Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i makroglobulinemią Waldenströma

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2009 Volume 45 Number Praca oryginalna Original Article Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i makroglobulinemią Waldenströma Dagna Bobilewicz, Magdalena Specjalska, Ewelina Kumin, Alicja Kendziorek, Hanna Zborowska Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Wydziału Nauki o Zdrowiu Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Streszczenie Cel pracy: Wykazanie zmian w profilu lipidowym u chorych z gammapatią monoklonalną. Materiał i metody: W grupie 82 osób (34 chorych na szpiczaka mnogiego i 48 na makroglobulinemię Waldenströma) określono stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C), triglicerydów (TG), stężenie apo B, stężenie wapnia i kreatyniny oraz wyznaczono korelacje pomiędzy tymi parametrami. Wyniki: Wykazano znacząco obniżone poziomy cholesterolu całkowitego w obydwu grupach chorych, szczególnie w przypadkach nowozdiagnozowanych, nieleczonych. Zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy stężeniem cholesterolu całkowitego a stężeniem białka monoklonalnego (szczególnie w klasie IgM p<0,0001). Wniosek: Przeprowadzone badania wykazały, że wraz z zaawansowaniem choroby nowotworowej obniża się poziom cholesterolu całkowitego. Zmiany te były większe u osób z makroglobulinemią Waldenströma. Przypuszcza się, że komórki nowotworowe wykorzystują cholesterol do budowy ścian komórkowych i właśnie dlatego spada jego stężenie we krwi obwodowej. Changes in lipid profile in patients with multiple myeloma and Waldenström s macroglobulinemia Summary Aim: Showing changes in lipids profile in course of multiple myeloma and Waldenström s macroglobulinemia. Material and methods: In 82 patients (34 with multiple myeloma and 48 with Waldenström s macroglobulinemia) total serum cholesterol, LDL and HDL cholesterol, triglycerides, apob, serum calcium and creatinine as well as immunoglobulins were measured. Results: Significantly lower serum cholesterol in both group especially in newly diagnosed non treated patients comparing to control values was found and strong negative correlation between serum IgM and cholesterol was observed. Conclusion: Decrease of serum cholesterol was parallel to the severity of process. It can be assumed that the cause of that finding is the enhanced uptake of cholesterol for cellular membrane formation by neoplastic cells. Słowa kluczowe: szpiczak mnogi, makroglobulinemia Waldenströma, cholesterol całkowity Key words: myeloma multiplex, Waldenström s macroglobulinemia, serum cholesterol Wstęp Cholesterol, głównie kojarzony z ryzykiem miażdżycy i chorobami układu krążenia, odgrywa bardzo istotną rolę w organizmie i dopiero jego nadmiar spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją a katabolizmem prowadzi do niekorzystnych zmian ogólnoustrojowych. Cholesterol jest składnikiem błon komórkowych, a także prekursorem hormonów sterydowych, kwasów żółciowych, witaminy D. Jest potrzebny do wzrostu i proliferacji komórek (w tym także nowotworowych). Prekursor cholesterolu, kwas mewalonowy, ma znaczenie w replikacji kwasu deoksyrybonukleinowego. Mewalonian we wczesnej fazie GI prawdopodobnie pozwala osiągnąć komórce strukturę zezwalającą na przejście w fazę S cyklu komórkowego [8]. We krwi cholesterol występuje w postaci wolnej i zestryfikowanej, wchodząc w skład cząstek lipoprotein. Hipercholesterolemia, szczególnie wzrost stężenia cholesterolu w miażdżycogennej frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) stanowi jeden z najważniejszych czynników ryzyka miażdżycy. Znane są również przypadki obniżenia stężenia cholesterolu, co przede wszystkim jest związane z nadczynnością tarczycy, ale ma miejsce również u chorych żywionych pozajelitowo, w przypadkach wrodzonej abetalipoproteinemii, niedożywieniu. Jest wiele doniesień, że pewnego stopnia hipocholesterolemia towarzyszy chorobom nowotworowym, stwierdza się ją u pacjentów ze schorzeniami limfoprolifera- 231

2 Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i makroglobulinemią Waldenströma cyjnymi, nowotworami hematologicznymi jak ostre i przewlekłe białaczki, chłoniaki, zespoły mielodysplastyczne, białaczki włochatokomórkowe, a także u szeregu chorych z guzami litymi [8]. W odniesieniu do szpiczaków i makroglobulinemii Waldenströma doniesień na ten temat jest niewiele, a ich autorzy opisują zarówno hiper-, jak i hipocholesterolemię [6]. Szpiczak mnogi i makroglobulinemia Waldenströma to choroby immunoproliferacyjne o niekontrolowanym rozroście plazmocytów najczęściej w szpiku. Przebiegają z gammapatią monoklonalną. Plazmocyty, nazywane komórkami szpiczakowymi, syntetyzują nadmierną ilość jednorodnej immunoglobuliny, która nazywana jest białkiem monoklonalnym [1]. Celem badań było określenie zmian w parametrach lipidowych pacjentów ze szpiczakiem mnogim i makroglobulinemią Waldenströma oraz wykazanie ewentualnych korelacji z parametrami lipidowymi i stanem zaawansowania choroby, mierzonym w oparciu o stężenie immunoglobulin klasy IgG i IgM. Materiał i metody Materiałem do badań była surowica osób, u których zdiagnozowano szpiczaka mnogiego lub makroglobulinemię Waldenströma. Surowice uzyskano z kilku laboratoriów szpitali klinicznych, zajmujących się diagnostyką nowotworów hematologicznych. Krew była pobierana w celu wykonania badań rutynowych, a pozostała niewykorzystana surowica była przeznaczona do omawianych badań. Surowice te otrzymano jednorazowo. U wszystkich chorych oznaczono stężenie kreatyniny i wapnia oraz parametry gospodarki lipidowej: stężenie cholesterolu całkowitego, TG, HDL-C, LDL -C i stężenie apo B. Wykorzystano do badań informacje, czy pacjent był świeżo zdiagnozowany czy leczony już przeciwnowotworowo. Przebadano surowice 106 pacjentów. Z tej grupy wyłączono 16 surowic ze względu na stężenie TG powyżej 200 mg/dl, co mogłoby być przyczyną interferencji. Z pozostałej grupy 90 pacjentów odrzucono grupę 8 ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,3 mg/dl, aby wyeliminować ewentualny wpływ zaburzeń czynności nerek na wyniki. Pozostałych 82 pacjentów zakwalifikowano jako grupę badaną i podzielono w sposób przedstawiony w tabeli I. Rozdział elektroforetyczny białek surowicy był wykonywany systemem do elektroforezy kapilarnej Paragon (typ Beckman Paragon) lub systemem do elektroforezy na żelu agarozowym Sebia. Immunofiksację przeprowadzano, korzystając z zestawów odczynnikowych do immunofiksacji żelowej Sebia Hydrasys lub zestawami firmy Beckman. Stężenia IgG, IgM i IgA były oznaczane metodą immunoturbidymetryczną za pomocą analizatora Architekt ci82000 firmy Abbott i analizatora COBAS INTEGRA firmy Roche oraz metodą immunonefelometryczną na aparacie Pro- Spec (Dade Behring). Stężenie apo B oznaczono metodą immunoturbidymetryczną na analizatorze COBAS INTEGRA (Roche). Stężenie cholesterolu całkowitego i TG zostało wykonane na analizatorze COBAS INTEGRA metodami enzymatycznymi. HDL -C oznaczono metodą bezpośrednią (COBAS INTEGRA), a LDL-C wyliczono wg wzoru Friedewalda (LDL-C = Chol całk. HDL-C TG/5). Oznaczenia stężenia kreatyniny i wapnia także wykonywano na analizatorze COBAS IN- TEGRA. Kreatyniny z zastosowaniem metody kinetycznej z alkalicznym pikrynianem (reakcja Jaffego), wapń metodą kompleksometryczną z o-krezoloftaleiną. Stężenia cholesterolu całkowitego i HDL-C w 10 wybranych próbkach zostały równolegle oznaczone metodą suchej chemii na analizatorze VITROS, aby wykluczyć występowanie, wpływających na wyniki końcowe, ewentualnych interferencji przy oznaczaniu tych parametrów metodą mokrej chemii. W analizie statystycznej wyników korzystano z programu STATISICA 8 StatSoft, dokonując oceny istotności w oparciu testem t Studenta dla wyników niezależnych oraz określenia zależności pomiędzy badanymi wskaźnikami rachunkiem korelacji i regresji prostoliniowej. Tabela I Podział na grupy. Grupa Podgrupa leczeni nieleczeni IgG IgM IgA Suma całość leczeni nieleczeni z TC 130mg/dl z TC>130mg/dl IgG leczeni nieleczeni IgM leczeni nieleczeni IgA leczeni

3 D. Bobilewicz i inni Wyniki Za górną granicę zakresu stężeń cholesterolu całkowitego u ludzi zdrowych przyjęto powszechnie akceptowaną wartość 200 mg/dl (NCEP ATP III 2001 r.), za dolną granicę wartości prawidłowych natomiast stężenie 130 mg/dl, aczkolwiek nie jest ona nigdzie ściśle sprecyzowana. Jednak z doświadczeń laboratorium, w którym były wykonywane badania wynika, że tę wartość można traktować jako graniczne niskie stężenie dla nieleczonej przeciwcholesterolowo populacji. Wyniki oznaczeń stężenia cholesterolu całkowitego u chorych kształtowały się znacznie poniżej górnej granicy zakresu referencyjnego średnia dla całej grupy 82 badanych wynosiła 174±52 mg/dl. Również pomiędzy grupami chorych przed i w trakcie leczenia były wyraźne różnice w stężeniu cholesterolu całkowitego (tab. II, III). U chorych z chorobą Waldenströma obserwowano istotnie wyższe stężenia cholesterolu całkowitego (181±53 mg/dl) aniżeli w grupie szpiczaka mnogiego (średnia dla grupy IgG + IgA wynosiła 150±44 mg/dl), natomiast najniższe stężenie stwierdzano u chorych z obecnym białkiem monoklonalnym w klasie IgA (134±37 mg/dl). W każdej z tych grup niższe stężenia występowały u osób świeżo diagnozowanych aniżeli uprzednio leczonych przeciwnowotworowo. Najwyższy odsetek stężeń cholesterolu 130 mg/dl obserwowano w grupach chorych wcześniej nieleczonych, w grupie z obecnym białkiem monoklonalnym w klasie IgM wynosił on aż 33%. Natomiast, biorąc pod uwagę całą grupę, odsetek chorych z cholesterolem całkowitym 130 mg/dl wynosił 26%, co stanowiło prawie ⅓ badanych (tab. IV). Tabela II Zestawienie średnich stężeń z odchyleniami standardowymi oznaczanych parametrów w poszczególnych grupach z uwzględnieniem wartości stężeń cholesterolu. Grupa Parametr Całość n=82 (IgG n=28, IgM n=48, IgA n=6) Leczeni n=60 (IgG n=16, IgM n=39, IgA n=5) Nieleczni n=22 (IgG n=12, IgM n=9, IgA n=1) Z chol 130 n=21 (IgG n=9, IgM n=10, IgA n=2) Z chol > 130 n=61 (IgG n=19, IgM n=38, IgA n=4) Stęż. Ig [mg/dl] IgG ±2418 IgM ±1756 IgA ±1219 IgG ±2048 IgM ±1566 IgA ±998 IgG ±2677 IgM ±2473 IgA = 3380 IgG ±2922 IgM ±2465 IgA ±1443 IgG ±2160 IgM ±1107 IgA ±1153 Ca [mmol/l] 2,34±0,13 2,35±0,13 2,30±0,11 2,31±0,17 2,35±0,10 Crea [mg/dl] 0,87±0,16 0,88±0,17 0,84±0,15 0,90±0,16 0,85±0,16 Chol [mg/dl] 172±52 175±53 164±48 109±16 194±41 TG [mg/dl] 104±36 102±36 108±34 79±30 112±33 HDL-C [mg/dl] 47±17 49±16 43±16 33±14 52±15 LDL-C [mg/dl] 104±42 106±44 100±38 60±13 119±38 apob [g/l] 0,70±0,36 0,70±0,38 0,70±0,28 0,50±0,27 0,77±0,36 Tabela III Zestawienie średnich stężeń z odchyleniami standardowymi oznaczanych parametrów w poszczególnych grupach immunoglobulin. Grupa parametr IgG n=28 IgG leczeni n=16 IgG nieleczeni n=12 IgM n=48 IgM leczeni n=39 IgM nieleczeni n=9 IgA n=6 IgA leczeni n=5 Stęż. Ig [mg/dl] 3103± ± ± ± ± ± ± ±998 Ca [mmol/l] 2,28±0,13 2,29±0,15 2,26±0,10 2,38±0,11 2,39±0,10 2,35±0,12 2,28±0,12 2,26±0,14 Crea [mg/dl] 0,82±0,14 0,82±0,14 0,83±0,13 0,89±0,17 0,90±0,17 0,86±0,17 0,88±0,15 0,90±0,16 Chol [mg/dl] 166±50 169±52 162±39 181±53 182±52 176±57 134±37 142±36 TG [mg/dl] 108±40 101±41 118±37 103±33 103±34 99±29 92±37 96±39 HDL-C [mg/dl] 46±18 51±19 40±14 47±16 47±16 47±20 52±16 55±16 LDL-C [mg/dl] 98±39 98±44 98±35 113±43 114±43 108±41 64±22 68±22 apob [g/l] 0,72±0,24 0,73±26 0,71±0,22 0,71±0,42 0,71±0,44 0,71±0,36 0,48±0,17 0,51±0,17 233

4 Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i makroglobulinemią Waldenströma Tabela IV Udział procentowy pacjentów ze stężeniem cholesterolu poniżej 130 mg/dl w poszczególnych grupach. Mając na względzie eliminację ewentualnych interferencji, związanych z wysokimi stężeniami immunoglobulin, mogących powodować fałszywie zaniżone wartości cholesterolu w metodzie mokrej chemii, stężenia cholesterolu całkowitego oznaczono również metodą suchej chemii na analizatorze VITROS w 10 wybranych próbkach. Jednocześnie w tych samych próbkach i w tym samym celu oznaczono metodą suchej chemii stężenie HDL-C. Uzyskane obiema metodami wyniki nie różniły się między sobą w sposób istotny, odrzucono wobec tego możliwość interferencji i wyniki uzyskiwane z COBAS INTEGRA przyjęto jako podstawę dla dalszej analizy. Nie stwierdzano istotnych różnic pomiędzy analizowanymi grupami chorych w poziomach innych, oprócz cholesterolu całkowitego, parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie HDL-C, LDL-C, TG i stężenie apo B. Ponadto w większości wyodrębnionych grup chorych obserwowano silne, dodatnie korelacje pomiędzy stężeniem TC i apob oraz LDL-C (p<0,0001). Średnie stężenie IgG u ludzi zdrowych wynosi 1250 mg/dl, IgM 140 mg/dl, a IgA 240 mg/dl. Otrzymane wyniki stężenia immunoglobulin u badanych osób były wielokrotnie wyższe, a ponadto obserwowano wyraźne różnice pomiędzy wyodrębnionymi podgrupami (tab. II, III). W poszczególnych badanych grupach chorych stężenia kreatyniny i wapnia nie różniły się istotnie. Ich stężenia mieściły się w zakresach wartości oczekiwanych dla kreatyniny (0,50-1,30 mg/dl) i wapnia (2,20-2,75 mmol/l), co wskazuje na jednorodność całej grupy chorych pod względem braku ewidentnych uszkodzeń nerek, a także braku nasilonych zmian osteolitycznych. Pomiędzy grupami nieleczonych i leczonych chorych z białkiem monoklonalnym w klasie IgG stwierdzano istotne statystycznie różnice w stężeniu immunoglobulin (p<0,05), a także istotnie wyższe stężenia IgM u chorych z białkiem monoklonalnym w klasie IgM z cholesterolem całkowitym 130 mg/dl (IgM 4643±2465 mg/dl) aniżeli w grupie z cholesterolem całkowitym >130 mg/dl (IgM 2264±1107 mg/dl) (p<0,0001) (ryc.1). GRUPA % całość 26 leczeni 23 nieleczeni 32 IgG 28 IgG leczeni 31 IgG nieleczeni 25 IgM 21 IgM leczeni 18 IgM nieleczeni 33 Rycina 1 Porównanie stężeń IgM pomiędzy osobami z białkiem monoklonalnym w klasie IgM z TC 130 mg/dl i TC > 130 mg/dl. Dyskusja Problem zmian lipidowych u chorych z gammapatią monoklonalną od wielu lat był poruszany w prasie medycznej, tym nie mniej ze względu na brak udokumentowanej wartości diagnostycznej doniesień na ten temat w dostępnym piśmiennictwie jest niewiele. Zainteresowanie problemem wzrasta ze względu na wprowadzanie do terapii szpiczaków leków z grupy statyn, które z założenia obniżają stężenie cholesterolu. W roku 1984 Levy i wsp. w grupie 21 chorych ze szpiczakiem mnogim stwierdzili średnie stężenie cholesterolu 207±33 mg/dl, a u 7 chorych z makroglobulinemią Waldenströma 160±41, co było istotnie niższe niż w grupie kontrolnej (232±42 mg/dl). Obniżony poziom cholesterolu całkowitego wiązali z aktywnością cząsteczek immunoglobulin w stosunku do cząstek lipidowych. Wykazali w elektroforezie lipoprotein na octanie celulozy obecność kompleksów lipid immunoglobulina w postaci dodatkowych prążków w miejscu, gdzie w elektroforezie białek znajdowały się białka monoklonalne. Ten dodatkowy prążek występował u chorych, u których równolegle stwierdzono obniżony poziom cholesterolu całkowitego. Zdaniem ww. autorów obniżenie stężenia cholesterolu nie przebiegało równolegle do obniżenia stężenia apolipoproteiny B [4]. Należy pamiętać, że dopiero wiele lat później został opracowany międzynarodowy wzorzec dla apo B i dlatego wartości te nie mogą być porównywane z uzyskanymi w przedstawionej pracy, które są obniżone proporcjonalnie do stężeń cholesterolu i wykazują z nim bardzo wysoką korelację. Potwierdzeniem związku hipocholesterolemii z obecnością białek monoklonalnych w klasie IgM są również badania doświadczalne na myszach BALB/C. Myszy te były zmodyfiko- 234

5 D. Bobilewicz i inni wane genetycznie tak, aby produkowały monoklonalną IgM. Wykazano u nich wraz ze wzrostem stężenia immunoglobulin spadek cholesterolu całkowitego oraz HDL-C [3]. Stężenia cholesterolu uzyskane w poszczególnych grupach w badaniach własnych są niższe niż średnie populacyjne uzyskiwane uprzednio w laboratorium, w którym wykonywano badania i są porównywalne z danymi innych autorów. Yavasoglu i wsp. stwierdzili u osób ze szpiczakiem mnogim, które nigdy nie miały podawanych leków cytostatycznych stężenie cholesterolu 159±44 mg/dl (n=102) [8]. Podobne dane podają również inni autorzy 155±47 mg/dl (n=48) [5]. W badaniach własnych wartości dla szpiczaka u osób nieleczonych (w klasie IgA+IgG) wynosiły 156±42 mg/dl (n=13). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim Yavasoglu i wsp. Obserwowali w I stadium choroby stężenia cholesterolu całkowitego i LDL-C znacznie wyższe niż u pacjentów w stadium II (p<0,001) i stadium III (p<0,005). Nie wykazali natomiast statystycznie istotnych różnic w poziomie cholesterolu całkowitego pomiędzy osobami będącymi w II i III stadium choroby oraz pomiędzy pacjentami będącymi w stadium I choroby i w grupie kontrolnej. Stężenie HDL-C było niższe u pacjentów w stadium III w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,001). Wykazano, że poziom lipidów spadał wraz z postępem i rozwojem choroby [8]. U osób z makroglobulinemią Waldenströma badania nad stężeniem cholesterolu całkowitego nigdy nie były prowadzone w tak dużych grupach jak w przypadku szpiczaka mnogiego. W badaniach własnych u osób nieleczonych stężenie cholesterolu całkowitego wyniosło 176±57 mg/dl (n=9). Można przypuszczać, że te obniżone stężenia cholesterolu całkowitego związane są tak samo jak w przypadku szpiczaka z jego wykorzystywaniem przez namnażające się w sposób niekontrolowany komórki nowotworowe. Przy makroglobulinemii Waldenströma Levy i wsp. również wykazali aktywność immunoglobulin w klasie IgM w stosunku do cząstek lipidowych [4]. Wartości cholesterolu, jak wynika z badań własnych w tej grupie chorych zarówno leczonych, jak i nieleczonych, były wyższe niż w podobnych grupach chorych ze szpiczakiem w klasie IgG i IgA. Yavasoglu i wsp. stwierdzili u osób z białkiem monoklonalnym w klasie IgA nieleczonych przeciwnowotworowo (n=18) stężenie cholesterolu całkowitego 160±48 mg/dl [8]. Wartość otrzymana w badaniach własnych była niższa (134±37 mg/ dl, n=6), dotyczyła jednak tylko niewielkiej liczby chorych. Znaczący wzrost cholesterolu całkowitego jest opisywany u pacjentów dobrze reagujących na leczenie [8]. W badaniach własnych można również było zaobserwować taką tendencję, wartości nie były jednak istotne statystycznie. Stężenie cholesterolu jest nieco niższe we wszystkich grupach osób świeżo zdiagnozowanych niż u osób leczonych. Natomiast w wyodrębnionej grupie chorych z ewidentnie niskim stężeniem cholesterolu (poniżej 130 mg/dl średnia 109 mg/dl) stężenia IgM wykazują duży rozrzut, ale pomimo tego są znacząco wyższe niż u osób ze stężeniem cholesterolu powyżej 130 mg/dl (średnia 194±41 mg/dl). W pozostałych klasach immunoglobulin również istnieje tendencja spadkowa wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu, nie są to jednak zmiany statystycznie istotne, ale zgodne z sugestią, że spadek stężenia cholesterolu jest powodowany jego wykorzystywaniem przez szybko proliferujące komórki nowotworowe. Stąd w miarę rozwoju choroby stężenie cholesterolu całkowitego będzie się zmniejszało, u chorych leczonych będzie wzrastać. Jest to zjawisko równoległe do obserwowanego spadku stężeń immunoglobulin klasy IgG w grupie osób leczonych w porównaniu z diagnozowanymi po raz pierwszy. Potwierdzenie powyższych sugestii mogą również stanowić obserwowane korelacje pomiędzy stężeniem parametrów gospodarki lipidowej a stężeniem immunoglobulin. W szczególności zaś ujemna korelacja pomiędzy stężeniem cholesterolu a stężeniem białka monoklonalnego w klasie IgM oraz cholesterolu HDL a stężeniem białka monoklonalnego w klasie IgG i w klasie IgM. U osób z białkiem monoklonalnym w klasie IgG i w klasie IgM zaobserwowano ujemne korelacje pomiędzy stężeniami cholesterolu całkowitego i LDL-C a stężeniem immunoglobulin. Oznacza to, że w miarę wzrostu stężenia immunoglobulin i postępu choroby, stężenie cholesterolu całkowitego i stężenie LDL-C obniża się. Także u pacjentów nieleczonych z białkiem monoklonalnym w klasie IgM wykazano ujemną korelację pomiędzy stężeniem tego białka a stężeniem apo B. Stąd u osób nieleczonych z makroglobulinemią Waldenströma wzrastającemu stężeniu immunoglobulin towarzyszy spadek stężenia apo B. Ze względu na oczywistą i stwierdzoną wielokrotnie bardzo wysoką korelację pomiędzy stężeniem cholesterolu i apo B (białko nośnikowe frakcji LDL) spadek jej stężenia jest wynikiem obniżenia cholesterolu głównie frakcji LDL. Prowadzone badania wieloośrodkowe dotyczyły również korelacji pomiędzy stężeniem cholesterolu całkowitego a wzrostem masy guza. Jako parametry wskazujące na rozrost guza Musolino i wsp. wykorzystali poziomy LDH, sicam-1 oraz β 2 -mikroglobulinę. Nie udało im się wykazać związku między obniżeniem stężenia cholesterolu całkowitego a powiększeniem masy guza [5]. Większość dostępnych wyników potwierdza fakt, że w przebiegu szpiczaka mnogiego i makroglobulinemii Waldenströma dochodzi do obniżenia stężenia cholesterolu, co może wskazywać na stan zaawansowania choroby [8]. W badaniach własnych 32% chorych nieleczonych ma stężenie cholesterolu całkowitego poniżej 130 mg/dl, a wśród osób leczonych 23%. Największa różnica występuje u osób z białkiem monoklonalnym w klasie IgM, gdzie spośród osób nieleczonych aż 33% ma cholesterol poniżej 130 mg/dl, a tylko 18% osób leczonych. Są jednak doniesienia (głównie kazuistyczne) wskazujące na wybitną hipercholesterolemię występującą u pojedynczych chorych na początku choroby, w trakcie etapu diagnostycznego [6]. Może to być wynikiem upośledzonego katabolizmu frakcji LDL na drodze receptorowej w wyniku zablokowania receptorów przez białko monoklonalne lub tworzone przy jego udziale kompleksy. Według najnowszych badań lekami wspomagającymi lecze- 235

6 Zmiany w profilu lipidowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i makroglobulinemią Waldenströma nie szpiczaka mnogiego i makroglobulinemii Waldenströma są statyny. Hamując reduktazę HMG-CoA, zmniejszają ilość powstającego mewalonianu (prekursora cholesterolu) i hamują wzrost oraz przeżycie komórek nowotworowych, znacząco zwiększając ich wrażliwość na leczenie. W tym aspekcie badano przydatność szeregu statyn, a m.in. lowastatyny, simwastatyny, prawastatyny, ceriwastatyny i atorwastatyny. Najskuteczniejsze okazały się lowastatyna i simwastatyna [2, 9]. Wprowadzenie tych leków będzie stanowić kolejny etap w interpretacji zmian stężeń cholesterolu u tych chorych. Z danych literaturowych wynika, że obniżone poziomy cholesterolu całkowitego, a szczególnie HDL i LDL oznaczanych metodą bezpośrednią, mogą być fałszywie zaniżone lub wręcz nieoznaczalne u pacjentów z białkiem monoklonalnym, co jest wynikiem interferencji ze strony tego białka w zależności od rodzaju stosowanych odczynników [7]. W badaniach własnych wykluczono taką ewentualność poprzez wykonanie szeregu porównawczych oznaczeń metodą suchej chemii, która eliminuje przedostawanie się makrocząsteczek białka do warstwy reakcyjnej. Zgodność wyników (w zakresie błędu) wyklucza możliwość interferencji w stosowanym układzie odczynnikowym i dalsze oznaczenia były wykonywane tradycyjną metodą enzymatyczną mokrej chemii. Piśmiennictwo 1. Bobilewicz DM, Kendziorek A. Badania laboratoryjne w różnych stadiach rozwoju gammapatii monoklonalnych. In Vitro Explorer Przegląd medycyny laboratoryjnej 2007; nr 6: Cafforio P, Dammacco F, Gernone A. Statins activate the mitochondrial pathway of apoptosis in human lymphoblasts and myeloma cells. Carcinogenesis 2005; 26: Clerc G, Dumon MF, Seiwert E. Macroglobulinémie M monoclonale provoquée chez la souris BALB/C incidence sur la cholésterolémie et intérêt. Ann Biol Clin 1986; 44: Levy Y, Spira G, Brook G. Plasma cholesterol concentration and extra lipid band in monoclonal gammopathies. Post Med Journal 1984; 60: Musolino C, Calabrò L, Bellomo G. Lipid profile in hematologic neoplasms. Recenti Prog Med. 2002; 93(5): (Abstract). 6. Paluszewska M, Bobilewicz D, Gigier A. Przypadek szpiczaka mnogiego z hiperlipoproteinemią. Nowotwory 1994; 44: Tsai Li-Yu, Tsai Shih-Men, Lee Su-Chen. Falsely low LDL-cholesterol concentrations and artifactual udetectable HDL-cholesterol measured by direct methods in a patient with monoclonal paraprotein. Clin Chim Acta 2005; 358: Yavasoglu I, Tombuloglu M, Kadikoylu G. Cholesterol levels in patients with multiple myeloma. Ann Hematol 2008; 87: van de Donk NW, Niels WCJ, Bloem AC. New Treatment Strategies for Multiple Myeloma by Targeting BCL-2 and Mevalonate Pathway. Current Pharmaceutical Design 2006; 12: Adres Autorów: Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Wydział Nauki o Zdrowiu ul. Banacha 1a Warszawa dagna.bobilewicz@wum.edu.pl (Praca wpłynęła do Redakcji: ) (Praca przekazana do opublikowania: ) 236