(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 9243 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/13 EP 9243 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/48 (06.01) A61P 2/04 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 9/70 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Buprenorfina w opłatku do farmakologicznego leczenia substytucyjnego () Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono:.0.09 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/21 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/09 (73) Uprawniony z patentu: EURO-CELTIQUE S.A., Luxembourg, LU (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 9243 T3 ALEXANDER OKSCHE, Limburg, DE WILLIAM HEATH, Cambridge, GB TIMOTHY HOLDEN, Cambridge, GB DEREK A. PRATER, Cambridge, GB RICHARD S. SACKLER, Greenwich, US MALCOLM WALDEN, Cambridge, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Marszałek SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. Skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-363/VAL EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy doustnych farmaceutycznych postaci dawkowanych zawierających buprenorfinę, przy czym postać dawkowana uwalnia buprenorfinę natychmiast po doustnym, korzystnie podjęzykowym podaniu postaci dawkowanej. Niniejszy wynalazek dotyczy także zastosowania takich postaci dawkowanych do leczenia bólu u człowieka lub zwierzęcia lub do farmakologicznego leczenia substytucyjnego u osobników będących ludźmi uzależnionych od narkotyków. Tło wynalazku [0002] Ból przewlekły, który może być spowodowany idiopatycznymi powodami, nowotworem lub innymi chorobami, takimi jak reumatyzm i zapalenie stawów, leczy się typowo silnymi opioidami. [0003] W ciągu ostatnich dziesięcioleci w społeczności medycznej znacznie zmniejszyły się uprzedzenia związane ze stosowaniem silnych opioidów w leczeniu bólu przewlekłego u pacjentów. Wiele z tych uprzedzeń było związanych z pewnymi nieodłącznymi cechami charakterystycznymi dla opioidów. [0004] Chociaż od zawsze było wiadomo, że opioidy są użyteczne w leczeniu bólu, posiadają one także potencjał uzależniający ze względu na ich działanie euforyzujące. Dlatego opioidy przyjmowane przez zdrowych osobników będących ludźmi z zachowaniem typu poszukiwania narkotyku, mogą prowadzić zarówno do uzależnienia psychologicznego jak i fizycznego. [000] Te zazwyczaj niepożądane cechy charakterystyczne opioidów mogą jednakże stać się istotne w niektórych okolicznościach, tak jak w przypadku farmakologicznego leczenia substytucyjnego dla osobników uzależnionych od narkotyków. Jednym z fundamentalnych problemów nadużywania nielegalnych narkotyków przez osobników uzależnionych od narkotyków ( narkomanów ), którzy są uzależnieni od ciągłego przyjmowania nielegalnych narkotyków, takich jak heroina, jest działalność przestępcza związana z narkotykami, do której uciekają się tacy osobnicy uzależnieni w celu zdobycia dostatecznej ilości pieniędzy dla sfinansowania swojego uzależnienia. Ciągła presja, jakiej poddawani są osobnicy uzależnieni w celu zdobycia pieniędzy dla kupna narkotyków i równoległa działalność przestępcza są w coraz większym stopniu uznawane za ważny czynnik nie pozwalający na skuteczne i długotrwałe odstawienie narkotyków i abstynencję. [0006] Dlatego opracowano programy, w szczególności w Stanach Zjednoczonych i krajach Europy Zachodniej, w których osobnicy uzależnieni od narkotyków mogą przyjmować leki przepisywane na receptę pod ścisłą kontrolą lekarzy praktykujących zamiast nielegalnych narkotyków, takich jak heroina uzyskiwana na ulicy. [0007] Stąd celem teorii substytucji farmakologicznej jest po pierwsze umożliwienie osobnikom uzależnionym prowadzenie normalnego życia poprzez podawanie legalnych leków w celu zapobiegnięcia objawom odstawiennym, które ze względu na ich legalny charakter i przepisywanie ich przez lekarzy praktykujących nie prowadzą do powyżej opisanej aktywności przestępczej związanej z narkotykami. Drugim i/lub alternatywnym etapem leczenia uzależnienia od narkotyków może być powolne zmniejszanie stopnia uzależnienia osobnika uzależnionego od narkotyków przez stopniowe zmniejszanie dawki leku w ramach substytucji lub zapewnienie przejściowej substytucji do czasu, gdy będzie dostępna terapia w ramach programu odstawienia. [0008] Od dawna standardowym lekiem stosowanym w ramach programów farmakologicznego leczenia substytucyjnego był metadon. Jednakże w ciągu ostatnich lat dostrzeżono potencjał innych opioidów w leczeniu substytucyjnym jako leków w ramach substytu-

3 cji. Szczególnie odpowiednim lekiem do tego celu jest opioid buprenorfina, który jest mieszanym agonistą/antagonistą opioidowym. [0009] Obecnie preparaty buprenorfiny są podawane w ramach programów substytucji farmakologicznej w postaci tabletki do podawania podjęzykowego. Jednym z powodów formułowania tabletek do podawania podjęzykowego jest fakt, że jest to korzystna droga podawania buprenorfiny. Ponadto, jeśli pacjent połknie takie tabletki, nie będą one powodować działania euforyzującego. [00] Przykładem tabletek podjęzykowych do farmakologicznego leczenia substytucyjnego jest preparat Subutex (w Niemczech sprzedawany przez Essex Pharma). [0011] Pomimo tego osobnicy uzależnieni od narkotyków wciąż próbują pozyskiwać te podjęzykowe tabletki buprenorfiny, usuwając je z jamy ustnej gdy uwaga nadzorującego ich fachowego pracownika opieki zdrowotnej jest skierowana na inne czynności. Później te tabletki mogą być sprzedawane lub środek czynny, buprenorfina, może być izolowana/ekstrahowana w celu podawania jej drogą pozajelitową. [0012] Inny preparat buprenorfiny, którego celem jest zapobieganie tej ewentualnej możliwości nadużywania, uzyskał niedawno zezwolenie administracyjne w Stanach Zjednoczonych (Suboxone ). Preparat Suboxone zawiera chlorowodorek buprenorfiny i antagonistę opioidowego, dihydrat chlorowodorku naloksonu. Obecność naloksonu ma zapobiec nadużywaniu buprenorfiny drogą pozajelitową, gdyż równoczesne pozajelitowe podawanie buprenorfiny i naloksonu np. u osobnika uzależnionego od opioidów, doprowadzi do wystąpienia poważnych objawów odstawiennych. [0013] Jednakże pozostaje zapotrzebowanie na inne postacie dawkowane buprenorfiny odporne na ich pozyskiwanie i/lub nadużywanie, które mogłyby być stosowane w farmakologicznym leczeniu substytucyjnym, jak opisano wyżej. Dodatkowo pożądana może być dostępność preparatu buprenorfiny, który byłby odporny na pozyskiwanie i/lub nadużywanie w przypadkach, w których preparat byłby stosowany w celu farmakologicznego leczenia substytucyjnego, i który mógłby także zapewniać skuteczną analgezję w przypadkach, w których preparat byłby podawany do złagodzenia bólu u pacjenta. Cel i streszczenie wynalazku [0014] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej środka czynnego buprenorfiny, która jest mniej podatna na pozyskiwanie i/lub nadużywanie w farmakologicznym leczeniu substytucyjnym. Innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie doustnej postaci dawkowanej środka czynnego buprenorfiny, którą można stosować w farmakologicznym leczeniu substytucyjnym i/lub w leczeniu bólu. [001] W jednej postaci niniejszy wynalazek dotyczy doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej zawierającej co najmniej buprenorfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym postać dawkowana uwalnia buprenorfinę lub tę jej farmaceutycznie dopuszczalną sól natychmiast po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu postaci dawkowanej. Jednakże jest zrozumiałe, że wynalazek i jego różne postacie przedstawione poniżej, można rozszerzyć na każdy opioid lub środek przeciwbólowy, dla których korzystną drogę podawania stanowi droga doustna, korzystnie podjęzykowa, tak jak w przypadku buprenorfiny. [0016] Natychmiastowe uwalnianie buprenorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu oznacza, że zasadniczo cała buprenorfina lub ta jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zostanie uwolniona w czasie krótszym niż trzy minuty, korzystnie w czasie krótszym niż dwie minuty lub krótszym niż jedna minuta. Jeszcze korzystniej, zasadniczo cała buprenorfina lub ta jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zostanie uwolniona w czasie krótszym niż trzydzieści sekund, dwadzieścia sekund, dziesięć sekund lub nawet w czasie krótszym niż pięć sekund po doustnym, korzystnie podjęzykowym podaniu postaci dawkowanej. W jednej z korzystnych postaci te doust-

4 ne postacie dawkowane będą zawierać pomiędzy około 0,1 mg a około 16 mg buprenorfiny lub równoważne ilości jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0017] W dalszej korzystnej postaci te doustne farmaceutyczne postacie dawkowane osiągną średnie C max wynoszące pomiędzy 1, ng/ml a około 2,2 ng/ml w przypadku podania dawki 0,4 mg chlorowodorku buprenorfiny. W przypadku podania dawki 8 mg chlorowodorku buprenorfiny, C max będzie typowo wynosić pomiędzy około 2, a 3, ng/ml, a jeśli podaje się dawkę 16 mg chlorowodorku buprenorfiny, C max będzie korzystnie wynosić od, do 6, ng/ml. [0018] Jeszcze inna korzystna postać wynalazku dotyczy doustnych farmaceutycznych postaci dawkowanych, które mogą dostarczać powyżej wspomnianą charakterystykę i/lub średni T max wynoszący od około 4 do około 90 minut. [0019] W szczególnie korzystnej postaci, postaci dawkowane będą dodatkowo zawierać antagonistę opioidowego, korzystnie nalokson lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [00] W jeszcze dalszej korzystnej postaci, farmaceutyczna postać dawkowana będzie zawierać buprenorfinę i antagonistę opioidowego, którego korzystnie stanowi nalokson, w stosunku wagowym od około 1:1 do około :1. [0021] Jedna postać niniejszego wynalazku dotyczy także doustnych farmaceutycznych postaci dawkowanych, które mogą także posiadać niektóre lub wszystkie z powyżej wspomnianych cech charakterystycznych, a postać dawkowana ma kształt przypominający cienką błonę lub przypominający opłatek. [0022] Inna postać dotyczy sposobu wytwarzania powyżej opisanych postaci dawkowanych. [0023] Postacie niniejszego wynalazku dotyczą także zastosowania powyżej opisanych doustnych, korzystnie podjęzykowych, farmaceutycznych postaci dawkowanych do wytwarzania leku do leczenia bólu u człowieka lub zwierzęcia i/lub do farmakologicznego leczenia substytucyjnego u osobników będących ludźmi uzależnionych od narkotyków. [0024] Jeden aspekt wynalazku dotyczy także sposobu farmakologicznego leczenia substytucyjnego u osobników będących ludźmi uzależnionych od narkotyków, przy czym powyżej wspomniane farmaceutyczne postaci dawkowane podaje się potrzebującemu tego osobnikowi uzależnionemu od narkotyków. Szczegółowy opis wynalazku [002] Ze stanu techniki znane są tabletki podjęzykowe o nazwie handlowej Subutex lub Suboxone zawierające środek czynny, chlorowodorek buprenorfiny, do farmakologicznego leczenia substytucyjnego. [0026] Przydatność w szczególności buprenorfiny do farmakologicznego leczenia substytucyjnego dostrzeżono już dawno temu z uwagi na bardzo długi okres półtrwania eliminacji buprenorfiny (podawano jako około do 37 godzin), który umożliwia zmniejszenie częstości podawania. W konsekwencji osobnicy uzależnieni od narkotyków biorący udział w farmakologicznym leczeniu substytucyjnym, muszą rzadziej zgłaszać się do placówki medycznej lub nadzorującego program substytucji pracownika opieki zdrowotnej. [0027] Ponadto podjęzykowe wchłanianie buprenorfiny posiada tę zaletę, że prawdopodobieństwo występowania nadużywania poprzez połykanie tabletek buprenorfiny, jest mniejsze. Tabletki obecnie dostępne są na rynku w postaci preparatów Subutex i Suboxone do podawania podjęzykowego i typowo rozpadających się w okresie pięciu do dziesięciu minut. Jednakże w tym czasie osobnik uzależniony od narkotyków może być w stanie usunąć tabletkę, a następnie sprzedać tabletki na ulicy lub wyizolować z nich środki czynne. [0028] Aby zmniejszyć lub wyeliminować te problemy, niniejszy wynalazek dostarcza doustne farmaceutyczne postaci dawkowane, które zawierają środek czynny buprenorfinę, i które uwalniają buprenorfinę natychmiast po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu leku.

5 [0029] Jest zrozumiałe, że w przypadku odniesienia w kontekście tego wynalazku do określenia buprenorfiny, dotyczy ono wolnej zasady oraz każdej jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, takiej jak chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, winian, azotan, cytrynian, wodorowinian, fosforan, jabłczan, maleinian, bromowodorek, jodowodorek, fumaran, bursztynian i tym podobnej. [00] Szczególnie korzystną farmaceutycznie dopuszczalną solą buprenorfiny jest chlorowodorek buprenorfiny. [0031] Dostarczenie farmaceutycznej postaci dawkowanej zawierającej buprenorfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól np. w kształcie przypominającym cienką błonę lub przypominającym opłatek, która umożliwia natychmiastowe uwalnianie substancji czynnej po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu postaci dawkowanej, powinno zapobiec nadużywaniu typu wynikającego z nielegalnego pozyskiwania tabletek przez osobników uzależnionych od narkotyków uczestniczących w programach farmakologicznego leczenia substytucyjnego. [0032] W kontekście niniejszego wynalazku, natychmiastowe uwalnianie oznacza, że zasadniczo cała ilość buprenorfiny lub jej odpowiedniej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zostanie uwolniona w czasie krótszym niż pięć minut. Korzystnie zasadniczo cała buprenorfina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól zostanie uwolniona w czasie krótszym niż cztery, w czasie krótszym niż trzy, w czasie krótszym niż dwie, a korzystniej w czasie krótszym niż jedna minuta. [0033] W szczególnie korzystnej postaci, natychmiastowe uwalnianie dotyczy sytuacji, w której zasadniczo cała buprenorfina lub jej odpowiednia farmaceutycznie dopuszczalna sól zostanie uwolniona w czasie krótszym niż trzydzieści sekund, w czasie krótszym niż dwadzieścia sekund lub w czasie krótszym niż dziesięć sekund. W jeszcze korzystniejszej postaci określenie natychmiastowe uwalnianie oznacza, że zasadniczo cała buprenorfina zostanie uwolniona z postaci dawkowanej w czasie krótszym niż pięć sekund lub w czasie krótszym niż trzy sekundy. [0034] Określenie zasadniczo cała oznacza, że około 9% leku zostanie uwolnione. [003] Określenie około w kontekście niniejszego wynalazku opisuje odchylenie od podanej wartości o %, a korzystnie o %. [0036] Takie wydajne uwalnianie leku trudno osiągnąć w przypadku tabletki podjęzykowej, której roztopienie lub rozpad zasadniczo wymagają dłuższego czasu. [0037] Znane są szybko rozpuszczające się lub ulegające szybkiemu rozpadowi postacie dawkowane innych farmaceutycznie czynnych związków, które rozpadają się w ciągu sekund po zetknięciu ze śliną na błonie śluzowej w jamie ustnej, a w szczególności na podjęzykowej błonie śluzowej. [0038] Te farmaceutyczne postaci dawkowane i zasady formułowania są dobrze znane specjaliście z dziedziny i zostaną bardziej szczegółowo opisane poniżej. [0039] Odnośnie do wielkości dawki, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku będą typowo zawierać pomiędzy około 0,1 mg a około 16 mg buprenorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, takiej jak chlorowodorek buprenorfiny. Korzystne wielkości dawki będą mieścić się w zakresie pomiędzy około 0,4 mg a około 12 mg lub pomiędzy około 2 mg a około 8 mg buprenorfiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [00] Doustne farmaceutyczne postaci dawkowane według wynalazku mogą dodatkowo posiadać cechę charakterystyczną polegającą na dostarczaniu C max wynoszącego około 1, do 2, ng/ml w przypadku podania dawki 4 mg chlorowodorku buprenorfiny. Korzystne C max może wynosić około 1,7 ng/ml do 2 ng/ml w przypadku podania dawki 4 mg chlorowodorku buprenorfiny. [0041] W przypadku podania dawki 8 mg chlorowodorku buprenorfiny, C max może wynosić pomiędzy około 2, a 3, ng/ml. W korzystnej postaci C max może wynosić pomiędzy

6 około 2,7 ng/ml a 3,2 ng/ml w przypadku podania dawki 8 mg chlorowodorku buprenorfiny. [0042] W przypadku podania dawki 16 mg chlorowodorku buprenorfiny, C max może korzystnie mieścić się w zakresie około do 7 ng/ml. W korzystnej postaci C max może wynosić pomiędzy, a 6, ng/ml jeśli podaje się 16 mg chlorowodorku buprenorfiny. [0043] AUC 0-48 (tj. pole powierzchni pod krzywą przez 48 godzin po podaniu) w przypadku podania 4 mg chlorowodorku buprenorfiny może mieścić się w zakresie około do 1 godzin x ng/ml. W korzystnej postaci AUC 0-48 może wynosić około 12 do 13 godzin x ng/ml. W przypadku podania 8 mg chlorowodorku buprenorfiny, AUC 0-48 może mieścić się w zakresie około 1 do 2 godzin x ng/ml. W korzystnej postaci AUC 0-48 w tym przypadku może wynosić około do 22 godzin x ng/ml. W przypadku podania 16 mg chlorowodorku buprenorfiny, AUC 0-48 może mieścić się w zakresie od 2 do godzin x ng/ml. W korzystnej postaci AUC 0-48 w tym przypadku może mieścić się w zakresie około do 3 godzin x ng/ml. [0044] Średnie wartości T max dla takich preparatów będą korzystnie wynosić od około 4 do około 90 minut. [004] Jest zrozumiałe, że powyżej wspomniane parametry farmakokinetyczne C max i AUC 0-48 oznaczają wartości średnie, które uzyskuje się przez pomiar stężenia w osoczu krwi w grupie ośmiu do około dwudziestu czterech pacjentów. Ci pacjenci zostaną wybrani zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia, co jest częstą praktyką w programach substytucji farmakologicznej. Jest zrozumiałe, że tacy pacjenci typowo będą mieli średnią masę ciała i będą rasy kaukaskiej. [0046] Farmaceutyczna postać dawkowana według wynalazku będzie podawana w taki sposób aby maksymalna dawka dobowa wyniosła 32 mg buprenorfiny. Po włączeniu pacjenta do leczenia substytucyjnego, początkowa dawka będzie typowo wynosić od 2 mg do 4 mg buprenorfiny. Preparaty można podawać raz na dobę, co drugi dzień, korzystnie co trzeci dzień lub nawet rzadziej. [0047] W korzystnej postaci doustne postaci dawkowane według wynalazku będą dodatkowo zawierać antagonistę opioidowego. Takich antagonistów można wybrać z grupy obejmującej naltrekson, nalokson, nalmefen, nalorfinę, nalbufinę, naloksonazynę (ang. naloxoneazinen), metylonaltrekson, ketylcyclazocine, norbinaltorfiminę, naltrindol, 6-ßnaloksol i 6-ß-naltreksol lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0048] Szczególnie korzystni antagoniści obejmują naltrekson, nalmefen i nalokson. Szczególnie korzystny jako antagonista jest nalokson i jego sól, chlorowodorek. [0049] Jest zrozumiałe, że jeśli w kontekście niniejszego wynalazku czynione jest odniesienie do antagonisty opioidowego, to nie tylko dotyczy ono wolnej zasady, ale także jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak te wymienione odnośnie buprenorfiny. [000] Szczególnie korzystnym antagonistą jest nalokson. Spośród soli naloksonu dihydrat chlorowodorku naloksonu może być szczególnie korzystny w połączeniu z chlorowodorkiem buprenorfiny. [001] Farmaceutyczne postaci dawkowane według wynalazku będą zawierać buprenorfinę i antagonistę, którego korzystnie stanowi nalokson, w stosunku wagowym od 1:1 do :1. Stosunek wagowy od 2:1 do 8:1 może być korzystny, przy czym szczególnie korzystny jest stosunek wagowy wynoszący 4:1. [002] Dlatego, jeśli doustna postać dawkowana według niniejszego wynalazku na przykład zawiera 2 mg chlorowodorku buprenorfiny, będzie ona zawierać około 0, mg naloksonu. Jeśli postać dawkowana zawiera 0,4 mg chlorowodorku buprenorfiny, będzie ona zawierać 0,1 mg naloksonu, a jeśli postać dawkowana zawiera 8 mg chlorowodorku buprenorfiny, będzie ona zawierać np. 2 mg chlorowodorku naloksonu. [003] Zatem szczególnie korzystna postać dotyczy doustnej postaci dawkowanej zawierającej buprenorfinę, korzystnie chlorowodorek buprenorfiny, i nalokson, korzystnie chlorowodorek naloksonu, przy czym postać dawkowana uwalnia te środki czynne w czasie

7 krótszym niż jedna minuta, korzystnie w czasie krótszym niż trzydzieści sekund, a korzystniej w czasie krótszym niż dziesięć sekund, po podjęzykowym podaniu postaci dawkowanej. Dodatkowo te postaci dawkowane mogą dostarczać korzystne wartości powyżej wspomnianych parametrów farmakokinetycznych C max i AUC [004] Zatem specjalista z dziedziny będzie musiał zapewnić, że w istocie zostanie użyta doustna postać dawkowana, która może pozwolić na wprowadzenie wystarczających ilości buprenorfiny i korzystnie także naloksonu, i która jednocześnie będzie dostatecznie szybko ulegać rozpadowi, aby natychmiast uwolnić środki czynne. [00] W jednej postaci można użyć jako postaci dawkowane materiały tworzące cienką błonę nie oparte na żelatynie, np. cienkie błony z materiału w postaci zmodyfikowanej celulozy. W tym przypadku buprenorfinę i ewentualnie antagonistów opioidowych, takich jak nalokson, wprowadza się do matrycy cienkich błon i w ten sposób wytworzone cienkie błony można podawać doustnie. [006] Zgodnie z tym aspektem wynalazku, składniki czynne mogą być rozpuszczane w hydrofilnym, organicznym układzie, tworząc jednorodny roztwór lub dyspersję. Następnie roztwór lub dyspersję można nanosić na jedną lub większą liczbę powierzchni polimerowej cienkiej błony nie opartej na żelatynie, np. cienkiej błony z suchego eteru celulozy, uzyskując transport składnika(-ów) czynnego(-ych) i/lub fazy ciekłego nośnika przez powierzchnię suchej błony, z uzyskaniem nowej kompozycji w postaci cienkiej błony. [007] Podłoże w postaci cienkiej błony może pozostać całkowicie niezmienione lub względnie fizycznie niezmienione bezpośrednio po procesie wprowadzania. Jednakże może ono być przekształcane w postać dawki jednostkowej o dowolnej wielkości i kształcie. Alternatywnie, podłoże w postaci cienkiej błony może przechodzić w stan ciekły lub rozpuszczać się, częściowo lub całkowicie, w trakcie procesu wprowadzania, ale pomimo tego po zestaleniu ostatecznie tworzy pojedynczą cienką błonę. Cienkie błony według tego aspektu wynalazku są typowo wykonywane z jednego lub większej liczby rozpuszczalnego polimeru lub polimerów, które w przeciwnym razie ulegają rozpadowi w zamierzonym miejscu uwalniania po podaniu do jamy ustnej, np. podaniu podjęzykowym, w celu dostarczenia natychmiastowego uwalniania środków czynnych. Odpowiednie podłoża w postaci cienkiej błony z eteru celulozy obejmują np. hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), hydroksypropylocelulozę (HPC), hydroksyetylometylocelulozę (HEMC), hydroksyetylocelulozę (HEC), metylocelulozę (MC), karboksymetylocelulozę (CMC) i sole i pochodne wszystkich powyższych materiałów. Szczególnie odpowiednim eterem celulozy do tworzenia cienkiej błony jest HPMC. [008] Można dodawać ewentualne składniki, w tym środki barwiące, emulgatory, substancje pochłaniające wilgoć i środki zapobiegające blokowaniu. [009] Po otrzymaniu cienkiej błony opartej na eterze celulozy, w następnym etapie składnik(-i) czynny(-e) będzie(będą) nanoszony(nanoszone) w postaci ciekłej na cienką błonę. Odpowiednie sposoby nanoszenia cieczy na podłoże w postaci cienkiej błony obejmują ekstruzję, nanoszenie z użyciem rolek, wylewanie, natryskiwanie, malowanie pędzlem lub napawanie. Dalsze szczegóły dotyczące wytwarzania takich cienkich błon można znaleźć np. w WO 0/07970 A2, którą niniejszym wprowadza się tutaj przez odniesienie. [0060] Inna możliwa technika dostarczania powyżej opisanych farmaceutycznych postaci dawkowanych buprenorfiny i korzystnie naloksonu jest opisana w WO 03/0883. W tej ostatniej postaci niniejszego wynalazku, kompozycja dostarczania leku w postaci cienkiej błony zawiera (i) płynną, rozpuszczalną w wodzie matrycę tworzącą cienką błonę i (ii) środek(-i) czynny(-e) równomiernie umieszczone w niej. Ewentualnie może być ona powlekana środkiem maskującym smak lub środek maskujący smak można nierozerwalnie łączyć ze środkiem(-ami) czynnym(-ymi) w celu dostarczenia maskowania smaku środka(- ów) czynnego(-ych). Płynną, rozpuszczalną w wodzie matrycę tworzącą cienką błonę wraz

8 ze środkiem(-ami) czynnym(-ymi) formuje się w suchą, cienką błonę o grubości poniżej około 380 mikronów, na przykład o grubości poniżej około mikronów. [0061] Matryca może być materiałem celulozowym, gumą, białkiem, skrobią, glukanem i ich połączeniami. Można przykładowo zastosować już powyżej wymienioną metylocelulozę, HMC, HEC, HC, HPC, HPMC, HMPC, gumę arabską, gumę ksantanową, itp. Cienkie błony wytwarza się zgodnie ze standardową technologią, a środki czynne umieszcza się na nich i w nich jak opisano w WO 03/0883. [0062] Jeszcze inna interesująca technika dotyczy postaci dostarczania leku o natychmiastowym uwalnianiu, jak opisano w WO 99/17744, którą również wprowadza się tutaj przez odniesienie w zakresie, w którym opisuje szybko uwalniające doustne postacie dawkowane. Specjalista z dziedziny zrozumie, że procesy i postacie dawkowane w WO 99/17744 można stosować do uzyskania powyżej opisanych farmaceutycznych postaci dawkowanych buprenorfiny i korzystnie także naloksonu. [0063] Oczywiście można także użyć szybko rozpadające się tabletki, które po podaniu doustnym rozpadają się po zetknięciu ze śliną, np. pod językiem. Takie szybko rozpadające się tabletki są opisane np. w WO 99/4480 i są dobrze znane specjaliście z dziedziny. [0064] Z WO 96/267 można uzyskać szczególnie interesującą technikę odnośnie postaci dawkowanych o szybkim uwalnianiu, którą można użyć do celów niniejszego wynalazku w celu dostarczenia doustnej postaci dawkowanej buprenorfiny i korzystnie antagonisty opioidowego, takiego jak nalokson. [006] Opisano tam sposób formułowania środka czynnego, selegiliny, w postać dawkowaną o szybkim uwalnianiu, którą można zastosować np. do podawania podjęzykowego. W WO 96/267 opisano szczegółowo szybko dyspergującą postać dawkowaną, przy czym to określenie obejmuje wszystkie typy postaci dawkowanych opisane w patencie US 149, US , WO 93/12769, US i WO 91/0477. [0066] Odnośnie do WO 96/267, w przypadku środka czynnego, selegiliny, niniejszy wynalazek obejmuje w szczególności zastosowanie szybko dyspergujących postaci dawkowanych, jak opisano w patencie UK numer , to znaczy stałej, szybko dyspergującej postaci dawkowanej zawierającej sieć składnika(-ów) czynnego(-ych) i rozpuszczalny w wodzie lub dyspergowalny w wodzie nośnik, który jest obojętny w stosunku do składnika czynnego, a sieć uzyskano przez sublimację rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym, przy czym kompozycja zawiera składnik czynny i roztwór nośnika w rozpuszczalniku. [0067] Korzystnie taka kompozycja zgodna z wynalazkiem ulega rozpadowi w ciągu jednej do dziesięciu sekund, a w szczególności w ciągu dwóch do ośmiu sekund po jej umieszczeniu w jamie ustnej, a w szczególności podjęzykowo. [0068] Kompozycja będzie korzystnie zawierać, poza składnikiem czynnym, środki tworzące matrycę i składniki drugorzędne. [0069] Środki tworzące matrycę odpowiednie do stosowania w tym aspekcie niniejszego wynalazku obejmują materiały pochodzące z białek zwierzęcych lub roślinnych, takie jak żelatyny, dekstryny i soja, białka pszenicy i nasion babki płesznik, gumy, takie jak guma arabska, guar, agar i guma ksantanowa, polisacharydy, alginiany, karboksymetylocelulozy, karagenany, dekstrany, pektyny, polimery syntetyczne, takie jak poliwinylopirolidon i kompleksy polipeptyd/białko lub polisacharyd takie jak kompleksy żelatyna-guma arabska. [0070] Inne środki tworzące matrycę odpowiednie do stosowania w niniejszym wynalazku obejmują cukry, takie mannitol, dekstroza, laktoza, galaktoza i trehaloza; cukry pierścieniowe, takie jak cyklodekstryna; sole nieorganiczne, takie jak fosforan sodu, chlorek sodu i krzemiany glinu; i aminokwasy mające od 2 do 12 atomów węgla, takie jak glicyna, L-alanina, kwas L-asparaginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolina, L-izoleucyna, L-leucyna i L-fenyloalanina. [0071] Jeden lub większą liczbę środków tworzących matrycę można wprowadzać do roztworu lub zawiesiny przed ich zestaleniem. Te środki tworzące matrycę mogą być obecne

9 dodatkowo wobec substancji powierzchniowo czynnej lub bez substancji powierzchniowo czynnej. Poza tworzeniem matrycy, środek tworzący matrycę może pomagać w utrzymaniu dyspersji dowolnego składnika czynnego w roztworze lub zawiesinie. [0072] Do kompozycji można także wprowadzać składniki drugorzędne, takie jak środki konserwujące, przeciwutleniacze, substancje powierzchniowo czynne, środki zwiększające lepkość, środki barwiące, środki smakowo/zapachowe, modyfikatory ph, środki słodzące lub środki maskujące smak. Odpowiednie środki barwiące obejmują czerwony, czarny i żółty tlenek żelaza. Odpowiednie środki smakowo/zapachowe obejmują aromat miętowy, malinowy, lukrecjowy, pomarańczowy, cytrynowy, grejpfrutowy, karmelowy, waniliowy, wiśniowy i winogronowy oraz ich połączenia. Odpowiednie modyfikatory ph obejmują kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas fosforowy, kwas chlorowodorowy i kwas maleinowy. Odpowiednie środki słodzące obejmują aspartam i taumatynę. Odpowiednie środki maskujące smak obejmują wodorowęglan sodu, żywice jonowymienne, związki inkluzyjne cyklodekstryn, materiały adsorbowane lub mikrokapsułkowane substancje czynne. [0073] Takie szybko dyspergujące postaci dawkowane zawierające buprenorfinę i korzystnie antagonistę opioidowego, takiego jak nalokson, można podobnie otrzymywać jak opisano w GB B lub WO 96/267, w szczególności w Przykładzie 1 tego ostatniego, przy czym niniejszym w całości wprowadza się je tutaj. [0074] Szczególnie korzystna postać niniejszego wynalazku dotyczy postaci dawkowanych, które wytwarza się zgodnie z opisem zamieszczonym w WO 03/ A1. [007] W publikacjach ze stanu techniki opisano preparaty lecznicze typu cienkiej błony lub typu opłatka z maskowaniem smaku. Jest zrozumiałe, że postaci dawkowane według niniejszego wynalazku mogą korzystnie być takimi preparatami leczniczymi typu cienkiej błony lub typu opłatka, przy czym maskowanie smaku stanowi jedynie ich ewentualną cechę. [0076] Płaskie nośniki dla środków czynnych, które posiadają budowę typu cienkiej błony lub typu opłatka dostarczają różne zalety. W wyniku małej grubości w stosunku do pola powierzchni, występuje jedynie krótka droga dyfuzji, gdy taka postać dawkowaną nanosi się np. na błonę śluzową jamy ustnej. To typowo prowadzi do bardzo szybkiego uwalniania środków czynnych, które następnie mogą być szybko, wydajnie i bezpośrednio wchłaniane przez błonę śluzową jamy ustnej, a w szczególności podjęzykowo, jeśli środek czynny wchłania się w ogóle taką drogą. Zatem, w przypadku buprenorfiny, takie bardzo płaskie postaci dawkowane typu cienkiej błony lub typu opłatka są bardzo pożądane, gdyż będą umożliwiać dostarczanie natychmiastowego uwalniania składnika czynnego, w ten sposób zmniejszając problemy związane z nadużywaniem spotykane w przypadku wcześniej znanych preparatów. [0077] Płaskie nośniki dla środków czynnych opracowano w różnych celach. Jedną z głównych publikacji ze stanu techniki w tym kontekście jest DE , w którym środek czynny, środek wiążący i dodatkowe zaróbki przetwarza się, z otrzymaniem postaci dawkowanej w postaci nitki o typie cienkiej błony. [0078] Jedną z zalet farmaceutycznych postaci dawkowanych o typie opłatka, opisanych w WO 03/ A1, jest fakt, że istnieje bezpośrednia zależność między ilością środka czynnego a długością pewnej części nitki z uwagi na jednorodną grubość, gęstość i szerokość. Zatem można z łatwością uzyskać określoną dawkę jednostkową przez proste pocięcie postaci dawkowanej o typie opłatka na kawałki o odpowiedniej wielkości. [0079] Takie postaci dawkowane o typie cienkiej błony lub o typie opłatka według niniejszego wynalazku charakteryzują się tym, że zawierają matrycę, która powstaje z co najmniej jednego polimeru tworzącego matrycę, i w której jest rozpuszczona lub jednorodnie zdyspergowana buprenorfina i korzystnie antagonista opioidowy, taki jak nalokson. [0080] Szybko rozpadająca się matryca farmaceutycznych postaci dawkowanych według wynalazku zawiera polimery rozpuszczalne w wodzie lub mieszaniny takich polimerów jako jeden z podstawowych składników. Korzystnie stosuje się syntetyczne lub częściowo

10 syntetyczne polimery lub naturalnie występujące biopolimery, które mogą tworzyć cienkie błony, i które są rozpuszczalne w wodzie. Szczególnie odpowiednie do tego celu są polimery, które mogą być wybrane z grupy obejmującej pochodne celulozy, polialkohol winylowy, poliakrylany i poliwinylopirolidon. [0081] Z grupy pochodnych celulozy można stosować hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę. Można także stosować polisacharydy rozpuszczalne w wodzie, pochodzące z roślin lub drobnoustrojów. Korzystne polisacharydy obejmują pullulan, trantan, alginian, dekstrynę i pektyny. [0082] Można także stosować białka, a korzystnie żelatynę lub inne białka tworzące żel. Można także stosować skrobię i pochodne skrobi, żelatynę, poliwinylopirolidon, gumę arabską, pullulan, akrylany, politlenek etylenu, a w szczególności polyox, polyox 80, polyox, polyox 1, polyox 70 lub kopolimery eteru metylowinylowego i bezwodnika kwasu maleinowego. [0083] Specjalista z dziedziny dostrzeże, że stopień w jakim dochodzi do natychmiastowego uwalniania buprenorfiny i ewentualnie antagonisty opioidowego, takiego jak nalokson, zależy częściowo od typu wybranego polimeru tworzącego matrycę. Przykładowo postać dawkowana, w której jako polimer tworzący matrycę zastosowano alkohol poliwinylowy, może szybciej ulegać rozpadowi niż postać dawkowana, w której jako polimer tworzący matrycę zastosowano HPMC. Czas rozpadu można modyfikować, mieszając połączenia różnych polimerów w odpowiednich ilościach. [0084] Specjalista z dziedziny zna także środki rozsadzające, które mogą wciągać wodę do matrycy, która następnie rozsadza postaci dawkowane. Stąd takie środki rozsadzające mogą być także stosowane do modyfikacji czasu rozsadzania. [008] Aby umożliwić wchłanianie buprenorfiny z błony śluzowej jamy ustnej, a w szczególności podjęzykowo, w jednej postaci, w postaciach dawkowanych można dodatkowo stosować środki, które zwiększają wchłanianie środka czynnego, tj. tak zwane środki zwiększające przenikanie. [0086] Takie środki zwiększające przenikanie można wybrać z grupy obejmującej propanodiol, dekspantenol i kwas oleinowy. Środki zwiększające przenikanie można także wybrać z grupy obejmującej nasycone lub nienasycone kwasy tłuszczowe, węglowodory, liniowe lub rozgałęzione alkohole tłuszczowe, dimetylosulfotlenek, glikol propylenowy, dekanol, dodekanol, 2-oktylododekanol, glicerynę, etanol lub inne alkohole. [0087] Według korzystnej postaci, postaci dawkowane typu cienkiej błony lub typu opłatka według niniejszego wynalazku w obecności śliny mogą rozpadać się w przeciągu np. jednej sekundy do trzech minut lub w przeciągu pięciu sekund do jednej minuty lub w przeciągu pięciu sekund do trzydziestu sekund. [0088] Czasy rozpadu doustnych postaci dawkowanych według wynalazku mierzy się zgodnie z Farmakopeą Europejską, 4. wydanie, 02. [0089] W niniejszym przypadku, gdy środek czynny, buprenorfinę, podaje się podjęzykowo, postacie dawkowane według wynalazku mogą dodatkowo zawierać zaróbkę, która pośredniczy w przyleganiu do odpowiedniej błony śluzowej. Przykładami takich substancji mukoadhezyjnych są np. polikwas akrylowy, karboksymetyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, metyloceluloza, kwas alginowy, żelatyna i guma arabska. [0090] Grubość postaci dawkowanych typu cienkiej błony lub typu opłatka według wynalazku może typowo wynosić pomiędzy µm a mm, µm a 2 mm, lub 0,1 mm a 1 mm. Postaci dawkowane mogą być okrągłe, owalne, eliptyczne lub mogą mieć postać trójkąta, czworokąta lub wielokąta. Typowo powierzchnia farmaceutycznych postaci dawkowanych według wynalazku jest płaska. [0091] Jak podano powyżej, matryca typu cienkiej błony lub typu opłatka postaci dawkowanych według tego aspektu wynalazku zawiera co najmniej jeden polimer tworzący ma-

11 trycę. Ten(te) polimer(-y) tworzący(-e) matrycę jest(są) niezbędnym(-i) składnikiem(-ami) matrycy. [0092] Ilość polimeru w matrycy może wynosić pomiędzy około 3% wagowych a około 98% wagowych, a korzystnie pomiędzy 7 a 80% wagowych, a jeszcze korzystniej pomiędzy a 0% wagowych, przy czym procenty wagowe podano względem całkowitej masy postaci dawkowanych. [0093] Właściwości mukoadhezyjne oraz właściwości rozsadzające w dużej mierze są uzależnione od typu polimeru(-ów) tworzącego(-ych) matrycę oraz od względnej ilości polimeru(-ów) użytej w postaciach dawkowanych. [0094] W matrycy, poza polimerami tworzącymi matrycę, buprenorfiną i ewentualnie antagonistą opioidowym, mogą występować dodatkowe zaróbki. [009] Te dodatkowe zaróbki mogą być środkami wypełniającymi, takimi jak SiO 2, środkami barwiącymi i pigmentami (takimi jak TiO 2 ), środkami rozsadzającymi, w szczególności takimi, które przyciągają wodę (tak jak Aerosil), środkami emulgującymi, plastyfikatorami, środkami słodzącymi lub środkami konserwującymi. Dodatkowo można dodawać wspomagające zaróbki, takie jak środki stabilizujące lub przeciwutleniacze. [0096] Jeśli ma być uzyskany efekt maskowania smaku, postać dawkowana według tego aspektu wynalazku może dodatkowo zawierać środek tworzący ditlenek węgla, który po zetknięciu się ze śliną wytwarza ditlenek węgla. Takie węglany są dobrze znane ze stanu techniki z preparatów musujących i obejmują np. wodorowęglan sodu, węglan sodu, wodorowęglan potasu lub węglan potasu. Dla zwiększenia wytwarzania CO 2, można dodać składniki kwasowe, takie jak np. diwodorofosforan sodu lub wodorofosforan disodu, winian sodu, askrobinian sodu, itp. Oczywiście można także zastosować kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas adypinowy, kwas askorbinowy, kwas octowy, kwas mlekowy, itp. [0097] Zatem korzystna postać wynalazku dotyczy powyżej opisanych doustnych postaci dawkowanych typu cienkiej błony lub typu opłatka, które zawierają buprenorfinę i ewentualnie antagonistę opioidowego, takiego jak nalokson, przy czym doustna postać dawkowana posiada powyżej opisane cechy charakterystyczne w zakresie ilości buprenorfiny i ewentualnego antagonisty, parametrów farmakokinetycznych C max i AUC 0-48 i natychmiastowego uwalniania środków czynnych z postaci dawkowanej. Specjalista z dziedziny będzie wiedział jak wytworzyć takie postaci dawkowane typu cienkiej błony lub typu opłatka na podstawie powyższych informacji. Można to osiągnąć powszechnie stosowanymi technikami powlekania cienkimi błonami, procesami ekstruzji, suszenia natryskowego, itp. Więcej szczegółów można znaleźć w WO 03/ [0098] Specjalista z dziedziny będzie także znać inne postaci dawkowane, które umożliwiają natychmiastowe uwalnianie środka czynnego po ich podaniu podjęzykowym, tak że taką technologię formułowania można zastosować do buprenorfiny i ewentualnie antagonisty opioidowego, którego korzystnie stanowi nalokson. [0099] W dalszej postaci niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania dowolnej z powyżej opisanych farmaceutycznych postaci dawkowanych zawierających buprenorfinę i ewentualnie antagonistę opioidowego, którego korzystnie stanowi nalokson, do wytwarzania leku do farmakologicznego leczenia substytucyjnego. Oczywiście, powyżej opisane farmaceutyczne postacie dawkowane można także stosować do wytwarzania leku do leczenia bólu. Zatem postacie dawkowane można stosować u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali opioidów lub u pacjentów, którzy nie są uzależnieni od opioidów w celu dostarczenia szybkiego złagodzenia bólu, przez doustne, korzystnie podjęzykowe, podawanie preparatów. [00] W odniesieniu do farmakologicznego leczenia substytucyjnego, skuteczność powyżej opisanych ilości i parametry farmakokinetyczne buprenorfiny i ewentualnie naloksonu, są znane z preparatów farmaceutycznych Subutex i Suboxone. Dlatego można z pewnością przyjąć, że taka sama skuteczność będzie zaobserwowana w farmakologicznym

12 11 1 leczeniu substytucyjnym przy użyciu wynalazczych preparatów według niniejszego wynalazku. [01] Jedną z zalet preparatów według niniejszego wynalazku jest fakt, że ze względu na natychmiastowe uwalnianie buprenorfiny, osobnik uzależniony od narkotyków będzie miał mniejszą szansę na nielegalne pozyskiwanie postaci dawkowanej, biorąc pod uwagę, że w szczególności postaci dawkowane typu cienkiej błony i typu opłatka ulegną natychmiastowemu rozpadowi po zetknięciu się ze śliną w trakcie podawania podjęzykowego. Jeśli postać dawkowana zawiera antagonistę opioidowego, takiego jak nalokson, dodatkowo gwarantuje to, że istotnie zmniejszone zostanie pozajelitowe nadużywanie takich postaci dawkowanych przez rozpuszczanie środków czynnych z szybko rozpadających się postaci dawkowanych. [02] W jeszcze dalszej postaci, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu farmakologicznego leczenia substytucyjnego u osobników uzależnionych od narkotyków poprzez podawanie powyżej opisanego preparatu farmaceutycznego, który po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu natychmiast uwalnia buprenorfinę i ewentualnie antagonistę opioidowego, którego korzystnie stanowi nalokson. [03] Jedna postać niniejszego wynalazku dotyczy także sposobu leczenia bólu przez podawanie powyżej opisanego preparatu farmaceutycznego, który po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu pacjentowi natychmiast uwalnia buprenorfinę i ewentualnie antagonistę opioidowego, którego korzystnie stanowi nalokson. Zastrzeżenia patentowe Doustna farmaceutyczna postać dawkowana zawierająca co najmniej buprenorfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, która to postać dawkowana uwalnia zasadniczo całą buprenorfinę lub tę farmaceutycznie dopuszczalną sól w czasie krótszym niż 2 minuty po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu postaci dawkowanej. 2. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według zastrzeżenia 1, która to postać dawkowana uwalnia zasadniczo całą buprenorfinę lub tę farmaceutycznie dopuszczalną sól w czasie krótszym niż 1 minuta, a korzystnie krótszym niż sekund, po doustnym, korzystnie podjęzykowym, podaniu postaci dawkowanej. 3. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według zastrzeżenia 1 albo 2, która to postać dawkowana zawiera pomiędzy około 0,1 mg a około 12 mg, korzystnie pomiędzy około 0,4 mg a około mg lub pomiędzy około 2 mg a około 8 mg buprenorfiny lub równoważne ilości jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 4. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, która to postać dawkowana osiąga średnie C max wynoszące pomiędzy około 1, ng/ml a około 2,2 ng/ml w przypadku podania 0,4 mg, średnie C max wynoszące pomiędzy około 2, ng/ml a około 3, ng/ml w przypadku podania 8 mg lub średnie C max wynoszące pomiędzy około, ng/ml a około 6, ng/ml w przypadku podania 16 mg.. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 4, przy czym po jej podaniu uzyskuje się średni T max wynoszący od około 4 do około 90 minut. 6. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do, która to postać dawkowana dodatkowo zawiera antagonistę opioidowego, korzystnie nalokson lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 7. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według zastrzeżenia 6, która to postać dawkowana zawiera buprenorfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i nalokson lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w stosunku wagowym pomiędzy około 1:1 a około :1, korzystnie w stosunku wagowym pomiędzy około 2:1 a około 8:1, a korzystniej w stosunku wagowym wynoszącym około 4:1.

13 12 8. Doustna farmaceutyczna postać dawkowana według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 7, która to postać dawkowana ma kształt przypominający cienką błonę lub przypominający opłatek, o właściwościach mukoadhezyjnych. 9. Zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 8 do wytwarzania leku do leczenia bólu.. Zastosowanie doustnej farmaceutycznej postaci dawkowanej według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 8 do wytwarzania leku do farmakologicznego leczenia substytucyjnego. Uprawiony: EURO-CELTIQUE S.A. Pełnomocnik: mgr inż. Agnieszka Marszałek Rzecznik patentowy

14 DOKUMENTY CYTOWANE W OPISIE 13 Ta lista dokumentów cytowanych przez Zgłaszającego została przyjęta jedynie dla informacji czytającego i nie jest częścią składową europejskiego opisu patentowego. Została ona utworzona z dużą starannością; Europejski Urząd Patentowy nie ponosi jednak żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy i braki. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO A2 [009] WO 0883 A [0060] [0061] WO A [0062] WO A [0063] WO A [0064] [006] [0066] [0073] US 149 A [006] US A [006] WO A [006] US A [006] WO 9477 A [006] GB A [0066] GB B [0073] WO A1 [0074] [0078] DE [0077] WO A [0097] Dokumenty niepatentowe cytowane w opisie European pharmacopoeia. 02 [0088]