UNIWERSYTET MEDYCZNY

Transkrypt

1 UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. PIASTÓW ŚL,,"SKICH WE WROCŁAWIU Katod.. I Zaldod Toksykolosll Kierownik prof. dr ""b. ""'_ PIwowar Roc:enzJI rozprowy doktorskiej mer 0iIł Golo pt..osoczowe st~onlo Idroplny, Iryzyny Iwospiny u otyłych pacjentów, cuknyq typu 21eaonydl metfonnln,' wykonanej w Katedrze I Zakładzie Chemii Klinicznej I DiagnostykJ laboratoryjnej, Wydziału Fannaceutyczneso z Oddziałem Medycyny laboratoryjnej w Sosnowcu, Śląskiego Unłwersytetu Medycznego w Katowicach promotorzy: dr ""b. n. med. KItorzynl Kol11O$lń_VI..." o.., dr hlb. Int. Robert Koprowslcl Cukrzyca typu 2 ze względu nil wzra5tająat zachorowalnośt oraz długi, często bezobjawowy okres przedkjiniczny, stanowi istobly problem zdrcjinotny. społeczny i ekonomiczny. Zaburzenia wydzielania Insuliny I Insullnoopomośt tkanek obwodowych wraz z epidemicznym wręcz rozpowszechnieniem nadwagi I otyłości w społeczeństwach krajów uprzemysłowionych, leżą u podłota zaburzeń metabolicznych towarzyszącym cukrzycy I przyspieszających jej rozwój. Zwiltzek otyłości I nadmiernej masy tkanki tłuszczowej, jako istotnej składowej w patogenezie OJknycy jest powszechnie znany, natomiast coraz większą uwagę zwraca się również na Jej aktywność metaboliczną. Hormony przez nią wydzielane mogą zaburzać syntezę Insuliny I nasilać Insullnoopomość, a także Indukować stan zapalny I modulować zaburzenia metaboliczne występujące w cuknycy. Wszystkie te składowe w istotny sposób determinują przebieg choroby, rokowanie oraz efektywność terapii hlpogllkemlzującej. W tym świetle podjęty przez Ooktorantkę probłem badawczy Jest ważny I aktualny. Przedłoiona do oceny rozprawa doktorska Pani mgr Olgi Gala dotyczy oceny Ilościowej I jakościowej zmian osoczowego stężenia trzem adipokin. tj. adroplny.lryzyny I wasplny. W powiązaniu z Innymi paramettamllaboratoryjnyml u osób otyłych, ze świeżo zdiagnozowaną cuknycą typu 2, w aspekde zastosowanej sześciomiesięcznej terapii metformlną. Dla dogłębniejszej oceny zmian stężenia ww. adlpokfn, Ooktorantka poddała Je analizie w odniesieniu do parametrów odzwlerdedlającym funkcję nerek, takim jak wskafnik albumlna/kreatynina (ACR) I szacunkowy współczynnik filtracji (egfr), parametrów odzwlerdedlających Insullnoopomość (wskaźnik HOMA-IR I ul. Borowska WrocłtIW T: lderownill..a T: ""illlaiw +.ł F:...a łS2 wf-1soumed. wroc.pł WW*.urnedwrcx:.pI

2 QUICKI}, Insulinowrailiwośt (wskafnik %5) I funkcję komórek beta (wskatnild %8), a także wybranych parametrów gospodarki węglowodanowo-łlpldowej (hemoglobina glikowana, glukoza, szacowany wska!nlk dystrybucji glukozy (egfr), cholesterol całkowity, cholesterol HOL i LD~ tr6jgllcerydy I wskatnlk TG/HDL). Zastosowała ponadto zróinlcowane algorytmy statystycznej analizy danych dla oceny, które dane najlepłej róinlcują osoby ze zdrową metabolicznie otyłośdą i otyłością w pnebiegu cukrzycy typu 2, oraz pozwalaj" na najlepsze oszacowanie statusu metabolicznego pacjentów przed I po tk:fo miesięcznej terapii metformlną. Przedstawioną do oceny rozprawę doktorską stanowi 169 numerowanych stron maszynopisu, w typowym dla dysertacji doktorskich, o charakterze doświadczalnym układzie, z przejrzyście I logicznie wyodrębnionymi rozdziałami: Wstęp, Załojenia I cel procy, Materiał I metodyka badań, Wyniki, Dyskusja, Wnioski, Piłm/ennictwo. Zawiera równie! streszczenie oraz słowa kluczowe w języku polskim I angielskim, a takie Wykaz skr6t6w, Wykaz tabel (w dość znacznej liczbie - 28), oraz Wykaz rydn, których Doktorantka zamieściła w pracy ai 69. Treść poszczególnych rozdziałów odpowiada tematom przedstawionym w Ich tytułach. Na podkreślenie zashjguje fakt, iż część teoretyczna dysertacji (Wstęp) stanowi Jedynie nieoo ponad 15% calkowltej objętości pracy, zaś wynild zostały przedstawione at na 51 stronach, co stanowi ponad 30% całkowitej objętości pracy. Praca napisana jest bardzo starannie I poprawnie pod względem językowym oraz stylistycznym oraz bardzo przejrzyście opracowana gratlcznle. Odpowiednio dobrane piśmiennictwo, liczące 241 pozycji, sięgające bielącego roku I w przewalającej częśd pochodzące z ostatnich 10 la~ je<t właściwie wykorzystane i zacytowane w pracy. Z obowiązku Recenzenta zwracam jedynie uwqę na brak konsekwencji w jednolitym przedstawieniu zapłsu cytowanych odnośników lłteraturowych w rozdziale Piśmiennictwo. Część teoretyczna dysertacji stanowi dobre uzasadnianie podjętych badań. We Wsfęp;e Ooktorantka, w oparciu o aktualne dane lłteraturowe, dobrze wprowadza w probłem badawczy będący przedmiotem dysertacji, zwlętle przedstawiając zagadnienie związane z epidemiologią cukrzycy typu 2 oraz rolą Insullnoopomoścl w patogenezie tej choroby. Ze szczególną starannośdą omawia zagadnienia związane ze st:rukturą i funkcj" tkanki tłuszczowej, oraz jej roll w powstania otyłości i patomechanizmie OJknycy. Szczegółowo charakteryzuje 3 adlpokiny - adroplnę, Iryzynę I wasplnę, co Jest zrozumiałe I potądane z uwagi na przeprowadzoną szczegółową analizę ilościową i jakościową w aspekde badanego zagadnienia, będącego celem niniejszej Dysertacji. W rozdziale 2 (Założenia / cel pracy) Doktorantka jasno przedstawiła postawione sobie cele naukowe w postad wprowadzenia, dobrze określonego jednego celu głównego oraz 3 szczegółowych. Rozdział ten zawiera takie informacje dotyczące opracowania wyników z wykorzystaniem metody tzw... sztucznej Inteligencji". W rozdziale 3 (Materiał i metodyka bodotu Doktorantka zawarła kryteria włączenia i wyłączenia osób do badań oraz przedstawiła w tabelach dane antropometryczne, biochemiczne, parametry funkcji nerek oraz wartości pośrednich 2

3 wskainików Insulinoopomości i Insulinowr.llżllwości, grupy kontrolnej Or.llZ osób chorych. Dobrym uzupełnieniem byłoby zamieszczenie Informacji o zaobserwowanych/lub nie, różnicach istotnie statystycznych dla tych par.llmetrow między grupami. W tej części pr.llcy br.llkuje mi opisu metody jaką zastosowała Doktorantka do oceny odsetka hemoglobiny glikowanej. Doprecyzowania wymaga również określenie materiału biologicznego, który posłutył do pomiaru wskazanych w pr.llcy parametrów, gdyż jak podaje Doktorantka użyto surowicy/osocza, a wiadomym jest, ii dla określenia wartośd odsetkowej hemogloblny glikowanej wymagane są lizaty krwi lub krew pełna. Ponadto wg. rekomendacji PTD pomiaru glukozy dokonuje się w osoczu, a nie wynika to jasno z zamieszczonego w pracy opisu. Wskazanym byłoby również podanie, co było podstawą przyjęda określonych wartości pośrednich wskainlków insullnoopomośd insulinowrażllwośd, dla stwierdzenia Ich nleprawldłowośd. W przedstawionej do recenzji pracy, oprócz aktualnośd podjętego tematu badawczego, uwagę zwraca również innowacyjne zastosowanie narzędzi analizy statystycznej. Metody opracowania danych i analizy statystycznej są dobrze zastosowane I wpisują się w aktualny trend, m.in. w odniesieniu do analizy dyskrymlnacyjne1 co pozwoliło Ooktorantce na znalezienie układów danych najlepiej opisujących określone zbiory zmiennych char.llkteryzujących wyodrębnione grupy, oraz pozwoliły na realizację założonych celów badawczych. Z uwagi na dość obszerną tą część pracy dobrym uzupełnieniem byłoby wyodrębnienie I zamieszczenie osobnego rozdziału poświęconego temu zagadnieniu, co wzbogadłoby pracę I dogłębniej wprowadziło w omawiany problem. Wskazanym byłoby szersze opisanie zasad wyboru danym testowych f danych uczących I doprecyzowanie jakle to ma odzwlerdedlenle na wykresach (czy analizowane dane są,rupowane w odpowiednie kategorie 1), gdyż rodzi się pytanie w jaki sposób liczba naniesionych punktów odzwlerdedla liczbę wszystidch przypadków, tj. przebadanych 40 osób chorych na cumycę typu 2, przed I po 6 miesięcznym leczeniu metforminą, oraz 20 osób zdrowych. Warto byłoby to doprecyzować. W rozdziale Analiza statystyczna wynlk6w zawarte są również Informacje dotycz'tce czułośd (TPR), specyflcznośd (SPC) i dokładnośd (ACC). Również w tabelach, w d,lszej części pracy w rozdziale Wyniki podane są wielkości tych par.llmetrów, natomiast omawiane są jedynie te dotycziłc8 dokładności. Z pewnośdiił był to zamierzony cel OoktorantkJ, Jednak nalelałoby wyjaśnił dlaczqo został, pominięta interpretacja danych w stosunku do TPR I SPc. W opinii Recenzenta rozdział Wyniki został bardzo dobrze opracowany, a wyniki badań będących przedmiotem ocenianej rozprawy doktorskiej, zostały star.llnnie i czytelnie przedstawione oraz zilustrowane w licznych tabelach I rycinach. Wskazanym byłoby panelowe pogrupowanie niektórych rydnł zwłaszcza w podrozdziale 4.3 dotyczącym, Jak podaje Autorka,.anallzy trójwymiarowej powiązań pomiędzy wybranymi par.llmetrami z zastosowaniem metod infonnatyanych wywodz<t<=vch się z uczenia maszynoweso, numerując je jako np. Rydna 15, panel 3

4 A, B, C i D (str. 8&871 dalsze) dla katdej triady analizowanych cech I zastosowanych systemów analizy matematycznej (dlollinear, quadratlc, dladquadratjc, mahalanobls). Z obowiązku Recenzenta pnedstawlam Inne uw.', które nasunęły się w trakde czytania niniejszej rozprawy, a których wyjaśnienie I/lub doprecyzowanie byłoby wskazane, np.: - określenia takle Jak.ze zdrową metabolicznie otyłością,.wywodzących się z uczenia matematycznego czy.anallzę wykorzystującą sztuczną InteligenCję" powinny być dokładniej zdefiniowane w pracy; -Informacja, Iż.wybór konkretnych pacjentów przeprowadzony został losowo" (str. 71) powinna być doprecyzowana; - określenie o.bardzo dużym stopniu komplikowania krzywer (str. 91) powinno być doprecyzowane -czy zostało ocenione wizualnie czy w opardu o jakieś dane liczbowe z analizy matematycznej; - "u srupy kontrolner (str. 12 i Inne) - bardziej właściwym byłoby użyde sformułowania "w lrupłe kontrolner, podobnie jak zamiast określenia "molekuły" raczej należałoby utyć sformułowania -.. cząsteczki ; - określenia takle Jak.pacjenci zdrowi i chorzy" ay.dla wszystkich zbadanych pacjentów" (ryc. 14, str. 17 I Inne), Idzie odpowiednimi kolorami oznaczono osoby zdrowe i chore (np. Ryc. 25) powinny być doprecyzowane, raczej naletatoby unikat nazywania osób zdrowych pacjentami; - tytuł podrozdziału (I dalsze) I nagłówków w tabelach - "analiza porównawcza z parametrami funkcji ner~ powinien byt raczej opisany jako analiza korełaqllub ocena związku danej adlpoklny z parametrami funkcji nerek (I Inne), gdyż taki dane ~ przedstawione; Przeprowadzony przez Ooktorantkę sposób analizy danych i konstruowania systemów układów matematycznych do wnioskowania naukowego przedstawione w podrozdziale kolejnych, pozwolił na intersujące zestawienie, analizę I Interpretację wyników oraz wydągnh;de właściwie sformułowanych 5 wniosków, popartych bardzo dobrze poprowadzoną dyskusję opartą o aktualne dane z piśmiennictwa światowego, która wskazuje na bardzo dobrą orientację Doktorantki w temacie podjętego zagadnienia badawczego. Ooktorantka zaobserwowała zmiany ilościowe stęteń badanych adlpokln - adlpiny, Iryzyny, waspiny, co odzwierciedla zmiany metabolizmu tkanki tłuszczowej u osób chorych na cuknycę typu 2, przed I po leczeniu, które skutkowało znaczącym podwyższeniem stężeń irvzvrrll waspłny. Istotnie wylsze stężenie tych dwóch adlpokin wskazuje na Ich korzystne antydlabetoeenne działanie, prawdopodobnie, jak koniduduje Ooktorantka, na drodze kompensacji hormonalnych I metabolicznych, wsp6łuczestniczących w patomechanlzmle wkrzycy typu 2, a zwłaszcza zmniejszeniu Insulinoopomości. Mimo, it badane przez Ooktorantkę liczne parametry w większości są dobru znane, to Ich kompłlacja I analiza w różnych algorytmach jest Istotna, i pozwoliła na uzyskanie dekawych I obiecujących wniosków, o znaczeniu praktycznym, Idyż Ich pomiaru można dokonać rutynowo w medycznych laboratoriach diagnostycznych. W oparciu o 4

5 zastosowane trój- I wieloparametrowe panele diagnostyczne Ooktorantka wskazała Iryzynę I waspinę jako potencjalnie użyteczne parametry laboratoryjne, gdyż bardzo dobrze różnicują one grupy osób ze zdrową metabolicznie otyłośdą I otyłości.. w pneblegu cukrzycy typu 2, oraz z duż'ł dokładnośdą różnicują stan metaboliczny pacjentów przed I po leczeniu metformlną Dobrze byłoby podal Informację Jakle liczebności grup są najbardziej pożądane dla wykonania takich analiz - jaka jest minimalna, a jaka optymalna liczba, dla przeprowadzenia tego typu analiz na grupie,.uczącej,. I,.testowet. Interesującym aspektem byłoby rozszerzenie analizy o czynniki środowiskowe, genetyczne, ocenę związku z wiekiem, płdą. stopniem otyłośd I rozkładem tkanki tłuszczowej (np. metodą 8IA). Recenzent zdaje sobie sprawę z ze złożoności dokonanych analiz i ogromu opracowanym danym, ale powytsze uwagi mogą być pomome dla kontynuacji badań i przygotowania manuskryptów prac do publikacji. Podsumowując, cel przedłożonej do recenzji dysertacji jest aktualny i ważny, a Pani mgr Olga Gala zrealizowała go w pełni w opardu o dobrze zapłanowane I przeprowadzone badania, innowacyjne wykorzystanie metod analizy matematycznej f wnioskowanie statystyczne, które są adekwatne do tematyki badawczej. Stanowi to oryginalny wkład Doktorantki w ocenę możliwość wykorzystania adlpoldn oraz Innym laboratoryjnych parametrów biochemicznych w ocenie wrażliwośd metabolicznej chorych na cukrzycę typu 2 I skutecznośd stosowanej konwencjonalnej terapii metforminą, co ma dużą wartośt poznawcz<ł i kliniczną. a także dutą wartość diagnostyczną. Niniejsza rozprawa wskazuje na rozległą wiedzę Ooktorantkll umlejętnośd w zakresie planowania i realizacji badań oraz wykorzystania różnych metod analizy danym do wnioskowania statystycznego i Im Interpretacji, co wskazuje na dobre przygotowanie do realizacji zadań badawczych I świadczy ojej dojrzałości naukowej. Przedstawiona do recenzji rozprawa doktorska, w mojej opinii, spełnia wymogi formalne stawiane w ustawie o stopniach naukowym I tytule naukowym oraz o stopniam i tytule w zakresie sztuki z dn. 14 marca 2003 r. (Dz.U.2003 Nr 65 poz. 595 z p6fn.zm.) dla uzyskania stopnia naukowego doktora I świadczy o dobrym przvsotowanlu Autorki do prowadzenia pracy naukowej. Przedkładam zatem Wysokiej Radzie Wydziału Farmaceutycznego z Oddziałem Medycyny laboratoryjnej w SosnowOJ, Sląsldego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, wniosek o dopuszczenie Pani mgr Olgi Gala do dalszych etap6w przewodu doktorskiego r., Wroclaw Un;... ~ Medyczny.. WIodIJAu KATEDRA IlNO.NJ TOKSYKOlOGII 'lt.~ prof. dr..."..-_ s