosiły odpowiednio 50 ± 20 i 62 ± 30 nmoli/1. Nie stwierdzono równoważności pod względem tego parametru. Stwierdzono także wyzsze piki stężenia m etabolitów w osoczu w przypadku MST. Mediana Tmax wystąpiła 1,5 godziny później w okresie RDM; M ST osiągał poziom piku po medianie 2 godzin. Fluktuacje poziomu morfiny w okresach RDM i M ST wynosiły odpowiednio 135% i 185%. Także fluktuacje M-6-G i M-3-G były wyraźniej zaznaczone w okresie MST. HVD m orfiny dla RDM (14,1 godziny) był dwa razy w iększy niż HVD dla MST (7,3 godziny). Dane pomocnicze T 75% Cmax stwierdzone dla morfiny wynosiły 6,5 godziny (RDM) i 3,3 godziny (M ST). Rezultaty tych parametrów dla m etabolitów były zgodne z rezultatami dla morfiny. Spośród 19 ochotników, którzy rozpoczęli badania u 14 w ystąpiły 44 epizody niepożądanych działań (AE); 13 AE (RDM), 14 AE (MST), 13 AE (naltrexone) i 4 AE (przed lub po badaniu). Nie stw ierdzono istotnej różnicy w liczbie ochotników inform ujących o AE m iędzy leczeniem RDM a MST. AE opisywane we wszystkich trzech rodzajach leczenia były głów nie łagodne i w iększości miały charakter opioidowych działań ubocznych, zwłaszcza zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego. Profil bezpieczeństwa dla MST nie wydawał się różnić od profilu dla RDM, chociaż w przypadku RDM zanotowano kilka więcej AE. W przeciwieństwie do okresu MST, w okresie RDM nie zanotowano zaburzeń psychicznych. Ponadto w okresie M ST zanotowano więcej przypadków wymiotów. Żaden z profili farmakokinetycznych dla poszczególnych ochotników nie daw ał podstaw do stwierdzenia opróżnienia daw ki w następstw ie któregokolwiek z protokołów leczenia. Nie wystąpiły żadne ciężkie albo nieoczekiwane AE. Konkluzja: Badania wykazały, ze przewlekłe podawanie RDM raz dziennie i M ST dwa razy dzienne były równoważne pod względem AUC 24 zarówno dla morfiny jak i jej metabolitów (M-6-G i M-3-G) w warunkach stanu ustalonego. Chociaż skutkiem leczenia RDM było niższe Cmax, które wystąpiło później niz Cmax dla MST, to preparat RDM dawał początkowe stężenia w osoczu porównywalne do stężeń w okresie MST. Jednakże, preparat RDM wydłużał uwalnianie morfiny i w związku z tym przyczyniał się do gładszych i bardziej wydłużonych profili uwalniania w osoczu. Ponadto preparat RDM z powodzeniem minimalizował fluktuacje podczas 24 godzinnego okresu dawkowania w porównaniu z MST. Cechy te wskazują, ze RDM może oferować znaczące zalety kliniczne w stosunku do M ST i umożliwiać podawanie raz dziennie.

58 W badaniu tym naltrexone użyto dla antagonizowania możliwych działań ubocznych chronicznego podawania morfiny. Sprawiło to, ze badania na ochotnikach były bezpieczne. Nie zanotowano poważnych ani nieoczekiwanych działań ubocznych. Profile bezpieczeństwa dla tych dwóch okresów leczenia były nierozróżnialne. Test 4 (kod PDMO-OOl') Randomizowane badania cross-over z podwójną ślepą próbą na pacjentach cierpiących z powodu przewlekłego bólu, oceniające biodostępność morfiny Repro-Dose i MST Continus w stanie stacjonarnym. Ośrodek badań: King's College Hospital, Denmark Hill, London SE5 9RS, W ielka Brytania, St. Christopher's Hospice, Lawrie Park Road, Sydenham, London SE 26, Wielka Brytania i St. Francis Hospice, The Hali, Broxhill Road, Haveringatte-Bower, Romford, Essex, Wielka Brytania. Cele badań: Celem badania było (i) porównanie skuteczności przeciwbólowej i profilu działań ubocznych morfiny Repro-Dose w porównaniu z MST Continus u pacjentów ze stabilnym chronicznym bólem reagującym na opioidy i (ii) zbadanie profilu farmakokinetycznego morfiny Repro-Dose w porównaniu z MST Continus. Liczba i rodzaj ochotników Badanie było badaniem cross-over i 40 pacjentów w sposób przypadkowy przypisano do jednej z grup testowych po 5-dniowym okresie skriningu. Wszystkie osoby które wycofały się z badań wykluczono. Grupa A: M ST Continus przez 5 dni, następnie morfina Repro-Dose przez 5 dni. Grupa B: Morfina Repro-Dose przez 5 dni, następnie M ST Continus przez 5 dni. Oba preparaty podawano w dawkach dziennych 20, 40, 60, 90 lub 120 mg. Do 10 pacjentów z dziennym zapotrzebowaniem na m orfinę 40, 60, 90 lub 120 mg włączono do farmakokinetycznej części badań. Pacjenci: Pacjenci włączeni do badań byli pacjentami szpitalnymi lub ambulatoryjnymi cierpiącymi z powodu bóli związanych z nowotworami, ciężką chorobą naczyniową lub innych przewlekłych bóli wymagających leczenia morfiną. Byli to mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat, a ciężar ciała pacjentów włączonych do części farmakokinetycznej wynosił kg. Przed włączeniem do badania powinni oni otrzymywać M ST Continus w stabilnych dawkach przez 5-dniowy okres skriningu. Ich zapotrzebowanie na morfinę w okresie badania powinno wynosić 20, 40, 60, 90 lub 120 mg dziennie. Pacjentom pozwolono dla uśmierzenia bólu przyjmować inne leki (na przykład NSAID, kortykosteroidy, antykonwulsanty, antydepresanty trój cykliczne), ale ten lek powinien być przyjmowany w stabilnych dawkach podczas okresu skriningu i podczas próby. Inne jednoczesne leczenie (na przykład radioterapia, chemioterapia) nie było dozwolone. Pacjenci cierpiący z powodu chorób układu zołądkowo-pokarmowego lub z osłabionymi funkcjami wątroby i/lub nerek byli wyłączeni z tego badania, ponieważ może to wpływać na absorpcję, metabolizm i/lub wydalanie leku. Kobiety w ciąży lub karmiące były wyłączone z badań. Leki stosowane w teście: K apsułki M orphine Repro-Dose o m odyfikow anym uw alnianiu w daw kach dziennych 20, 40, 60, 90 lub 120 mg raz dziennie miały być porównywane z tabletkam i o modyfikowanym uw alnianiu M ST Continus dw a razy dziennie w daw kach dziennych wym ienionych powyżej. Jednakże M ST Continus podawano w dawkach 10, 20, 30, 45 lub 60 mg dwa razy dziennie. Oba preparaty były kapsułkowane w czerwonych kapsułkach żelatynowych i podawane doustnie. Zapewniono lek ucieczkowy, to jest Palfium (dextrom oram ide) tabletki 5 mg.

59 Podstawowe zm ienne: Podstawową zm ienną w tym teście była liczba niepowodzeń terapii. Terapię u danego pacjenta uznawano za zakończoną niepowodzeniem, jeśli zużył on więcej leku ucieczkowego podczas trzech ostatnich dni okresu Morphine Repro-Dose niż podczas trzech ostatnich dni okresu M ST Continus. Zm ienne drugorzędne: Badane zmienne drugorzędne to: czas do pierwszego zażycia leku ucieczkowego po każdej dawce (rano, wieczór) przez ostatnie trzy dni każdego okresu, średni wskaźnik intensywności bólu w ostatnich trzech dniach każdego z okresów, całkow ita ocena każdej z terapii przez pacjenta, preferencje pacjenta dla każdego z okresów terapii. Parametry bezpieczeństwa: Badacz pytał każdego w ieczora pacjentów czy doświadczyli oni jakichś działań ubocznych, jeśli odpowiedź brzmiała tak, badacz zapisywał rodzaj, ciężkość, czas trwania, rezultat, leczenie pomocnicze i zapisywał relację na formularzu działań ubocznych. Prowadzenie testu: Pięć dni przed włączeniem pacjenta przeprowadzono skrining pacjentów do badań i podano im pisemną i ustną informację dotyczącą badań. Jeśli po okresie skriningu pacjent chciał być włączony do badań, proszono go o pisemną zgodę. Podczas tej wizyty skriningowej zapisywano dane demograficzne pacjenta, historię medyczną, podawane leki, miejsce bólu i oznaczano funkcje wątroby i nerek po pobraniu próbek krwi. Podczas 5-dniowego okresu skriningu badacz monitorował natężenie bólu pacjenta i podawane leki i jeśli okazywały się stabilne, pacjenta kw alifikow ano do badań. W dniu 0 pacjentów włączono do badań, podając badany lek i lek ucieczkowy (tabletki Palfium) przez następne 5 dni. W dniu 5 pacjentów przenoszono do grupy z drugą terapią i powracali do wszystkich pozostałych leków (w tym leku ucieczkowego) na pozostałe 5 dni. Podczas całego okresu badania pacjenci oceniali intensywność bólu dwa razy dziennie przed przyjęciem leku badanego i wieczorem zapisywali w notatniku czy doświadczyli jakichś działań ubocznych. Po zakończeniu każdego z okresów badania pacjenci wyrażali sw oją ogólną opinię o terapii, a na końcu badania wypowiadali się co do swoich preferencji do którejś z terapii, jeśli to było możliwe. Dnia 10 (na końcu badania) oznaczano u pacjentów całkowity poziom bilirubiny i s-kreatyniny w celu ustalenia, czy funkcja nerek i wątroby była u pacjenta stabilna podczas całego okresu badania. Pacjentom uczestniczącym w farmakokinetycznej części badań pobierano próbki krwi w ciągu 24-godzinnego okresu w dniach 4-5 i Ponadto zbierano mocz z tych 24-godzinnych okresów. Wyniki badań - część kliniczna: Badanie prowadzono od 19 lutego 1994 do 8 lutego Skriningowi poddano łącznie 55 pacjentów i 47 pacjentów zakwalifikowano do badań. Czterdziestu pacjentów badano w populacji chętnych do badania ( intent-to-treat - ITT) i 31 pacjentów w populacji wg protokołu. Populacja ITT składała się z 19 mężczyzn i 21 kobiet; 30 z nich było pacjentami chorymi na raka i 10 innymi pacjentami; średni wiek 68,3 lat (zakres 42,5-86,3), a średni ciężar 63,9 kg (± 12,1). Siedm iu pacjentów porzuciło badania lub zostało wycofanych, w tym 3 pacjentów, którzy wycofali się z pow odu działań ubocznych, 1 z pow odu braku efektu, 2 z powodu problem ów z badanym i lekami i 1 z powodu współistniejącej choroby. Analizę przeprowadzono tak jakby dane pochodziły z jednego ośrodka, korzystając z danych ze wszystkich podawanych poziom ów dawki. Czternastu pacjentów (35%) zużywało mniej Palfium w okresie RDM niż w okresie MST i 15 (38%) zuzywało jednakowe ilości w obu okresach. Łącznie u 29 pacjentów (72,5%) wynik terapii był pomyślny (95% przedział ufności 56,1-85,4%). To oznacza, że co najmniej 56% pacjentów nie potrzebowało wcale żadnego leku ucieczkowego lub potrzebowało mniej niż lub równe ilości leku ucieczkowego w okresie RDM w porównaniu z okresem MST i można uznać, ze w ich przypadku terapia odniosła sukces na poziom ie ufności 97,5%.

60 Dwudziestu pięciu (63%) pacjentów przyjmowało lek ucieczkowy podczas ostatnich 3 dni w okresie RDM i 27 (68%) pacjentów w okresie MST. R óżnica między ilościami pacjentów w procentach, którzy przyjm owali lek ucieczkowy w obu okresach nie jest znacząca. W ciągu ostatnich 3 dni okresu RDM mediana czasu do pierwszego przyjęcia leku ucieczkowego wynosiła między 22 a 25 godzin. W ostatnich 3 dniach okresu MST mediana czasu do pierwszego przyjęcia leku ucieczkowego w ynosiła m iędzy 10 a 13 godzin w okresach nocnych i 13 godzin we w szystkich okresach dziennych. Średnia intensywność bólu (numeryczna skala ocen) i 90% przedział ufności w ciągu ostatnich 3 dni terapii wynosiły 2,7 (2,2-3,2) w okresie RDM i 2,5 (2,0-3,1) w okresie MST (fig. 25). Nie było istotnej różnicy między średnimi intensywnościam i bólu w dwóch okresach badań. Średnia łączna ocena ± odchylenie standartowe wynosiło 3,2 ± 0,9 w okresie RDM i 3,0 ± 0,9 w okresie MST. Nie było różnicy w ogólnej ocenie terapii przez pacjentów. Osiemnastu (45%) pacjentów preferowało okres terapii RDM, 9 (22,5%) pacjentów okres M ST i 13 (32,5%) pacjentów nie miało preferencji (fig. 26). Procent pacjentów preferujących RDM plus procent pacjentów nie mających preferencji był znacznie wyższy niz procent pacjentów preferujących terapię M ST (p = 0,0003). W badaniu tym nie zaobserw ow ano żadnej zależności efekt-dawka. Trzydziestu ośmiu spośród 47 zakwalifikowanych pacjentów doniosło o ogółem 158 działaniach ubocznych (AE), spośród których 42 wystąpiło u pacjentów, którzy porzucili terapię lub zostało wycofanych. Łącznie wystąpiło 116 przypadków działań ubocznych w populacji 31 pacjentów intent-to-treat, w tym 24 pacjentów, którzy informowali o 56 działaniach ubocznych w okresie RDM i 26 pacjentów, którzy informowali o 60 działaniach ubocznych w okresie MST. W okresach badań nie wystąpiły żadne SAE. Dwa przypadki SAE wystąpiły podczas terapii follow-up RDM; żaden z nich nie był zalezny od leku. AE notowane przez pacjentów są dobrze znanymi działaniam i opioidowymi lub zw iązanymi z chorobą. Uznano, że w przypadku znacznej części opisywanych AE jest nieprawdopodobne, aby były one zw iązane z badanym lekiem. AE były głów nie umiarkowane lub łagodne, a kilka było ciężkich. AE były równomiernie rozłożone między grupy terapeutyczne. Najbardziej pow szechnym i AE były nudności i wymioty. Konkluzje: część kliniczna Rezultaty wskazują, że RDM podawana raz dziennie je st rów nie skuteczna i dobrze tolerowana jak równa daw ka MST, podaw ana w dwóch podzielonych dawkach. RDM podawana raz dziennie była preferowana przez w iększą ilość pacjentów niż MST dwa razy dziennie. Zgodność danych uzyskanych w tych badaniach wskazuje, ze badania zaprojektowane były prawidłowo dla tego typu badań skuteczności i m ają poważne znaczenie. Istnieje dobra korelacja między relewantnym i param etram i, stosowanymi do oceny skuteczności. Profil bezpieczeństw a RDM jest podobny do profilu MST. Wszystkie AE klasyfikowane jako związane z lekiem były poprzednio opisane dla terapii morfinowej. Podczas okresów badania nie obserwowano SAE. Podczas terapii follow-up RDM zaobserwowano 2 przypadki SAE, z których żaden nie był związany z lekiem. Rezultaty - część farm akokinetyczna Pierwszy pacjent został włączony 28 stycznia i badanie ciągle jeszcze trwa. Ostatniego pacjenta włączono 22 m aja Pięciu pacjentów włączono w przejściowym raporcie klinicznym, spośród nich 4 ukończyło badanie. Próbek od jednego z zakwalifikowanych pacjentów nie zanalizowano do tej pory. Wszyscy zakwalifikowani pacjenci byli mężczyznami w zakresie lata (p = 8), waga kg. Jeden pacjent odpadł z tego powodu, ze przestał przyjmować badany lek. Wszyscy pacjenci mieli taką samą generalną ocenę dla RDM i MST. Jeden z pacjentów preferował RDM, pozostali nie mieli preferencji. Obliczono następujące stosunki RDM/MST dla pacjentów nr. odpowiednio, 137, 140 i 155: AUC0'24 (0,86; 0,85; 0,84), AUC0' 12 (1,22; 1,51; 1,18), A U C 1 (0,47; 0,47; 0,58), Cmax

61 (0,83; 0,72; 0,60), Cmm (0,89; 1,98; 0,57), Chough (0,78; 1,38; 0,62), wskaźnik fluktuacji (0,95; 0,72; 0,72) i X u total (1,63 0,83; 0,68). Obliczono następujące różnice w godzinach (RDM-M ST) dla pacjentów nr, odpow iednio, 137, 140 i 155: T max (0; -3; -2), H V D (5,45; -0,63; 1,93), i T>75o/oCmaX(3,53; -1,88; -5,03). Czterech pacjentów opisało 23 epizody działań ubocznych (AE). Trzech pacjentów, którzy zakończyli badania podało 20 AE, w tym 2 pacjentów podało 10 AE w okresie RDM i 3 pacjentów podało AE w okresie MST. W tej części badań nie zanotowano SAE. Test 5 (kod PDMO-OQ9) Randomizowane, trzyfazowe badania cross-over z podw ójną ślepą próbą na pacjentach cierpiących z powodu przewlekłego bólu, oceniające skuteczność i biodostępność morfiny Repro-Dose i Contalgin w stanie stacjonarnym. Ośrodek badań: Geriatrie Treatment Centre, Tranehaven, Schioldannsvej 31, DK-2920 Charlottenlund, Dania. Cele badań: Celem badania było (i) zbadanie skuteczności przeciwbólowej i profilu działań ubocznych morfiny Repro- Dose podawanej raz lub dwa razy dziennie w porównaniu z Contalgin podawanym dwa razy dziennie u pacjentów ze stabilnym chronicznym bólem reagującym na opioidy i (ii) zbadanie profilu farmakokinetycznego morfiny Repro-Dose w porów naniu z C ontalgin w podanym zakresie dawek. Liczba i rodzaj ochotników Badanie było trójfazowym badaniem cross-over i 42 pacjentów w sposób przypadkowy przypisano do jednej z grup testowych po 5-dniowym okresie skriningu. Wszystkie osoby, które wycofały się z badań wykluczono. Każdy z wymienionych leków podawano przez okres 5 dni. A-B-C A-C-B B-A-C B-C-A C-A-B C-B-A Grupa A: Contalgin. Połowę dziennej dawki morfiny podawano rano i połowę dawki dziennej wieczorem. Grupa B: M orfina Repro-Dose (dawkowanie raz dziennie). Całkowitą dawkę dzienną morfiny podawano w ieczorem, natom iast rano podawano kapsułki placebo. Grupa C: M orfina Repro-Dose (dawkowanie dwa razy dziennie). Połowę dziennej dawki morfiny podawano rano i połowę dawki dziennej wieczorem. Preparaty podawano w dawkach dziennych 20, 40, 60, 80 lub 120 mg. Osiemnastu pacjentów z dziennym zapotrzebowaniem na morfinę 60, 80 lub 120 mg włączono do farmakokinetycznej części badań. Pacjenci: Pacjenci w łączeni do badań byli pacjentami szpitalnymi lub am bulatoryjnym i cierpiącymi z powodu przewlekłych bóli wymagających leczenia morfiną, związanych z zapaleniem kostno-stawowym, artretyzm em reumatoidalnym lub rakiem prostaty. Byli to mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat, a ciężar ciała pacjentów włączonych do części farmakokinetycznej wynosił kg. Przed włączeniem do badania powinni oni otrzymywać Doltard lub Contalgin w stabilnych dawkach przez 5-dniowy okres skriningu. Ich zapotrzebowanie na morfinę w okresie badania powinno wynosić 20, 40, 60, 80 lub 120 mg dziennie. Pacjentom pozwolono dla uśmierzenia bólu przyjmować inne leki (na przykład NSAID, kortykosteroidy, antykonwulsanty, antydepresanty trój cykliczne) i środki m odyfikujące chorobę (DMARD, w łączając kortykosteroidy) ale ten lek powinien być przyjmowany w stabilnych dawkach podczas okresu skriningu i podczas badań. Inne jednoczesne leczenie (na przykład radioterapia, chemioterapia) nie było dozwolone. Pacjenci cierpiący z pow odu chorób układu zołądkowo-po-

62 karmowego lub z osłabionymi funkcjami wątroby i/lub nerek byli wyłączeni z tego badania, ponieważ może to wpływać na absorpcję, m etabolizm i/lub wydalanie leku. Leki stosowane w teście: K apsułki M orphine Repro-Dose o m odyfikow anym uw alnianiu w daw kach dziennych 20, 40, 60, 80 lub 120 mg (podawane raz lub dwa razy dziennie) miały być porównywane z tabletkami o modyfikowanym uwalnianiu Contalgin dwa razy dziennie w dawkach dziennych wymienionych powyżej. Jednakże Contalgin podawano w dawkach 10, 20, 30, 40 lub 60 mg dw a razy dziennie. O ba preparaty były kapsułkow ane w czerwonych kapsułkach żelatynowych i podawane doustnie. Zapewniono lek ucieczkowy, to jest Palfium (dextrom oram ide) tabletki 5 mg. Podstawowe zmienne: Podstawową zmienną dla Morphine Repro-Dose (raz dziennie) w tym teście była liczba niepowodzeń terapii. Terapię u danego pacjenta uznawano za zakończoną niepowodzeniem, jeśli zużył on więcej leku ucieczkowego podczas trzech ostatnich dni okresu Morphine Repro-Dose (okres podawania raz dziennie) niż podczas trzech ostatnich dni okresu Contalgin. Podstawową zm ienną dla M orphine Repro-Dose (dwa razy dziennie) w tym teście było zużycie leku ucieczkowego podczas trzech ostatnich dni okresu M orphine Repro-Dose (okres podawania dwa razy dziennie) niż podczas trzech ostatnich dni okresu Contalgin. Zmienne drugorzędne: Badane zmienne drugorzędne to: czas do pierwszego zazycia leku ucieczkowego po każdej dawce (rano, wieczór) przez ostatnie trzy dni każdego okresu, średni wskaźnik intensywności bólu w ostatnich trzech dniach każdego z okresów, całkowita ocena każdej z terapii przez pacjenta, preferencje pacjenta dla każdego z okresów terapii. Parametry bezpieczeństwa: Badacz pytał każdego w ieczora pacjentów czy doświadczyli oni jakichś działań ubocznych, jeśli odpowiedź brzmiała tak, badacz zapisywał rodzaj, ciężkość, czas trwania, rezultat, leczenie pom ocnicze i zapisyw ał relację na formularzu działań ubocznych. Prowadzenie testu: Pięć dni przed włączeniem przeprowadzono skrining pacjentów do badań i podano im pisemną i ustną informację dotyczącą badań. Jeśli po okresie skriningu pacjent chciał być włączony do badań, proszono go o pisem ną zgodę. Podczas tej wizyty skriningowej zapisywano dane dem ograficzne pacjenta, historię medyczną, podaw ane leki, miejsce bólu i oznaczano funkcje wątroby i nerek po pobraniu próbek krwi. Podczas 5-dniowego okresu skriningu badacz monitorował natężenie bólu pacjenta i podawane leki i jeśli okazywały się stabilne, pacjenta kwalifikowano do badań. W dniu 0 pacjentów włączono do badań, podając badany lek i lek ucieczkowy (tabletki Palfium) przez następne 5 dni. W dniu 5 i dnia 10 pacjentów przenoszono do grupy z następną terapią z sekwencji i powracali do wszystkich pozostałych leków (w tym leku ucieczkow ego) na pozostałe 5 dni. Podczas całego okresu badania pacjenci oceniali intensywność bólu dwa razy dziennie przed przyjęciem leku badanego i wieczorem zapisywali w notatniku czy doświadczyli jakichś działań ubocznych. Po zakończeniu każdego z okresów badania pacjenci wyrażali sw oją ogólną opinię o terapii, a na końcu badania wypowiadali się co do swoich preferencji do którejś z terapii, jeśli to było możliwe. Dnia 15 (na końcu badania) oznaczano u pacjentów całkowity poziom bilirubiny i s-kreatyniny w ceiu ustalenia, czy funkcja nerek i wątroby była u pacjenta stabilna podczas całego okresu badania. Pacjentom uczestniczącym także w farmakokinetycznej części badań pobierano próbki krwi w ciągu 24-godzinnego okresu w dniach 4-5, 9-10 i Ponadto zbierano mocz z tych 24-godzinnych okresów. M orfina Repro-Dose ; wnioski łączne Wyniki badań klinicznych wskazują, ze morfina Repro-Dose ma bardziej wydłużony profil stężeń w osoczu niz MST Continus i ze jednocześnie zapewnia bardzo wcześnie taki profil stężenia w osoczu, który daje efekt kliniczny. Porównanie m iędzy m orfiną Repro-Dose