(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/6 (06.01) A61P 1/00 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 11/46 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Leczenie lub profilaktyka zaburzeń związanych z nadciśnieniem w okresie ciąży lub opóźnienie wzrostu płodu (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /14 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/03 (73) Uprawniony z patentu: Pantarhei Bioscience B.V., Zeist, NL (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 MONIQUE VISSER, Zeist, NL HERJAN JAN TIJMEN COELINGH BENNINK, Werkhoven, NL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Katarzyna Rudnicka SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-183/VAL EP B1 Opis TECHNICZNA DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania steroidu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania w leczeniu zaburzenia związanego z nadciśnieniem w okresie ciąży (HDP) lub opóźnienia wzrostu płodu, przy czym steroid stanowi substancja przedstawiona wzorem I lub prekursor, jak określono w zastrzeżeniu 1. TŁO WYNALAZKU [0002] Zaburzenia związane z nadciśnieniem w okresie ciąży i opóźnienie wzrostu płodu mają wspólna cechę, ponieważ wiążą się z niedostatecznym dostarczaniem krwi przez tętnicę maciczną. Inną wspólną cechą tych zaburzeń jest to, że w chwili obecnej są one trudne do leczenia. [0003] Przykłady zaburzeń związanych z nadciśnieniem w okresie ciąży obejmują zaburzenia związane z nadciśnieniem z grupy obejmującej stan przedrzucawkowy, rzucawkę, zespół HELLP i nadciśnienie tętnicze w ciąży lub wywołane ciążą. Uważa się, że wszystkie z tych zaburzeń związanych z nadciśnieniem wiążą się z niedostatecznym dostarczaniem krwi przez tętnicę maciczną. [0004] W WO9/02408 opisano zastosowanie połączenia związku o działaniu progesteronu i substratu syntazy tlenku azotu w leczeniu stanu przedrzucawkowego i przedwczesnego porodu. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym zauważono, że stan przedrzucawkowy, toksemia lub rzucawka ciążowa mogą stanowić istotny problem zdrowotny w okresie ciąży i są one wiodącymi przyczynami opóźnienia wzrostu płodu, umieralności i zachorowalności płodu, przedwczesnego porodu i umieralności matek. [000] Opóźnienie wzrostu płodu (lub opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego (IUGR)) powoduje, że wzrost płodu jest niedostateczny i że płód nie osiąga swojego potencjału wzrostu. Zatem w przypadku IUGR płód lub noworodek cechuje się zbyt niską masą ciała w stosunku do wieku ciążowego (zbyt mały w stosunku do wieku). Opóźnienie wzrostu płodu wiąże się z suboptymalnym dostarczaniem krwi przez tętnicę maciczną. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0006] Wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że steroidy, takie jak estetrol, są zdolne do znaczącego poprawiania przepływu krwi przez tętnicę maciczną, zwłaszcza w przypadku ograniczenia przepływu krwi przez tę tętnicę w wyniku zwężenia naczyń. [0007] Tętnice regulujące rozróżnia się od tętnic transportowych, takich jak aorta i tętnica

3 2 1 2 płucna. W przeciwieństwie do tętnic transportujących, tętnice regulujące regulują dostarczanie krwi do organów. Jeżeli tętnice regulujące są nadmiernie zwężone, dostarczanie krwi do organu może być utrudnione do tego stopnia, że powoduje to wywołanie niepożądanych efektów. Przykładowo, w przypadku tętnicy macicznej, zwężenie naczyń u kobiet w ciąży może powodować zaburzenia związane z nadciśnieniem w okresie ciąży i/lub opóźnienie wzrostu płodu. [0008] Tulchinsky i in. (J Clin Endocrinol Metab. kwiecień197; 40(4):60-67) opisują, że estetrol jest uznawany za szczególny produkt wątroby płodu i rozważa się go jako dobry wskaźnik dobrego stanu płodu. W tym artykule autorzy stwierdzają, że estetrol w osoczu pojawia się jako dobry wskaźnik dobrego stanu płodu u pacjentów z chorobą nadciśnieniową w okresie ciąży. [0009] Jednakże nie wspomniano o terapeutycznym zastosowaniu estetrolu. [00] W WO96/03929 opisano zastosowanie estetrolu do monitorowania lub wykrywania u kobiety w ciąży początku porodu, zwłaszcza rodzenia związanego z przedwczesnym porodem. [0011] W EP ujawniono terapeutyczne zastosowanie związków o wzorze I, korzystnie estetrolu, w hormonalnej terapii zastępczej (HRT). [0012] Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że steroidy według niniejszego wynalazku można korzystnie stosować do zapobiegania występowaniu lub zmniejszania wysokiego ciśnienia krwi w przypadku zaburzeń związanych z nadciśnieniem w okresie ciąży (HPD). Dodatkowo, takie same steroidy mogą być dogodnie stosowane do profilaktyki lub leczenia opóźnienia wzrostu płodu. Jak wyjaśniono już wcześniej w niniejszym opisie, wynalazcy uważają, że skuteczność niniejszych steroidów w leczeniu HPD i opóźnienia wzrostu płodu wiąże się ze zdolnością tych steroidów do znaczącej poprawy przepływu krwi przez tętnicę maciczną i prawdopodobnie inne tętnice regulujące, takie jak tętnica nerkowa, tętnica wątrobowa i tętnica krezkowa. [0013] Steroidy stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem przedstawia następujący wzór

4 3 w którym to wzorze R 1, R 2, R 3, R 4 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę alkoksylową o 1- atomach węgla; każdy z R, R 6, R 7 oznacza grupę hydroksylową; i nie więcej niż 3 grupy spośród R 1, R 2, R 3, R 4 oznaczają atomy wodoru. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0014] Zatem niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania steroidu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania w terapeutycznym lub profilaktycznym leczeniu zaburzenia związanego z nadciśnieniem w okresie ciąży (HDP) lub opóźnienia wzrostu płodu, przy czym to leczenie obejmuje podawanie samicy ssaka steroidu wybranego z grupy obejmującej: substancje przedstawione następującym wzorem 1 2 w którym to wzorze R 1, R 2, R 3, R 4 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę alkoksylową o 1- atomach węgla; każdy z R, R 6, R 7 oznacza grupę hydroksylową; nie więcej niż 3 grupy spośród R 1, R 2, R 3, R 4 oznaczają atomy wodoru; prekursory zdolne do uwalniania substancji o wyżej wymienionym wzorze gdy stosuje się je w niniejszym leczeniu, które to prekursory stanowią pochodne wyżej wymienionych steroidów, w których atom wodoru co najmniej jednej z grup hydroksylowych jest podstawiony rodnikiem acylowym węglowodoru karbocyklicznego, kwasem sulfonowym lub amidosulfonowym o 1-2 atomach węgla; tetrahydrofuranylem; tetrahydropiranalem; albo resztą glikozydową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1- jednostek glikozydowych na resztę; i mieszaniny jednej lub większej liczby wyżej wymienionych substancji i/lub prekursorów. [001] W korzystnej postaci niniejszego wynalazku steroid zawiera 4 grupy hydroksylowe. Również w wyżej wymienionym wzorze R 1 korzystnie oznacza atom wodoru. W tym wzorze korzystnie co najmniej 2, korzystniej co najmniej 3 grupy spośród R 1, R 2, R 3 i R 4 oznaczają atomy wodoru. [0016] Steroidy o tym wzorze obejmują różne enancjomery, ponieważ atomy węgla, które mają przyłączone podstawniki hydroksylowe R, R 6 i R 7, są chiralnie czynne. W jednej

5 korzystnej postaci niniejszy steroid jest 1α-hydroksy-podstawiony. W innej korzystnej postaci substancja jest 16α-hydroksy-podstawiona. W jeszcze innej korzystnej postaci substancja jest 17β-hydroksy-podstawiona. Najkorzystniej steroidy są 1α,16α,17β-trihydroksy-podstawione. [0017] W korzystnej postaci niniejszego wynalazku R 3 oznacza grupę hydroksylową lub grupę alkoksylową. W innej korzystnej postaci grupy R 1, R 2 i R 4 oznaczają atomy wodoru, w którym to przypadku, jeżeli R 3, R, R 6 i R 7 oznaczają grupy hydroksylowe, substancję stanowi 1,3, ()-estratrieno-3, 1,16,17-tetrol. Korzystnym izomerem ostatniej substancji jest 1,3, ()-estratrieno-3, 1α,16α,17β-tetrol (estetrol). [0018] Korzystnie steroid podawany w postaci składnika czynnego w niniejszej kompozycji nazywany jest również estrogenem biogennym, tzn. estrogenem, który występuje naturalnie w ludzkim organizmie, prekursorem estrogenu biogennego lub ich mieszaniną. Ponieważ estrogeny biogenne naturalnie występują w organizmie płodu i kobiety, nie oczekuje się wystąpienia działań ubocznych, w szczególności jeżeli poziomy w surowicy uzyskane w wyniku egzogennego podawania takich estrogenów, znacząco nie przekraczają naturalnie występujących stężeń. Naturalnie występujące steroidy zazwyczaj wykazują konfigurację szkieletu steroidowego 8β, 9α, 13β, 14α. [0019] Typowe przykłady prekursorów, które można odpowiednio stosować zgodnie z wynalazkiem stanowią estry, które można otrzymać drogą reakcji grup hydroksylowych substancji estrogenowych z substancjami, które zawierają jedną lub większą liczbę grup karboksylowych (M +- OOC-), gdzie M + oznacza atom wodoru lub kation metalu (alkalicznego). Zatem w szczególnie korzystnej postaci prekursory stanowią pochodne substancji estrogenowych, w których atom wodoru co najmniej jednej z grup hydroksylowych w tym wzorze jest podstawiony -CO-R, gdzie R oznacza rodnik węglowodorowy zawierający 1-2 atomów węgla. Korzystnie R oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, alkenylowy lub arylowy zawierający od 1- atomów węgla. [00] Niniejsze leczenie można dogodnie stosować do leczenia ludzi, bydła, owiec, świń, kóz, koni, jak również zwierząt domowych, takich jak psy i koty. Najkorzystniej niniejsze leczenie stosuje się do leczenia ludzi. [0021] W niniejszym leczeniu można dogodnie stosować dojelitowe lub pozajelitowe podawanie steroidu. Stosowane tutaj określenie podawanie pozajelitowe obejmuje podawanie przezskórne, dożylne, donosowe, dopochwowe, dopłucne, podpoliczkowe, podskórne, domięśniowe i domaciczne. Określenie podawanie dojelitowe obejmuje podawanie doustne, jak również doodbytnicze. [0022] Korzystnie sposób podawania jest wybrany z grupy obejmującej podawanie dożyl-

6 ne, dopochwowe, doodbytnicze, podskórne, domięśniowe, domaciczne lub doustne. Korzystniej sposób podawania jest wybrany z grupy obejmującej podawanie dopochwowe, podskórne, domięśniowe lub doustne. W szczególnie korzystnej postaci w niniejszym leczeniu stosuje się podawanie doustne lub dopochwowe. Najkorzystniej w niniejszym leczeniu stosuje się podawanie doustne. [0023] Zgodnie z niniejszym leczeniem steroid zwykle podaje się w ilości mniejszej niż 2 mg na kg masy ciała na dzień, korzystnie mniej niż 1 mg na kg masy ciała na dzień. W celu osiągnięcia znaczącego wpływu podawania steroidu wskazane jest podawanie ilości wynoszącej co najmniej 2, µg na kg masy ciała na dzień. Korzystnie podawana ilość wynosi co najmniej µg na kg masy ciała na dzień. [0024] Niniejsze leczenie obejmuje podawanie ssakowi, który potrzebuje takiego leczenia, skutecznej ilości steroidu. Niezbędna skuteczna ilość będzie różniła się między osobnikami i jest określana na podstawie czynników, takich jak masa ciała, sposób podawania i skuteczność konkretnego stosowanego steroidu. [002] W niniejszym leczeniu, szczególnie gdy stosuje się je u ludzi, steroid zazwyczaj podaje się w średniej dawce pomiędzy 0,1 a 0 mg na dzień, korzystnie pomiędzy 0, a 0 mg na dzień. [0026] Przykłady zaburzeń związanych z nadciśnieniem w okresie ciąży, które można leczyć zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmują stan przedrzucawkowy, rzucawkę, zespół HELLP i nadciśnienie tętnicze w ciąży. Niniejsze leczenie jest szczególnie odpowiednie do leczenia lub profilaktyki stanu przedrzucawkowego. [0027] Rzucawka stanowi poważną komplikację ciąży i cechuje się drgawkami. Zazwyczaj rzucawka występuje po wystąpieniu stanu przedrzucawkowego chociaż czasami nie rozpoznaje się objawów stanu przedrzucawkowego. Drgawki mogą pojawić się przed, podczas i po porodzie, jednakże odnotowano przypadki rzucawki już po tygodniach ciąży. Rzucawka może być śmiertelna zarówno dla matki jak i dla płodu, przy czym tylko mniej niż jedna na 0 dotkniętych chorobą kobiet i jeden na 14 płodów dotkniętych chorobą kobiet umiera pomimo najlepszej dostępnej opieki medycznej. [0028] Stan przedrzucawkowy (czyli preklampsja) stanowi stan medyczny, w którym nadciśnienie pojawia się w okresie ciąży (nadciśnienie wywołane ciążą) w połączeniu ze znaczącą ilością białka w moczu. Jeżeli stan przedrzucawkowy pozostanie nieleczony, często może szybko przejść w rzucawkę. Preklampsja może rozwijać się w różnym czasie w trakcie ciąży i jego przebieg różni się między pacjentkami; większość przypadków zostaje zdiagnozowana przed terminem porodu. Nie jest znane żadne leczenie oprócz zakończenia ciąży przez wydobycie płodu (wywołanie porodu lub aborcja). Może on również występo-

7 wać do sześciu tygodni po porodzie. Jest on najbardziej powszechną, niebezpieczną komplikacją ciąży i może dotykać zarówno matkę, jak i płód. [0029] Preklampsję diagnozuje się, gdy u kobiety w ciąży pojawia się wysokie ciśnienie krwi (dwa oddzielne odczyty pobrane w odstępie co najmniej 6 godzin wynoszą 140/90 lub więcej) i 300 mg białka w próbce moczu w 24 godzinnym teście (białkomocz). [0030] U niektórych kobiet pojawia się wysokie ciśnienie krwi bez białkomoczu (białka w moczu); nazywane to jest nadciśnieniem tętniczym w ciąży lub nadciśnieniem wywołanym ciążą (PIH). Zarówno preklampsję, jak i nadciśnienie tętnicze w ciąży uważa się za bardzo poważne stany i wymagają one uważnego monitorowania matki i dziecka. [0031] Zespół HELLP jest inną zagrażającą życiu komplikacją położniczą uważaną przez wielu za odmianę stanu przedrzucawkowego. Oba stany występują podczas późniejszych etapów ciąży lub czasami po narodzinach dziecka. HELLP stanowi skrót od nazw angielskich następujących objawów: Niedokrwistość hemolityczna (Hemolytic anemia) Podwyższone poziomy enzymów wątrobowych (Elevated Liver enzymes) i Małopłytkowość (Low Platelet count) Często pacjentka, u której występuje zespół HELLP, przebyła już badania kontrolne pod kątem nadciśnienia tętniczego w ciąży lub podejrzewa się wystąpienie u niej preklampsji (wysokie ciśnienie krwi i białkomocz). Do 8% wszystkich przypadków występuje po porodzie. Jeżeli pacjentka ma napad lub zapada w śpiączkę, stan przechodzi w pełni rozwiniętą postać rzucawki. [0032] Niniejsze leczenie korzystnie stosuje się do leczenia lub profilaktyki zaburzeń związanych z nadciśnieniem w okresie ciąży i/lub opóźnionego wzrostu płodu u samicy ssaka co najmniej w tygodniu ciąży, korzystnie co najmniej w 24 tygodniu ciąży, a najkorzystniej w 28 tygodniu ciąży. [0033] W przypadku leczenia zaburzeń związanych z nadciśnieniem w okresie ciąży, bardzo korzystne jest podawanie steroidu w ciągu 24 godzin, korzystniej w ciągu 4 godzin, a najkorzystniej w ciągu 60 minut po stwierdzeniu, że samica ssaka cierpi na nadciśnienie. Im szybciej po zdiagnozowaniu nadciśnienia rozpocznie się leczenie, tym mniejsze jest ryzyko, że stan przedrzucawkowy, zespół HELLP lub nadciśnienie tętnicze w ciąży rozwinie się w rzucawkę. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem nadciśnienie diagnozuje się, jeżeli dwa oddzielne odczyty pobrane w odstępie co najmniej 6 godzin pokazują, że ciśnienie krwi wynosi 140/90 lub więcej. [0034] Niniejsze leczenie może obejmować jednoczesne podawanie innych leków, takich jak związki przeciwnadciśnieniowe. Korzystnie w niniejszym leczeniu nie stosuje się jed-

8 noczesnego podawania progestogenów, inhibitorów cyklooksygenazy, donorów tlenku azotu, substratów tlenku azotu, antagonisty endoteliny, inhibitora syntazy endotelinowej, prostacykliny, analogu prostacykliny, cytruliny lub analogu cytruliny. [003] Najkorzystniej niniejsze leczenie nie obejmuje jednoczesnego podawania innego farmaceutycznie czynnego związku poza steroidem(-ami) według niniejszego wynalazku. [0036] Wynalazek jest dalej zilustrowany za pomocą następujących przykładów. PRZYKŁADY Przykład 1 [0037] W celu oceny ostrych odpowiedzi na estetrol pod względem rozszerzania się naczyń w ludzkim układzie naczyniowym ex-vivo przeprowadzono następujące badania. [0038] Tętnice mięśniówki macicy i tętnice podskórne (średnica: 2 µm; długość: 2-3 mm) pobrano od kobiet w prawidłowej ciąży poddanych planowanemu cesarskiemu cięciu. Tętnice mięśniówki macicy znajdują się w macicy i stanowią rozgałęzienia tętnicy macicznej. [0039] Wykluczono palaczki papierosów i kobiety z nadciśnieniem, cukrzycą, klinicznymi objawami stwardnienia tętnic (CHD, choroba tętnic obwodowych, choroba naczyń mózgowych), żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, zaburzeniami wątroby, niewyjaśnionym krwawieniem z pochwy i rakiem sutka wywiadzie u siebie lub w rodzinie. Żadna z nich nie przyjmowała HRT, innego hormonu steroidowego lub jakiegokolwiek leku, o którym wiadomo, że ma wpływ na metabolizm lipoprotein lub ciśnienie krwi. [0040] Pobrane tętnice umieszczono w miografie ciśnieniowym (LSI, USA). Łaźnię narządową przepłukiwano (7 ml/min) PSS (mm: NaCl 119, KCl 4,7, CaCl 2 2,, MgSO 4 1,17, NaHCO 3 2, KH 2 PO 4 1,18, EDTA 0,026 i glukoza,; ph 7,4, 37 C, nagazowany % CO 2 w O 2 ). [0041] Tętnice odrzucano, jeżeli nie utrzymywały ciśnienia, wykazywały niepełne zamknięcie światła w odpowiedzi na podawanie norepinefryny poza światłem naczynia (NE, -6M w PSS wzbogaconym potasem (KPSS, 64 mm KCl w PSS) lub nie zdołały rozkurczyć się pod wpływem bradykininy (BK, -6M). [0042] Porównano odpowiedzi na estetrol i PPT ([1H]-pirazolo-1,3,-triylotrisfenol, selektywnego agonisty receptora estrogenowego alfa) pod względem rozkurczania się tętnic mięśniówki macicy i tętnic podskórnych. PPT zastosowano jako dodatnią kontrolę. W poprzednich badaniach wykazano, że estradiol stanowiący steroid estrogenowy nie był zdolny do wywołania rozkurczania tętnic mięśniówki macicy i podskórnych. [0043] Figura 1 przedstawia krzywą odpowiedzi na estetrol i PPT w tętnicach mięśniówki macicy. Liczbę obiektów wymieniono w nawiasie). Tętnice mięśniówki macicy miały po-

9 8 równywalną wielkość (284±41, n= w przypadku estetrolu w porównaniu z 29±37, n= w przypadku PPT). [0044] Figura 2 przedstawia krzywą odpowiedzi na estetrol i PPT w tętnicach podskórnych. Ponownie, liczbę obiektów wymieniono w nawiasie. Tętnice podskórne miały porównywalną wielkość (213±21, n= w przypadku estetrolu w porównaniu z 194±2, n= w przypadku PPT). [004] Zależności odpowiedzi od stężenia przedstawione na Figurach 1 i 2 pokazują, że zarówno związek kontrolny (PPT) jak i estetrol są zdolne do wywoływania rozkurczania tętnic mięśniówki macicy i podskórnych. Nieoczekiwanie estetrol wykazuje działanie selektywne, ponieważ wyraźniejsze rozszerzanie nastąpiło w tętnicach mięśniówki macicy w porównaniu z tętnicami podskórnymi. Zastrzeżenia patentowe 1 1. Zastosowanie steroidu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania w leczeniu terapeutycznym lub profilaktycznym zaburzenia związanego z nadciśnieniem w okresie ciąży (HDP) lub opóźnienia wzrostu płodu, przy czym to leczenie obejmuje podawanie samicy ssaka kompozycji farmaceutycznej zawierającej steroid wybrany z grupy obejmującej: substancje przedstawione następującym wzorem 2 w którym to wzorze R 1, R 2, R 3, R 4 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę alkoksylową o 1- atomach węgla; każdy z R, R 6, R 7 oznacza grupę hydroksylową; nie więcej niż 3 grupy spośród R 1, R 2, R 3, R 4 oznaczają atomy wodoru; prekursory zdolne do uwalniania substancji o wyżej wymienionym wzorze gdy stosuje się je w niniejszym leczeniu, które to prekursory stanowią pochodne wyżej wymienionych steroidów, w których atom wodoru co najmniej w jednej z grup hydroksylowych jest podstawiony rodnikiem acylowym węglowodoru karbocyklicznego, kwasem sulfonowym lub kwasem amidosulfonowym o 1-2 atomach węgla;

10 tetrahydrofuranylem; tetrahydropiranalem; albo resztą glikozydową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą 1- jednostek glikozydowych na resztę; i mieszaniny jednej lub większej liczby wyżej wymienionych substancji i/lub prekursorów. 2. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, przy czym R 3 oznacza grupę hydroksylową lub grupę alkoksylową. 3. Zastosowanie według zastrzeżenia 1 albo 2, przy czym co najmniej 3 grupy spośród R 1, R 2, R 3 i R 4 oznaczają atomy wodoru. 4. Zastosowanie według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym zaburzenie związane z nadciśnieniem w okresie ciąży jest wybrane z grupy obejmującej stan przedrzucawkowy, rzucawkę, zespół HELLP i nadciśnienie tętnicze w ciąży.. Zastosowanie według zastrzeżenia 4, w którym zaburzenie związane z nadciśnieniem w okresie ciąży stanowi stan przedrzucawkowy. 6. Zastosowanie według zastrzeżenia 4 albo, w którym steroid podaje się w ciągu 24 godzin po stwierdzeniu, że samica ssaka cierpi na nadciśnienie. 7. Zastosowanie według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym leczenie obejmuje podawanie dożylne, dopochwowe, doodbytnicze, podskórne, domięśniowe, domaciczne lub doustne kompozycji farmaceutycznej według zastrzeżenia Zastosowanie według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, przy czym samica ssaka jest w ciąży, korzystnie co najmniej w tygodniu ciąży. 9. Zastosowanie według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym leczenie nie obejmuje jednoczesnego podawania progestogenów, inhibitorów cyklooksygenazy, donorów tlenku azotu, substratów tlenku azotu, antagonisty endoteliny, inhibitorów syntazy endotelinowej, prostacykliny, analogu prostacykliny, cytruliny lub analogu cytruliny.. Zastosowanie według zastrzeżenia 9, w którym leczenie nie obejmuje jednoczesnego podawania innego farmaceutycznie czynnego składnika poza steroidem. 11. Zastosowanie według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, w którym steroid podaje się w dawce wynoszącej co najmniej 2, µg na kg masy ciała, korzystnie co najmniej µg na kg masy ciała. Uprawniony: Pełnomocnik: Pantarhei Bioscience B.V. Katarzyna Rudnicka Rzecznik patentowy

11

12 DOKUMENTY CYTOWANE W OPISIE 11 Ta lista dokumentów cytowanych przez Zgłaszającego została przyjęta jedynie dla informacji czytającego i nie jest częścią składową europejskiego opisu patentowego. Została ona utworzona z dużą starannością; Europejski Urząd Patentowy nie ponosi jednak żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy i braki. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO A [0004] WO A [00] EP A [0011] Dokumenty niepatentowe cytowane w opisie Tulchinsky i in. J Clin Endocrinol Metab., kwiecień 197, tom 40 (4), [0008]