(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) T3 (51) Int. Cl. A61K35/16 A61P7/02 ( ) ( ) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej Europejski Biuletyn Patentowy 2007/12 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Uniwersalne osocze krwi, wytworzone częściowo z osocza pochodzącego od ludzi nie należących do rasy białej, pozbawione aktywnych wirusów (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2006/36 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 08/2007 (73) Uprawniony z patentu: Octapharma AG, Lachen, CH (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 HEGER Andrea, Wien, AT RÖMISCH Jürgen, Gramatneusiedl, AT SVAE Tor-Einar, Mödling, AT MARGUERRE Wolfgang, Heidelberg, DE (74) Pełnomocnik: Kancelaria Patentowa rzecz. pat. Kamiński Zbigniew Warszawa Al. Jerozolimskie 101/18 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 U-2888n/07 EP Uniwersalne osocze krwi, wytworzone częściowo z osocza pochodzącego od ludzi nie należących do rasy białej, pozbawione aktywnych wirusów Opis [0001] Przedmiotem wynalazku jest pozbawione aktywnych wirusów osocze krwi, zebrane od dawców, którzy zasadniczo nie należą do rasy białej, preparat farmaceutyczny zawierający osocze krwi według wynalazku i zastosowanie osocza krwi według wynalazku do wytwarzania środków leczniczych. STAN TECHNIKI WYNALAZKU [0002] Grupy krwi i wrodzone między osobnicze różnice w składzie krwi ludzkiej odkrył Karl Landsteiner. Układ grup krwi ABO obejmuje cztery główne fentotypy 0, A, B i AB, których wystąpienie zależy od współdominujących alleli zlokalizowanych na chromosomie 9 w locus ABO. [0003] Transfuzja osocza, identycznego lub zgodnego z odpowiednią grupą układu ABO, takiego jak świeżo mrożone osocze (FFP - Fresh Frozen Plasma) z określonych grup krwi jest skutecznym i ogólnie dobrze tolerowanym sposobem leczenia różnych rodzajów złożonych i odrębnych niedoborów czynników krzepliwości, zakrzepowej plamicy małopłytkowej i w wielokrotnej wymianie dużej ilości osocza. Jednakże zasadniczo przetaczanie osocza pomiędzy dawcą a biorcą, niesie pewne ryzyko szkodliwych działań ubocznych, takich jak na przykład przenoszenie chorób wirusowych oraz wystąpienie innych chorób. 2

3 [0004] Niepożądane działania uboczne, poza chorobami zakaźnymi, zwykle występują w wyniku immunologicznej niezgodności np. pomiędzy podanymi do transfuzji czerwonymi krwinkami, a przeciwciałami biorcy powodującymi przyśpieszone niszczenie dostarczonych czerwonych krwinek. Z godnie z prawem Landsteinera, u każdego człowieka w osoczu występują przeciwciała, jeśli odpowiadający im antygen jest nieobecny w czerwonych krwinkach. Na przykład, w wyniku przeprowadzenia wlewu osocza od dawcy o grupie krwi A pacjentowi o grupie krwi B, przeciwciała anty-b występujące w osoczu dawcy będą oddziaływać z czerwonymi krwinkami pacjenta i prowadzić do ich zniszczenia. Podobnie osocze od dawcy o grupie krwi B, zawierające przeciwciała anty-a, nie będzie zgodne z krwią pacjenta o grupie A, a osocze od dawcy o grupie krwi 0, która zawiera przeciwciała zarówno anty-a jak i anty-b jest niezgodne z krwią pacjenta mającego grupę krwi A, B, lub AB. Dlatego należy tak dobrać typ krwi dawcy, aby była ona zgodna z krwią biorcy, aby uniknąć reakcji w wyniku niezgodności w układzie AB0. [0005] Oprócz niekorzystnych działań ubocznych innych niż choroby zakaźne, w wyniku transfuzji krwi może zostać przeniesionych wiele czynników zakaźnych, obejmujących wirusy, bakterie i pasożyty. Ogólnie znane wirusy obejmują wirus zapalenia wątroby typu C (CHV), ludzkie wirusy niedoboru odporności typu 1 i 2 (HIV-1/2) oraz ludzki parwowirus (PV). Ryzyko przeniesienia zakażenia wirusowego jest ograniczone do minimum dzięki wprowadzeniu badań dawców oraz nowym procedurom badawczym, a w szczególności dzięki wprowadzeniu procedur dezaktywacji wirusów i/lub procedur usuwania wirusów. Takie procedury obejmują dezaktywację wirusów przez działanie detergentowym 3

4 rozpuszczalnikiem (EP-A ), naświetlania i pasteryzację lub usuwanie wirusów przez nanofiltrację. [0006] Ludzkie osocze traktowane rozpuszczalnikiem detergentowym od donorów o poszczególnych grupach krwi, takie jak Octaplas grup krwi A, B, 0 lub AB (Octapharma AG, Szwajcaria) zostało już opracowane jako alternatywa dla osocza świeżo mrożonego aby zapobiegać przenoszeniu wirusów. [0007] Ogólnie stosowane osocze zasadniczo może być otrzymane w wyniku stosowania jedynie osocza z grupy AB, która nie zawiera ani antygenów anty-a ani anty-b (IgM i IgG), zatem jest odpowiednia dla każdego pacjenta, bez względu na jego grupę krwi. Jednakże ilość dawców AB (4%) jest ograniczona. Osocze odpowiednie do uniwersalnej transfuzji otrzymuje się gdy przeciwciała anty-a i/lub anty-b są usuwane i/lub neutralizowane we krwi od dawców o grupach krwi, odpowiednio, B i A, przez optymalne mieszanie osocza o różnych grupach krwi. Takie neutralizowanie przeciwciał opisano uprzednio (WO-A- 99/07390) jako mieszanie 6 do 10 części krwi lub osocza krwi o grupie krwi A z 1 do 3 części krwi lub osocza krwi o grupie krwi B oraz ewentualnie od 0 do 1,5 części krwi lub osocza krwi o grupie krwi AB bez dodawania zasadniczych ilości krwi lub osocza krwi pochodzącego od dawców o grupie krwi 0. [0008] W publikacji CN ujawniono osocze liofilizowane odpowiednie dla różnych pacjentów klinicznych o różnych grupach krwi. Jest ono uzyskiwane przez zmieszanie 5-10 części osocza krwi o grupie A, 2-7 części osocza krwi o grupie B, 0,5-3 części osocza krwi o grupie 0 oraz 0,5-3 części osocza krwi o grupie AB. [0009] U ludzi wszystkich ras zasadnicza budowa układu krwionośnego jest taka sama, jednakże częstość występowania czterech głównych grup krwi jest różna 4

5 w populacji świata. Miesząc miana przeciwciał anty-a i anty-b, niespodziewanie stwierdzono, że nie tylko częstość występowania poszczególnych grup krwi AB0, lecz również miana przeciwciał specyficznych dla poszczególnych grup krwi są różne w różnych grupach etnicznych. W przypadku ludzi rasy białej, ogólnie, miana przeciwciał anty-a we krwi osób o grupie B i grupie 0 jest zwykle wyższa niż miana przeciwciał anty-b we krwi osób o grupie A i grupie 0. Przeciwnie, u ludzi nie mających korzeni w rasie białej, takich jak Afro-amerykanie, Hiszpanie lub autochtoniczni Amerykanie, miano przeciwciał anty-b jest niemal tak wysokie jak miano przeciwciał anty-a. W konsekwencji, mieszanie osocza pochodzącego od ludzi rasy białej ze znaczącą częścią osocza pochodzącego od ludzi innych ras w przedstawionych powyżej stosunkach, nie daje optymalnej neutralizacji przeciwciał odpowiednich grup krwi. Na przykład, mieszając 7 części osocza z krwi o grupie A z 3 częściami osocza z krwi o grupie B, której znacząca część została uzyskana od ludzi innych ras niż rasa biała, wysokie miano przeciwciał anty-b, zarówno typu IgM jak i IgG, stwierdzono w zebranym osoczu po zmieszaniu. OPIS WYNALAZKU [0010] Przedmiotem wynalazku jest opracowanie inaktywowanego osocza krwi do szerszego stosowania, które jest wytwarzane przez optymalne zmieszanie osoczy krwi różnych grup, uzyskanych z osocza lub krwi pochodzącej od dawców należących do rasy białej oraz w części z osocza lub krwi ludzi nie należących do rasy białej, mianowicie Afro-amerykanów, Hiszpanów i autochtonicznych mieszkańców Ameryki, ułatwiającego optymalną neutralizację w mieszaninie przeciwciał specyficznych dla grupy krwi. 5

6 [0011] Ten przedmiot wynalazku rozwiązano dzięki opracowaniu osocza krwi do stosowania u ludzi, które zebrano od dawców, którzy w co najmniej 10% należą do populacji innych niż rasa biała. Osocze otrzymuje się przez zmieszanie krwi lub osocza krwi z grup A i B, ewentualnie AB, bez dodatku krwi lub osocza krwi z grupy 0 i osocze takie obejmuje: - pięć do sześciu części krwi lub osocza krwi pochodzącego od dawców mających grupę krwi A, - cztery do pięciu części krwi lub osocza krwi pochodzącego od dawców mających grupę krwi B, - zero do jednej części krwi lub osocza krwi pochodzącego od dawców mających grupę krwi AB. [0012] Frakcje krwi z grupy 0 mogą być obecne w osoczu według wynalazku, jeśli nie wprowadzają przeciwciał zasadniczo przekraczających całkowite stężenie antygenów grup krwi A lub B. [0013] W preparacie osocza krwi według wynalazku przeciwciała specyficzne dla grup krwi AB0 są zasadniczo zneutralizowane przez wolne substancje grup krwi dzięki optymalnej mieszance różnych grup krwi i dlatego, takie osocze może być przetaczane bez względu na to jaką grupę krwi AB0 ma pacjent. Zatem, osocze krwi według wynalazku obniża ponadto zarówno ryzyko infekcji związanych z transfuzją jak i śmiertelnymi skutkami związanymi z niezgodnością ABO. [0014] Miano w osoczu krwi według wynalazku przeciwciał specyficznych dla grup krwi AB0 jest w szczególności mniejsze niż 16 dla przeciwciał IgM anty-a i anty-b oraz dla przeciwciał IgG anty-a i anty-b. W innej mieszaninie osocza krwi według wynalazku miano przeciwciał IgM anty-a i anty-b jest niższe niż 8, a miano przeciwciał IgG anty-a i anty-b jest niższe niż 32, stosując testy znane 6

7 biegłemu w stanie techniki i opisane w Europejskiej Farmakopei (pośredni test Coombsa). [0015] Korzystnie, wirusy ewentualnie obecne w osoczu krwi według wynalazku są inaktywowane sposobem opisanym w publikacji EP-A , znanym jako działanie rozpuszczalnikiem/detergentem, naświetlanie, pasteryzacja i/lub nanofiltracja. Typowe działanie rozpuszczalnik/detergent polega na przykład na zastosowaniu detergentów takich jak oksyetylowane polifenole typu Triton-X-100 i/lub polioksyetylenowe pochodne kwasów tłuszczowych takie jak Tween 80 oraz tri-n-butylofosforan (TNBP) lub ich połączenia. Do inaktywacji wirusów można również stosować średnio i długołańcuchowe kwasy tłuszczowe i ich sole, zarówno nasycone jak i nienasycowe, korzystnie kwas kaprylowy lub jego sole. Inne sposoby obejmują naświetlanie, pasteryzację, nanofiltrację. Wszystkie te sposoby są znane specjaliście z dziedziny. [0016] Korzystnie, osocze według wynalazku jest mrożone lub liofilizowane. [0017] Osocze krwi według wynalazku wykazuje aktywność krzepliwości porównywalne ze świeżo mrożonym osoczem. [0018] Wynalazek został przedstawiony na poniższym przykładzie. Przykład 1 [0019] 190 kg świeżo mrożonego osocza krwi grupy A, 156 kg osocza krwi grupy B i 34 kg osocza krwi grupy AB, wszystkie otrzymano w znaczącej części od dawców nie należących do rasy białej zmieszano po rozmrożeniu w +37 C. W otrzymanej mieszaninie osoczy inaktywowano wirusy stosując sposób z użyciem detergenu. Po susnięciu odczynników do dezaktywacji wirusów i liofilizowaniu, 7

8 ilość wolnych przeciwciał anty-a i anty-b, typu IgM jest mniejsza niż 8 a miano przeciwciał anty-a i anty-b typu IgG jest mniejsza niż 32. Przykład 2 [0020] 205 kg świeżo mrożonego osocza krwi grupy A i 137 kg osocza krwi grupy B, wszystkie otrzymano w znaczącej części od dawców nie należących do rasy białej zmieszano po rozmrożeniu w +37 C. Zastosowano taką samą procedurę jak w przykładzie 1. Miano przeciwciał anty-a i anty-b, typu IgM jest mniejsza niż 8, a miano przeciwciał typu IgG jest mniejsza niż 32. Zastrzeżenia patentowe 1. Osocze krwi do stosowania u ludzi, zebrane od dawców, z których przynajmniej 10% należy jest rasy innej niż biała, otrzymane przez zmieszanie krwi lub osocza krwi pochodzącego od dawców z grupą A i B, ewentualnie AB, bez dodatku krwi lub osocza krwi pochodzącego od dawców z grupą 0, znamienne tym, że zawiera: - pięć do sześciu części krwi lub osocza krwi pochodzącego od dawców mających grupę krwi A, - cztery do pięciu części krwi lub osocza krwi pochodzącego od dawców mających grupę krwi B, - zero do jednej części krwi lub osocza krwi pochodzącego od dawców mających grupę krwi AB. 2. Osocze krwi według zastrz. 1, znamienne tym że wirusy inaktywowano dowolnym sposobem inaktywacji wirusów lub usuwania wirusów. 8

9 3. Osocze krwi według zastrz. 2, znamienne tym że wirusy w osoczu inaktywowano stosując rozpuszczalnik organiczny/detergent, naświetlanie, pasteryzację i/lub nanofiltrację. 4. Osocze krwi według zastrz. 3, znamienne tym że wirusy w osoczu inaktywowano stosując detergenty, takie jak oksyetylowane polifenole typu Triton-X-100 i/lub polioksyetylenowe pochodne kwasów tłuszczowych takie jak Tween 80 oraz tri-n-butylofosforan (TNBP) lub ich mieszaniny. 5. Osocze krwi według zastrz. 3, znamienne tym że wirusy w osoczu inaktywowano przez traktowanie długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi, takimi jak kwas kaprylowy, lub odpowiadającymi ich solami. 6. Osocze krwi według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, znamienne tym że jest wolne od środka użytego do inaktywacji wirusów. 7. Osocze krwi według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, znamienne tym że miano przeciwciał specyficznych dla odpowiednich grup krwi AB0 jest mniejsze niż 16 dla przeciwciał anty-a i anty-b, typu IgM i mniejsze niż 64 dla przeciwciał anty-a i anty-b, typu IgG. 8. Osocze krwi według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, znamienne tym że jest w stanie ciekłym, zamrożone, suszone lub liofilizowane. 9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca osocze jak określono w dowolnym z zastrz. 1 do Zastosowanie osocza krwi określonego w dowolnym z powyższych zastrzeżeń do wytwarzania leku do leczenia niedoborów czynników krzepliwości, zakrzepowej plamicy małopłytkowej i w wielokrotnej wymianie dużej ilości osocza. 9

10 11. Sposób wytwarzania osocza krwi jak określono w zastrz. 1 do 8, w którym miesza się - cztery do ośmiu części krwi lub osocza krwi od dawców mających grupę krwi A, - ponad trzy części krwi lub osocza krwi od dawców mających grupę krwi B, - zero do dwóch części krwi lub osocza krwi od dawców mających grupę krwi AB. 10