Standardy leczenia chłoniaków nieziarniczych B-komórkowych

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 3, str PIOTR SMOLEWSKI Standardy leczenia chłoniaków nieziarniczych B-komórkowych Standards of treatment of B-cell non-hodgkin lymphomas Zakład Hematologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik Zakładu: Prof. dr hab. med. Piotr Smolewski STRESZCZENIE Chłoniaki złośliwe nieziarnicze są heterogenną grupą chorób nowotworowych układu chłonnego. Zdecydowaną większość stanowią chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe. Tylko trzy spośród tych rozrostów chłoniak rozlany z dużych komórek B, chłoniak grudkowy i chłoniak strefy płaszcza stanowią ponad połowę wszystkich rozpoznań. Niezależnie od różnic histopatologicznych chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe mogą przebiegać w sposób przewlekły (indolent lymphomas), tak jak chłoniak grudkowy; są one jednak wciąż praktycznie nieuleczalne, lub agresywny (agressive lymphomas); przykładem tej grupy chorób jest potencjalnie wyleczalny u około 60% chorych chłoniak rozlany z dużych komórek B. W pracy przedstawiono aktualne standardy leczenia wybranych, najczęściej występujących chłoniaków B-komórkowych, w dużej części w oparciu o ostatnie zalecenia European Society for Medical Oncology (ESMO). SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe Chemioterapia Radioterapia Immunochemioterapia SUMMARY Non-Hodgkin lymphomas are diverse group of lymphatic system-derived malignancies. Majority of them are B-cell non-hodgkin lymphomas. Importantly, only three of them (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL, follicular lymphoma and mantle cell lymphoma) comprise more than half of those disorders. Moreover, B-cell non-hodgkin lymphomas may have either indolent, still incurable (e.g. follicular lymphoma) or aggressive, potentially curable disorders (e.g. DLBCL). In this paper, the standards of treatment of most frequently diagnosed B-cell non-hodgkin lymphomas are presented, mainly based on newest recommendations of the European Society for Medical Oncology (ESMO). KEY WORDS: B-cell non-hodgkin lymphomas Chemotherapy Radiotherapy Immunochemotherapy Chłoniaki złośliwe nieziarnicze są heterogenną grupą chorób nowotworowych układu chłonnego. Zdecydowaną większość stanowią chłoniaki wywodzące się z tak zwanych komórek obwodowych linii B, według nomenklatury klasyfikacji WHO (Tabela 1) [1, 2]. Tylko trzy spośród tych rozrostów chłoniak rozlany z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL), chłoniak grudkowy i chłoniak strefy płaszcza (mantle cell lymphoma, MCL) stanowią ponad połowę wszystkich rozpoznań. Niezależnie od klasyfikacji histopatologicznej chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe mogą przebiegać w sposób przewlekły (indolent lymphomas), tak jak chłoniak grudkowy; są one jednak wciąż praktycznie nieuleczalne, lub agresywny (agressive lymphomas); przykładem tej grupy chorób jest potencjalnie wyleczalny w około 60% chłoniak DLBCL. W pracy przedstawiono aktualne standardy leczenia wybranych, najczęściej występujących rozrostów B-komórkowych, w dużej mierze w oparciu o ostatnie zalecenia European Society for Medical Oncology (ESMO). Ze względu na obszerność tematu leczenie eksperymentalne nie było przedmiotem tego opracowania.

2 326 P. SMOLEWSKI Tabela 1. Klasyfikacja nowotworów wywodzących się z obwodowych komórek B według WHO 2008 Table 1. WHO 2008 classification of peripheral B-cell malignancies Przewlekła białaczka limfocytowa/chłoniak z małych limfocytów Białaczka prolimfocytowa z komórek B Śledzionowy chłoniak strefy brzeżnej Białaczka włochatokomórkowa Śledzionowa białaczka/chłoniak, niesklasyfikowane Śledzionowy chłoniak z małych komórek B miazgi czerwonej śledziony Wariant białaczki włochatokomórkowej Chłoniak limfoplazmocytowy Szpiczak plazmocytowy i jego warianty (patrz ref. 1) Monoklonalna gammopatia o nieustalonym znaczeniu (MGUS) Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej typu MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) Węzłowy chłoniak strefy brzeżnej Dziecięcy chłoniak strefy brzeżnej Chłoniak grudkowy Dziecięcy chłoniak grudkowy Pierwotny skórny chłoniak grudkowy Chłoniak grudkowy z lokalizacją jelitową Chłoniak z komórek płaszcza Chłoniak rozlany z dużych komórek B, bliżej nieokreślony (diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified, DLBCL-NOD) Chłoniak rozlany z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)DLBCL bogaty w komórki T/histiocyty Pierwotny DLBCL ośrodkowego układu nerwowego Pierwotny skórny DLBCL kończyn dolnych DLBCL EBV+ ludzi starszych Inne chłoniaki z dużych komórek B Pierwotny śródpiersiowy chłoniak z dużych komórek B Wewnątrznaczyniowy chłoniak z dużych komórek B Lymphomatoid granulomatosis Chłoniak z dużych komórek B skojarzony z przewlekłym zapaleniem Chłoniak z dużych komórek B ALK+ Chłoniak rozwijający się w wieloogniskowej chorobie Castleman a skojarzonej z infekcją HHV-8 Chłoniak plazmoblastyczny Chłoniak pierwotny wysiękowy Przypadki graniczne pomiędzy DLBCL a chłoniakiem Burkitt a pomiędzy DLBCL a klasyczną postacią chłoniakiem Hodgkin a Chłoniak Burkitt a Chłoniak rozlany z dużych komórek B Chłoniak DLBCL stanowi około 1/3 wszystkich chłoniaków nieziarniczych. Rozpoznanie choroby ustala się na podstawie badania histopatologicznego, w oparciu o analizę morfologiczną oraz cechy immunotypowe komórek chłoniakowych (CD20+, CD3+, CD45+) [2]. Przed rozpoczęciem leczenia wymagane jest badanie morfologii krwi oraz szeregu parametrów biochemicznych, w tym aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), stężenia kwasu moczowego, jak też badania w kierunku obecności wirusa HIV czy wirusów zapalenia wątroby typu B i C. Należy wykonać również badanie obrazowe szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy mniejszej (przynajmniej tomografię komputerową; computed tomography, CT), a także trepanobiopsję szpiku kostnego [3]. Zgodnie z nowszymi zaleceniami, w celu precyzyjnej oceny zaawansowania choroby oraz oceny odpowiedzi na leczenie powinno się wykonać badanie z użyciem pozytonowej emisyjnej tomografii

3 Standardy leczenia chłoniaków nieziarniczych B-komórkowych 327 (PET/CT) [4]. Przed leczeniem powinno się ocenić także funkcję serca, w szczególności wielkość frakcji wyrzutowej. Dla celów prognostycznych określa się indeks prognostyczny (international prognostic index, IPI) [5] oraz IPI dostosowany do wieku (age-adapted IPI, aa-ipi) (Tabela 2). Tabela 2. Klasyczny oraz zadaptowany do wieku międzynarodowy indeks prognostyczny dla chłoniaków nieziarniczych Table 2. International and age-adapted prognostic index for non-hodgkin lymphomas Grupa chorych 0 punktów 1 punkt Wszyscy chorzy Wiek (lata) Okres kliniczny (Ann Arbor) Liczba miejsc pozawęzłowych Stan ogólny (ECOG) Aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) <60 1 lub 2 <1 0 lub 1 norma >60 3 lub 4 >2 >2 Chorzy >60 roku życia Liczba miejsc pozawęzłowych Okres kliniczny (Ann Arbor) Aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) <1 1 lub 2 norma >2 3 lub 4 U chorych młodszych (<60 roku życia), z niskim i pośrednim-niskim indeksem prognostycznym według aa-ipi (indeks <1) standardowe leczenie polega na podaniu 6 8 cykli immunochemioterapii, w postaci skojarzenia przeciwciała monoklonalnego anty-cd20, rytuksymabu, oraz cyklofosfamidu, doksorubicyny, winkrystyny i prednizonu (schemat R-CHOP), w odstępach 21-dniowych (R-CHOP-21) [3]. Leczenie z zagęszczeniem dawek R-CHOP w czasie (dose-dense treatment; CHOP-R-14, czyli R-CHOP podawany co 14 dni) czy ze zwiększeniem dawek leków (dose-intensive treatment) pozostaje obecnie na etapie eksperymentalnym. U chorych leczonych radykalnie gorączka neutropeniczna uzasadnia profilaktyczne stosowanie krwiotwórczych czynników wzrostu. U chorych <60 roku życia z wysokim i pośrednim-wysokim indeksem prognostycznym (aa-ipi >2) nie ma obecnie standardów terapii zapewniających jej wystarczającą skuteczność. Najczęściej jednak stosuje się 6 8 cykli CHOP skojarzonych z 8 dawkami rytuksymabu, podawanych w odstępach 21- dniowych [3]. Proponuje się także intensyfikację leczenia w postaci R-CHOP-14 lub innych schematów, takich jak R-ACVBP-14 (rytuksymab, doksorubicyna, windezyna, cyklofosfamid, bleomycyna, prednizolon) [3, 6]. Zaleca się również, aby w miarę możliwości chorych tych kwalifikować do leczenia w ramach badań klinicznych. Ostatnie badania II fazy klinicznej wykazały wysoką skuteczność immunochemioterapii według schematu R-CHOP, z następową konsolidacją w postaci wysokodawkowanej chemioterapii i autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (autologic stem cell transplantation, autosct) [7, 8]. U chorych w wieku lat, standardem leczenia jest podanie 6 8 cykli R-CHOP-21 dni [3, 9, 10]. W niektórych ośrodkach stosuje się 6 cykli R-COP-14. U chorych starszych (> 80 lat) zaleca się leczenie kojarzące rytuksymab z mniej intensywną chemioterapią, po uwzględnieniu stanu ogólnego oraz chorób towarzyszących [3]. Obecnie uważa się, że u chorych na DLBCL konsolidacja leczenia w postaci radioterapii na miejsca wyjściowo zajęte przez chorobę nie ma wyraźnych, udowodnionych w badaniach klinicznych korzyści. To samo dotyczy chorych z wyjściową dużą masą guza (bulky disease) czy pierwotnie śródpiersiowym chłoniaku DLBCL [11, 12]. Zasadność uzupełniającego naświetlania w częściowej remisji (na miejsca dodatnie w badaniu PET/CT) wymaga jednoznacznej oceny w badaniach klinicznych. Profilaktyka nawrotu w ośrodkowym układzie nerwowym (o.u.n.) (powinna być rozważona u chorych z wysokim indeksem aa-ipi, wysoką aktywnością LDH w surowicy oraz zajęciem więcej niż jednego miejsca pozawęzłowego (szczególnie zatok przynosowych czy szpiku kostnego), chociaż wymaga to ostatecznego potwierdzenia, a następnie ewentualnej rekomendacji [3]. W chwili obecnej standardem

4 328 P. SMOLEWSKI jest taka profilaktyka u chorych na DLBCL z zajęciem jąder [13]. Najczęściej stosuje się dokanałowe podawanie metotreksatu, chociaż efektywność takiego postępowania nie jest w pełni zadowalająca. W przypadku pierwotnego zajęcia o.u.n. w przebiegu DLBCL skuteczność wykazują wysokie dawki metotreksatu i cytarabiny [14]. W celu oceny odpowiedzi na leczenie w DLBCL standardem jest wykonanie badań obrazowych po 3 lub 4 cyklu immunochemioterapii oraz do miesiąca po ostatnim podaniu leków. Po zakończeniu leczenia szczególnie rekomendowane jest badanie PET/CT, a w przypadku wyniku wskazującego na obecność aktywnej choroby resztkowej potwierdzenie tego faktu badaniem histopatologicznym [15]. Trepanobiopsja szpiku powinna być wykonana po zakończeniu leczenia, wyłącznie u chorych ze stwierdzonym wyjściowo zajęciem szpiku. W leczeniu chorych z nawrotowym lub pierwotnie opornym na DLBCL stosuje się schematy oparte na skojarzeniu rytuksymabu i antracyklin; u chorych w odpowiednio dobrym stanie ogólnym - połączone z następową wysokodawkowaną chemioterapią i autosct. Do najczęściej stosowanych schematów II linii należą R-ICE (rytuksymab, ifosfamid, karboplatyna, etopozyd) oraz R-DHAP (rytuksymab, cisplatyna, cytarabina, deksametazon) [3, 16, 17]. Wybór wysokodawkowanej chemioterapii zależy od własnych doświadczeń ośrodka; najczęściej jest używany schemat BEAM (karmustyna, etopozyd, cytarabina, melfalan). U chorych nie kwalifikujących się do tak intensywnego leczenia, terapią z wyboru jest podanie programu R-ICE czy R-DHAP, z ewentualną lokalną radioterapią [3]. Chłoniak grudkowy Chłoniak grudkowy jest obecnie drugim co do częstości typem chłoniaka (około 20% nowotworów układu chłonnego). Podobnie jak w przypadku wszystkich chloniaków rozpoznanie choroby ustala się na podstawie badania histopatologicznego. Immunofenotypowo komórki chłoniaka grudkowego charakteryzują się ekspresją antygenów B-komórkowych (CD19, CD20, and CD22), monoklonalnych łańcuchów lekkich, a także, w większości przypadków, antygenu CD10. Nie stwierdza się natomiast ekspresji CD5. W około 85% przypadków wykrywa się translokację t(14;18)(q32;q21), skutkującą nadekpresją białka hamującego apoptozę, Bcl-2. Innymi zaburzeniami cytogenetycznymi są translokacje t(8;14)(q24;q32) i t(3;var)(q27;var) z następową rearanżacją genów MYC i BCL-6 [1, 2]. Zgodnie z klasyfikacją WHO, wyróżnia się trzy stopnie histopatologicznie chłoniaka grudkowego: 1 (do 5% centroblastów), 2 (6 15% centroblastów), 3A (>15% centroblastów). Wyróżnia się także stopień 3B (rozlany naciek z centroblastów), który jest jednostką chorobową traktowaną jak DLBCL. Według najnowszych zaleceń klasyfikacji WHO istnieje szereg podtypów DLBCL (1), jednak poza chłoniakiem Burkitt a, standardowe postępowanie terapeutyczne jest podobne. Brak jest też powszechnie przyjętych zaleceń dotyczących zróżnicowania leczenia w zależności od profilu genetycznego komórek DLBCL; typ aktywowany (activated, ABC-DLBCL) i typ z centrów rozrodczych (germinal center ;GCB-DLBCL) [1]. Po rozpoznaniu choroby należy wykonać badania obrazowe i laboratoryjne takie jak w przypadku DLBCL. Rutynowe wyjściowe badanie PET/CT nie jest aktualnie rekomendowane [3]. Dla celów prognostycznych, u chorych z chronikiem grudkowym stosuje się standardowo indeks FLIPI (follicular lymphoma prognostic index). Do niekorzystnych prognostycznie czynników według FLIPI należą: obecność > 4 miejsc węzłowych choroby, podwyższona aktywnośc LDH, wiek> 60 lat, zaawansowane stadium kliniczne okres III/IV według klasyfikacji z Ann Arbor oraz stężenie hemoglobiny <12g/dl) [18, 19]. Ostatnio zaproponowano modyfikację tego systemu prognostycznego. Tak zwany indeks FLIPI-2 zawiera następujące czynniki ryzyka: podwyższone stężenie β2 mikroglobuliny, średnica największego węzła chłonnego >6 cm, zajęcie szpiku kostnego i stężenie hemoglobiny poniżej 12g/dl oraz wiek >60 roku życia [20]. Wielu chorych na chłoniaka grudkowego wymaga początkowego okresu obserwacji, bez konieczności wdrażania leczenia [21]. Wskazówką do rozpoczęcia terapii jest

5 Standardy leczenia chłoniaków nieziarniczych B-komórkowych 329 progresja choroby, pojawienie się objawów ogólnych, cytopenia we krwi obwodowej, wysięk w opłucnej czy objawy ucisku innych narządów przez masy węzłowe [21, 22]. W leczeniu pierwszej linii u chorych w okresie I/II z małą masą guza zalecana jest radioterapia (ograniczona do miejsc pierwotnie zajętych, ewentualnie z poszerzonymi polami; w dawce do 30-40Gy). Takie postępowanie może być bardzo skuteczne; niestety chorzy ci stanowią niewielki odsetek pacjentów z chłoniakiem grudkowym [23]. Przy większych zmianach węzłowych u chorych w okresie I/II konieczne jest zastosowanie chemioterapii, uzupełnionej ewentualnie radioterapią [22]. Obecne strategie leczenia chorych na chłoniaka grudkowego (w okresie III/IV nie dają możliwości wyleczenia. Najczęściej stosuje się chemioterapię według schematu R-COP (rytuksymab, cyklofosfamid, winkrystyna, prednizolon), ewentualnie R-CHOP [24 26]. Alternatywnie można rozważyć chemioterapię z użyciem analogów nukleotydów purynowych (ANP) FC (fludarabina i cyklofosfamid), CC (kladrybina i cyklofosfamid), czy bendamustyna, chociaż wydaje się, że takie leczenie powinno być pozostawione w rezerwie jako terapia drugoliniowa [22, 27]. Konsolidacja z zastosowaniem radioimmunoterapii (yttrium-90-ibtitumomab tiuxetan) może podnieść efektywność leczenia I linii, szczególnie w połączeniu z autosct [28, 29]. Stosowanie leczenia podtrzymującego rytuksymabem (do 2 lat) jest o tyle uzasadnione, że przedłuża ono czas wolny od progresji choroby (progression free survival, PFS) [22, 30]. U chorych z nawrotowym chłoniakiem grudkowym wybór leczenia zależy od skuteczności terapii I linii. Przy wczesnym nawrocie (<12 m-cy) zalecana jest zmiana cytostatyków. Po terapii z R-COP czy R-CHOP należy zastosować więc schematy oparte na ANP lub bendamustynie, przy czym rytuksymab zaleca się kojarzyć z takim leczeniem jedynie u chorych, u których odpowiedź na leczenie pierwszoliniowe była dłuższa niż 6 m-cy [22]. To samo dotyczy chorych z opornością na leczenie I rzutu. U chorych z późnym nawrotem choroby można podjąć próbę ponownego leczenia schematem pierwszoliniowym. W każdym przypadku indywidualnych przeciwskazań do chemioterapii należy rozważyć radioimmunoterapię [31]. Także w grupie chorych z nawrotowym chłoniakiem grudkowym leczenie podtrzymujące rytuksymabem przedłuża PFS [30]. Ponadto, udowodniono, że u pacjentów z nawrotem choroby, nieleczonych od początku rytuksymabem, konsolidacja z wysokodawkowaną chemioterapią i następowym autosct wydłuża nie tylko PFS ale także całkowite przeżycie (overall survival, OS) [32 34]. Obecnie, rekomendacja takiego sposobu postępowania wymaga potwierdzenia w nowych badaniach klinicznych. AlloSCT pozostaje leczeniem niestandardowym chorych na chłoniaka grudkowego [35, 36]. Należy podkreślić, że każdy nawrót chłoniaka grudkowego powinien być potwierdzony histopatologicznie, także dla wykluczenia ewentualnej transformacji w agresywną postać chłoniaka. Chłoniak z komórek płaszcza Histopatologicznie chłoniak MCL charakteryzuje się monomorficznym naciekiem z wciętojądrowych komórek B, wykazujących ekspresję antygenów B komórkowych (CD19, CD20 i CD22), antygenu CD5, przy braku ekspresji antygenów CD10 i CD23. W chłoniaku tym stwierdza się translokację t(11; 14)(q13; q32), w wyniku której dochodzi do nadekspresji cykliny D1. MCL charakteryzuje pozornie indolentny charakter, jednak mimo początkowo wysokiego odsetka remisji po chemioterapii występują trudne do opanowania nawroty choroby, a OS chorych jest krótki. Najczęściej w chwili rozpoznania choroba jest uogólniona; jedynie u około 10-20% stwierdza się naciek tylko 1 3 miejsc węzłowych [1, 37]. Ponieważ tradycyjny międzynarodowy indeks prognostyczny (international prognostic index, IPI), chociaż oparty na ocenie tysięcy chorych, nie końca sprawdza się w poszczególnych typach chłoniaków, ostatnio zaproponowano MIPI (mantle cell international prognostic index). Indeks ten powstał w oparciu o badanie 455 pacjentów. Zidentyfikowano cztery niezależne czynniki prognostyczne (wiek, stan ogólny, aktywność LDH i liczba leukocytów), które mogą być wykorzystane do stratyfikacji pa-

6 330 P. SMOLEWSKI cjentów do 3 grup ryzyka o szacowanym długości OS od 2 lat (wysokie ryzyko), poprzez pośrednie (4 lata) do 6 lat OS (niskie ryzyko) [38]. Najczęściej w chwili rozpoznania MCL jest chorobą jest uogólnioną; jedynie u około 10 20% stwierdza się naciek tylko 1 3 miejsc węzłowych. W tej ostatniej grupie chorych można rozważyć radioterapię na miejsca zajęte, poprzedzoną 3 4 cyklami chemioterapii. Różne schematy chemioterapii są aktywne w leczeniu I linii MCL bazujące na lekach alkilujących (COP), antracyklinach (CHOP), kladrybinie lub fludarabinie (CC, CCM, FC, FCM), a ostatnio na bendamustynie (BOP). Zwykle kojarzy się je z rytuksymabem, chociaż nie wszyscy podzielają pogląd na temat wysokiej aktywności tego leku w MCL [39]. Żadne z tych skojarzeń nie mają przewagi w odniesieniu do OS. Jednak jeśli planowane jest agresywne leczenie, z konsolidacją pod postacią wysokodawkowanej chemioterapii i autosct, zaleca się rozpoczęcie terapii od R-CHOP lub podobnego cyklu. Bardzo dobre rezultaty przynosi leczenie według schematu CVAD [40], szczególnie skojarzonego z rytuksymabem i bortezomibem (VcR-CVAD), co jednak wiąże się z wyraźnym wzrostem neurotoksyczności [41]. W niektórych ośrodkach podejście do leczenia chorych na MCL w wieku < lat, bez istotnych chorób towarzyszących jest od początku bardzo agresywne. Jednym z nich jest zastosowanie schematu R-hyper-CVAD-HD-MTX-Ara-C (rytuksymab, wysokodawkowany cyklofosfamid, winkrys-tyna, doksorubicyna, deksametazon, wysokodawkowany metotreksat, cytarabina), a następnie konsolidacja programem BEAM i autosct [42]. Wysoka skuteczność tego leczenia nie została dotąd potwierdzona w badaniach randomizowanych [43]. U osób starszych czy z innych względów nie kwalifikujących się do takiego sposobu leczenia należy rozważyć terapię z zastosowaniem programów R-CHOP, R-COP, czy R-BOP [39]. Tak jak w przypadkach innych chłoniaków indolentnych, jedynie allosct może potencjalnie doprowadzić do wyleczenia choroby. Ze względu jednak na bardzo wysokie ryzyko śmiertelnych powikłań, zwiększające się wraz z wiekiem chorych, terapia ta w praktyce nie znajduje zastosowania. Nie ma dotąd jednoznacznych standardów także dla leczenia choroby opornej na leczenie I linii i nawrotów choroby. Aktywne wydają sie schematy oparte na cis-platynie, gemcytabinie [44] czy ANP (R-FC, R-FCM) [45, 46]. Potwierdzenia wymaga aktywność lenalidomidu, bortezomibu, czy bendamustyny [47 49]. Wciąż obiecującą strategią leczenia MCL, także w leczeniu konsolidującym, pozostaje radioimmunoterapia z użyciem przeciwciała monoklonalnego anty-cd20, znakowanego yttrium-90 lub iodine-111 [50 52]. Chłoniaki B-komórkowe strefy brzeżnej Do chłoniaków strefy brzeżnej zalicza się chłoniaki typu MALT (mucosa associated lymphoid tissue lymphoma; chłoniak z tkanki limfoidalnej związanej ze śluzówką), w 1/3 przypadków zlokalizowane w żołądku, pierwotnego śledzionowego chłoniaka strefy brzeżnej oraz węzłowego chłoniaka strefy brzeżnej. Komórki strefy brzeżnej charakteryzują się ekspresją antygenów B-komókowych (CD19; CD20), antygenu CD11, monoklonalnych ciężkich łańcuchów immunoglobulin, przy braku ekspresji CD5; CD10; CD23 oraz CD43 [1]. Rozpoznanie chłoniaka typu MALT stawiane jest na podstawie biopsji żołądka lub innej części przewodu pokarmowego lub innego pozawęzłowego narządu. Jeśli w badaniu pobranej tkanki nie stwierdza się aktywnej infekcji Helicobacter pylori należy dążyć do jej wykluczenia testem oddechowym lub testem wykrywającym antygen w stolcu. Ponadto, ocena ewentualnej translokacji t(11; 18) może być przydatna dla identyfikacji chorych z małym prawdopodobieństwem odpowiedzi na eradykację Helicobacter pylori [1, 53, 54]. W chwili rozpoznania, poza klasycznymi badaniami obrazowymi i laboratoryjnymi, należy endoskopowo pobrać szereg wycinków z różnych części żołądka, dwunastnicy oraz dolnego odcinka przełyku. Wartość PET/CT w ocenie zaawansowania choroby jest kontrowersyjna [53, 55].

7 Standardy leczenia chłoniaków nieziarniczych B-komórkowych 331 Jednym z istotnych sposobów leczenia MALT w przypadkach potwierdzonej infekcji Helicobacter pylori jest eradykacja tej bakterii, z pomocą klasycznej antybiotykoterapii połączonej z podaniem inhibitora pompy protonowej. Takie postępowanie może doprowadzić do regresji w wielu przypadkach chłoniaków MALT żołądka. Zaleca się oczekiwanie na osiągnięcie pełnej odpowiedzi przynajmniej do 1 roku, nawet pomimo obecnej histologicznie choroby resztkowej, bez wprowadzania chemioterapii [56 58]. U chorych Helicobacter pylori negatywnych oraz w przypadku braku reakcji na antybiotykoterapię należy rozważyć leczenie układowe i/lub radioterapię. Bardzo dobre rezultaty u chorych na MALT żołądka w okresie klinicznym I/II przynosi lokalna radioterapia w dawce Gy na miejsca zajęte (żołądek, okoliczne węzły chłonne) [59]. U pacjentów z uogólnioną chorobą, należy rozważyć chemioterapię z podaniem środków alkilujących (cyklofosfamid, chlorambucyl) lub PNA (kladrybina, fludarabina). Skuteczność immunoterapii z użyciem rytuksymabu w skojarzeniu z chlorambucylem jest aktualnie oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym. Schematy bardziej agresywne, zawierające w swoim składzie antracykliny, powinny być zarezerwowane jedyni dla chorych z bardzo dużą masą guza. Należy przy tym zaznaczyć, że przewód pokarmowy, a szczególnie żołądek, może być miejscem rozwoju DLBCL. W takich przypadkach, terapia powinna być oczywiście zgodna z zasadami leczenia tego chłoniaka [53]. U chorych na chłoniaka MALT z lokalizacją żołądkową ryzyko rozwoju raka żołądka wzrasta 6- krotnie. Dlatego po uzyskaniu remisji konieczna jest długotrwała, regularna kontrola endoskopowa [60]. Zasady leczenia grudkowego chłoniaka strefy brzeżnej zasadniczo nie odbiegają od terapii chłoniaka grudkowego. U większości chorych można w ten sposób uzyskać dłuższą remisję i dobrą kontrolę choroby. Skuteczna wydaje się także radioimmunoterapia. Chorych wymagających intensywniejszego leczenia należy w miarę możliwości włączać do badań klinicznych [61]. Leczeniem z wyboru pierwotnego śledzionowego chłoniaka strefy brzeżnej pozostaje wciąż splenektomia, chociaż ostatnio uważa się, że zastosowanie rytuksymabu w monoterapii lub w skojarzeniu z PNA daje porównywalne rezultaty [62]. Z pewnością taka opcje leczniczą należy rozważyć u chorych nie kwalifikujących się do operacji, a także u chorych z zajęciem szpiku czy limfadenopatią. To samo dotyczy pacjentów z chorobą nawrotową. PIŚMIENNICTWO 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris ES i wsp (Eds). WHO classification of tumours of haematopoieitic and lymphoid tissues. IARC Lyon; Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009: Tilly H, Dreyling M. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Diffuse large B-cell non-hodgkin s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 (Supl 5): v172 v Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME i wsp. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: Shipp M, Harrington D, Anderson J i wsp. A predictive model for aggressive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: Reyes F, Lepage E, Ganem G i wsp. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy in localized aggresive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: Vitolo U, Chiappella A, Angelucci E i wsp. Dose-dense and high-dose chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell transplantation for primary treatment of diffuse large B-cell lymphoma with a poor prognosis: a phase II multicenter study. Haematologica 2009; 94: Tarella C, Zanni M, Di Nicola M i wsp. Prolonged survival in poor-risk diffuse large B-cell lymphoma following frontline treatment with rituximab-supplemented, early-intensified with multiple autologous hematopoietic stem cell support: a multicenter study by GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi). Leukemia 2007; 21: Coiffier B, Lepage E, Briere J i wsp. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:

8 332 P. SMOLEWSKI 10. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M i wsp. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: Moser EC, Kluin-Nelemans HC, Carde P i wsp. Impact of involved field radiotherapy in partial response after doxorubicin-based chemotherapy for advanced aggressive non-hodgkin s lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: Bonnet C, Fillet G, Mounier N i wsp. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study of the Groupe d Etudes des Lymphomes de l Adulte. J Clin Oncol 2007; 25: Zucca E, Conconi A, Mughal TI i wsp. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M i wsp. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009; 374: Armitage JO, Loberiza FR. Is there a place for routine imaging for patients in complete remission from aggressive lymphoma? Ann Oncol 2006; 17: Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD i wsp. Rituximab and ICE as secondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B cell lymphoma. Blood 2004; 103: Hagberg H, Gisselbrecht C. CORAL study group. Randomised phase III study of R-ICE versus R-DHAP in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) followed by high-dose therapy and a second randomization to maintenance treatment with rituximab or not: an update of the CORAL study. Ann Oncol 2006; 17 (Supl 4): Buske C, Hoster E, Dreyling M i wsp. The Follicular Lymphoma International prognostic Index (FLIPI) separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular lymphoma treated front-line with rituximab and the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (RCHOP) with respect to treatment outcome. Blood 2006; 108: Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P i wsp. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: Federico M, Bellei M, Marcheselli L i wsp. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009; 27: Ardeshna KM, Smith P, Norton A i wsp. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: Dreyling M. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 (Supl. 5): v181 v MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low grade follicular lymphoma? Results of a long term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996; 14: Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P i wsp. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone alone in pateints with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 28: Ghielmini M, Hsu S-F, Schmitz SF i wsp. Long term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/ ASCO Annual Meeting Proceedings 2009; 27(Supl. 18). 26. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M i wsp. Front-line therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP alone results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2005; 106: Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G i wsp. Bendamustin plus rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: Final results of a randomized phase III study of the STIL. Blood 2009: 110, str Morschhauser F, Radford J, van Hoof A i wsp. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E i wsp. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma results of a prospective randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2004; 104: Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L i wsp. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009; 101:

9 Standardy leczenia chłoniaków nieziarniczych B-komórkowych Dreyling M, Trumper L, von Schilling C i wsp. Results of a national consensus workshop: therapeutic algorithm in patients with follicular lymphoma-role of radioimmunotherapy. Ann Hematol 2007; 86: Gyan E, Foussard C, Bertrand P i wsp. High dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS. Final results with a median follow-up of nine years. Blood 2009; 113: Schouten HC, Qian W, Kvaloy S i wsp. High-dose therapy improves progression free survival and survival in relapsed follicular non-hodgkin s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: Sebban C, Brice P, Delarue R i wsp. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: A GELA study. J Clin Oncol 2008; 26: Khouri IS, McLaughlin P, Saliba RM i wsp. Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood 2008; 111: Van Besien K, Loberiza FR, Bajorunaite R i wsp. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: Dreyling M, Hoster E, Bea S i wsp. Update on the molecular pathogenesis and clinical treatment of Mantle Cell Lymphoma (MCL): minutes of the 9th European MCL Network conference. Leuk Lymphoma 2010; 51: Hoster E, Dreyling M, Klapper W i wsp. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008;111: Ghielmini M, Zucca E. How I treat mantle cell lymphoma. Blood 2009; 114: Kahl BS, Longo WL, Eickhoff JC, et al. Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy may prolong progression-free survival in mantle cell lymphoma: a pilot study from the Wisconsin Oncology Network. Ann Oncol 2006; 17: Kahl B, Chang J, Eickhoff J, et al. VcR-CVAD produces a high complete response rate in untreated mantle cell lymphoma: a phase II study from the Wisconsin Oncology Network. Blood 2008;112: Nickenig C, Dreyling M, Hoster E, et al. Combined cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and prednisone (CHOP) improves response rates but not survival and has lower hematologic toxicity compared with combined mitoxantrone, chlorambucil, and prednisone (MCP) in follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Cancer 2006;107: Herrmann A, Hoster E, Zwingers T i wsp. Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27: Morschhauser F, Depil S, Jourdan E, i wsp. Phase II study of gemcitabine-dexamethasone with or without cisplatin in relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2007;18: Thomas DW, Owen RG, Johnson SA, et al. Superior quality and duration of responses among patients with mantle-cell lymphoma treated with fludarabine and cyclophosphamide with or without rituximab compared with prior responses to CHOP. Leuk Lymphoma 2005; 46: Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, i wsp. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2006;108: Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, i wsp. Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non- Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, i wsp. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol2006; 24: Khouri IF, Saliba RM, Okoroji GJ, Acholonu SA, Champlin RE. Long-term follow-up of autologous stem cell transplantation in patients with diffuse mantle cell lymphoma in first disease remission: the prognostic value of beta2- microglobulin and the tumor score. Cancer 2003; 98: Smith MR, Lijun Zhang L, Gordon LI, i wsp. Phase II Study of R-CHOP followed by 90Y-ibritumomab tiuxetan in untreated mantle cell lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1499. Blood 2007;110: Gopal AK, Rajendran JG, Petersdorf SH, i wsp. High-dose chemo-radioimmunotherapy with autologous stem cell support for relapsed mantle cell lymphoma. Blood 2002; 99: Krishnan A, Nademanee A, Fung HC, i wsp. Phase II trial of a transplantation regimen of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan and high-dose chemotherapy in patients with non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: Zucca E, Dreyling M. Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v175 v Copie-Bergman C, Wotherspoon A. MALT lymphoma pathology, initial diagnosis, and posttreatment evaluation. In Cavalli F, Stein H, Zucca E (eds): Extranodal Lymphomas Pathology and Management. London: Informa Health Care 2008;

10 334 P. SMOLEWSKI 55. Ferreri AJ, Zucca E. Marginal-zone lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63: Bertoni F, Zucca E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: Ferrucci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment: what has changed over the past 10 years? Br J Haematol 2007; 136: Fischbach W, Goebeler ME, Ruskone-Fourmestraux A i wsp. Most patients with minimal histological residuals of gastric MALT lymphoma after successful eradication of Helicobacter pylori can be managed safely by a watch and wait strategy: experience from a large international series. Gut 2007; 56: Tsang RW, Gospodarowicz MK. Radiation therapy for localized low-grade non-hodgkin s lymphomas. Hematol Oncol 2005; 23: Capelle LG, de Vries AC, Looman CW i wsp. Gastric MALT lymphoma: epidemiology and high adenocarcinoma risk in a nation-wide study. Eur J Cancer 2008; 44: Arcaini L, Lucioni M, Boveri E, Paulli M. Nodal marginal zone lymphoma: current knowledge and future directions of an heterogeneous disease. Eur J Haematol 2009; 83: Bennett M, Schechter GP. Treatment of splenic marginal zone lymphoma: splenectomy versus rituximab. Semin Hematol 2010; 47: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Piotr Smolewski Zakład Hematologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Woj. Szp. Specj. im. M. Kopernika ul. Ciołkowskiego Łódź