Rak gruczołowo-torbielowaty regionu głowy i szyi trudności diagnostyczne i metody leczenia

Transkrypt

1 88 Otorynolaryngologia 2017, 16(3): Rak gruczołowo-torbielowaty regionu głowy i szyi trudności diagnostyczne i metody leczenia Adenoid cystic carcinoma of the head and neck diagnostic difficulties and treatment methods Agnieszka Piotrowska-Seweryn 1/, Kornelia Pietrauszka 2/, Karolina Goroszkiewicz 2/, Piotr Wardas 1/, Jarosław Paluch 1/, Wojciech Smółka 1/, Anatol Wodołażski 3/, Jarosław Markowski 1/ 1/ Katedra i Klinika Laryngologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Wydział Lekarski w Katowicach 2/ Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Laryngologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Wydział Lekarski w Katowicach 3/ Katedra i Zakład Patomorfologii, Wydział Lekarski w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Rak gruczołowo-torbielowaty (ang. adenoid cystic carcinoma, ACC) jest rzadkim, wolno rosnącym guzem, stanowiącym około 1% nowotworów złośliwych regionu głowy i szyi. Lokalizuje się najczęściej w małych gruczołach ślinowych. ACC charakteryzuje się występowaniem odległych przerzutów drogą naczyń krwionośnych (często o opóźnionej manifestacji) oraz naciekaniem nerwów. Nowotwór jest najczęściej diagnozowany w zaawansowanym stadium, co stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy dla pacjenta. W diagnostyce stosuje się badania patomorfologiczne pobranego wycinka lub materiał z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej. Tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny są badaniami obligatoryjnymi przed przystąpieniem do leczenia. Ostateczne rozpoznanie stawiane jest na podstawie badania histopatologicznego ze skrupulatną oceną immunochemiczną. Zalecaną metodą leczenia jest resekcja chirurgiczna guza z limfadenektomią oraz radioterapią uzupełniającą zgodnie z wytycznymi NCCN. W wybranych przypadkach nowotworów zlokalizowanych w obrębie nosa i zatok przynosowych możliwe jest zastosowanie technik endoskopowych. Słowa kluczowe: oblak, nowotwory głowy i szyi, leczenie operacyjne, radioterapia adiuwantowa Adenoid cystic carcinoma (ACC) is a rare, slow-growing tumor that constitutes about 1% of malignant neoplasms of the head and neck region. It is most often located in small salivary glands. ACC is characterized by the occurrence of distant metastases through the blood vessels (often with delayed manifestation) and nerve infiltration. It is most often diagnosed at an advanced stage, which is an unfavorable prognostic factor for the patient. The pathomorphological examination of the dissected tissue or material from fine needle aspiration biopsy is used in the diagnostics. Computed tomography or magnetic resonance are obligatory tests before treatment. The final diagnosis is based on histopathological examination with a meticulous immunochemical evaluation. The recommended method of treatment is surgical resection of the tumor with lymphadenectomy and subsequent adjuvant radiotherapy according to NCCN guidelines. In selected cases of tumors localized within the nose and paranasal sinuses, application of endoscopic techniques is possible. Key words: adenoid cystic carcinoma, head and neck cancers, surgical treatment, adjuvant radiotherapy Otorynolaryngologia 2017, 16(3): Adres do korespondencji / Address for correspondence Dr n.med. Agnieszka Piotrowska-Seweryn Katedra i Klinika Laryngologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Francuska 20-24, Katowice tel , agnieszka.piotrowska@sum.edu.pl

2 Piotrowska-Seweryn A i wsp. Rak gruczołowo-torbielowaty regionu głowy i szyi trudności diagnostyczne i metody Wykaz skrótów ACC ang. adenoid cystic carcinoma rak gruczołowo-torbielowaty, oblak Barwienie H-E barwienie hematoksyliną-eozyną BCI biopsja cienkoigłowa NCCN National Comprehensive Cancer Network OS ang. overall survival całkowite przeżycie RFS ang. Relapse-free survival okres wolny od wznowy Wstęp Rak gruczołowo-torbielowaty (ang. adenoid cystic carcinoma, ACC), inaczej oblak, jest rzadkim, wolno rosnącym złośliwym guzem wywodzącym się z tkanki gruczołowej. Po raz pierwszy został przedstawiony przez trójkę francuskich badaczy w dwóch artykułach opublikowanych w 1853 oraz 1854 roku, gdzie zostało opisane jego charakterystyczne sitowate utkanie, naciekanie okolicznych tkanek oraz szerzenie się wzdłuż nerwów [1]. Kilka lat później zaproponowano dla tego nowotworu nazwę cylindroma, którą następnie zmieniono w 1930 r. na adenoid cystic carcinoma [2]. ACC stanowi około 10% wszystkich nowotworów głowy i szyi i mniej niż 1% nowotworów złośliwych tego regionu [3-7]. Oblak najczęściej występuje w piątej i szóstej dekadzie życia, jednakże może pojawić się w każdym wieku [8, 9]. Stwierdzono, iż ACC częściej dotyczy kobiet (K:M = 1,2-1,5:1) [10, 11]. ACC lokalizuje się w 30% przypadków w małych gruczołach ślinowych, zwłaszcza na podniebieniu [12]. Umiejscowienie w śliniance podżuchwowej stanowi 15-30% przypadków, a w śliniance przyusznej 2-15% [4]. Lokalizacja w obrębie struktur innych niż gruczoły ślinowe obejmuje: jamę ustną, nosogardło, masyw szczękowo-sitowy, wyrostek zębodołowy szczęki, oczodół, gruczoł łzowy, tchawicę, jamę nosową, a nawet krtań [13, 14]. Poza regionem głowy i szyi ACC lokalizuje się w skórze i w piersi. Cechy charakterystyczne i naturalny przebieg raka gruczołowo-torbielowatego Makroskopowo ACC ma charakter litego, twardego guza barwy szarej lub białej, mocno związanego z podłożem, słabo przesuwalnego względem pokrywającej go skóry [15]. ACC może naciekać nerwy i szerzyć się wzdłuż powięzi i naczyń. Zazwyczaj diagnozowany jest w zaawansowanym stadium. Przerzuty odległe, szerzące się drogą naczyń krwionośnych, pojawiają się stosunkowo późno, a najczęstszą lokalizację stanowią płuca, następnie kości, wątroba i mózg. Nierzadko są obserwowane przerzuty nawet po wielu latach od pojawienia się ogniska pierwotnego. Przerzuty miejscowe drogą naczyń chłonnych w przypadku lokalizacji w obrębie głowy i szyi obejmują przede wszystkim węzły chłonne regionów I-III [5, 9, 16-20]. Min i wsp. dokonali analizy 616 przypadków ACC, wśród których 10% (62 przypadki) wykazało przerzuty do węzłów chłonnych szyi. W 38 przypadkach przerzuty były obecne już w momencie zabiegu chirurgicznego, natomiast w 24 przypadkach pojawiły się one dopiero po pierwszej operacji. Przerzuty te występowały najczęściej w przypadku guza pierwotnego zlokalizowanego na podstawie języka, części ruchomej języka oraz w dnie jamy ustnej (kolejno 19,2%, 17,6% i 15,3%) [21]. Wyróżnia się trzy typy histopatologiczne oblaka: sitowaty (najczęstszy), cewkowaty i lity. W większości przypadków ACC nie występuje jako jeden czysty typ histologiczny, a klasyfikacja opiera się na formie dominującej. W ten sposób Perzin i wsp. przedstawili klasyfikację ACC z podziałem na 3 stopnie. W stopniu I przeważa układ cewkowaty, w stopniu II sitowaty, a dla stopnia III charakterystyczna jest obecność ponad 30% litych struktur [22]. Najlepsze rokowanie daje typ cewkowaty (dobrze zróżnicowany), następnie sitowaty (średnio zróżnicowany), a najgorsze typ lity (słabo zróżnicowany) [23]. Komórki nowotworowe w oblaku są małe, o ostrych brzegach i skąpej cytoplazmie, z pleomorficznymi jądrami komórkowymi [24]. Układają się w jedną z opisanych powyżej postaci. Wytwarzają też struktury na bazie macierzy z glikozaminoglikanów i elementów błony podstawnej, które są podobne do tkanki gruczołowej [15]. Przykładowy obraz histologiczny ACC gruczołu ślinowego przedstawiono na rycinie 1. Ryc. 1. Obraz histopatologiczny raka gruczołowo-torbielowatego małych gruczołów ślinowych. Barwienie H-E. Powiększenie x100 (materiał własny)

3 90 Otorynolaryngologia 2017, 16(3): Diagnostyka W postawieniu wstępnego rozpoznania znajduje zastosowanie biopsja aspiracyjna cienkoigłowa lub pobranie wycinka do badania histopatologicznego. O ile przedoperacyjny wynik pobranego fragmentu tkanki w większości przypadków nie budzi wątpliwości, to biopsja cienkoigłowa nie wykazuje odpowiedniej czułości, zwłaszcza w diagnostyce guzów ślinianek. Nagel i wsp. oceniają trafność rozpoznania ACC w gruczołach ślinowych na podstawie 64 biopsji cienkoigłowych na 77% oraz, że oblak najczęściej mylony był z gruczolakiem wielopostaciowym [25]. Yang i wsp. potwierdzają tezy powyższych autorów dowodząc, że ACC wykazuje w obrazie cytologicznym podobieństwo zarówno do gruczolaka wielopostaciowego, jak i gruczolaka z komórek podstawnych [26]. Dane przedstawione w obu ww. publikacjach nie są wynikami randomizowanych badań, przeprowadzonych na odpowiednio dużej populacji chorych. Wydaje się jednak, że biopsja aspiracyjna cienkoigłowa nie jest wystarczająco czułą metodą oceny ACC umiejscowionych w gruczołach ślinowych, aby mogła być traktowana jako badanie przesiewowe. Celem określenia wielkości guza, jego dokładnej lokalizacji oraz stosunku do sąsiadujących struktur anatomicznych zawsze powinna być wykonana tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny przed planowanym leczeniem operacyjnym. Guz pierwotny w obrazowaniu rezonansu magnetycznego może przybierać formy dobrze lub źle odgraniczonej masy z naciekaniem sąsiednich struktur, takich jak tłuszcz czy kości, co można uwidocznić w sekwencjach T1-zależnych. Im bardziej komórkową, zbitą strukturę ma guz, tym słabszy wykazuje sygnał w sekwencjach T2-zależnych. Świadczy to jednocześnie o gorszym rokowaniu. Naciekanie nerwów czaszkowych z reguły dotyczy nerwu trójdzielnego (szczególnie gałęzi V2 i V3) i twarzowego ze względu na najczęstszą topografię ACC w obrębie głowy i szyi. Rezonans magnetyczny wykazuje większą czułość w wykrywaniu naciekania nerwów niż tomografia komputerowa, która jest natomiast metodą uzupełniającą w ocenie zmian w strukturach kostnych. W sekwencjach T2-zależnych rezonansu magnetycznego widoczne jest wzmocnienie kontrastu w przypadku ostrych i podostrych zmian wtórnych do uszkodzenia nerwów w obrębie mięśni. Przerzuty odległe, głównie do płuc i kości, mogą być zobrazowane z wykorzystaniem zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej, tomografii komputerowej lub (18F) fluorodeoksyglukozowej pozytonowej tomografii emisyjnej (18F-FDG PET). Ta ostatnia metoda jest pomocna w ustaleniu zaawansowania klinicznego, stopnia złośliwości histologicznej oraz monitorowaniu stanu pacjenta po leczeniu, jednakże nie pozwala na jednoznaczne wykluczenie przerzutów w obrębie głowy i szyi, gdyż relatywnie niski wychwyt FGD przez ACC może zostać przysłonięty przez fizjologicznie większy wychwyt FDG przez ślinianki. Kokemueller i wsp. polecają wykonywanie zdjęcia przeglądowego klatki piersiowej raz na rok lub 2 lata dla wykrywania ewentualnych przerzutów odległych do płuc. Wnioski tych autorów oparte są o badanie retrospektywne na grupie 74 pacjentów z ACC [8]. Ostateczne rozpoznanie stawiane jest na podstawie badania histopatologicznego z pełną oceną immunohistochemiczną. Pozytywna reakcja komórek kanalikowych obserwowana jest w przypadku wielu rodzajów cytokeratyn, m.in. CK5/6, CK7, CK8, CK18 i CD117 (c-kit). Natomiast komórki mioepitelialne różnie reagują z kalponiną, białkiem S-100, aktyną mięśni gładkich, miozyną łańcuchów ciężkich mięśni gładkich i p63 [15]. Obecnie wiele badań skupia się na podłożu molekularnym ACC oraz jego potencjalnym znaczeniu diagnostycznym i terapeutycznym. Dotychczas badane czynniki można podzielić na osiem grup, spośród których jak dotąd najlepiej opisane zostały czynniki transkrypcyjne. Badania wykazały, że większość przypadków ACC zawiera translokację t(6;9), która skutkuje fuzją czynników transkrypcyjnych MYB (myeloblastosis oncogene) i NFIB (nuclear factor I/B) we wspólny produkt. Ta fuzja genów wykazuje podwyższoną aktywność transkrypcyjną MYB w komórkach guza w porównaniu do prawidłowych komórek [24, 27]. Badania West i wsp. wśród 37 pacjentów z oblakiem ujawniły również podwyższoną aktywność MYB niezwiązaną z fuzją z NFIB w 16% przypadków, co może świadczyć o obecności także innych białek ulegających fuzji z MYB [28]. Kolejnym czynnikiem transkrypcyjnym, którego udział w rozwoju ACC został potwierdzony i powiązany z niższym wskaźnikiem przeżycia jest EN1 (Engrailed Homeobox 1) [29]. Pozostałe grupy czynników molekularnych związanych z ACC to: markery proliferacji komórkowej (Ki-67, PCNA, AgNORs); ligandy i białka receptorowe czynników wzrostu (c-kit, VEGF-C/VEGFR-3, VEGF, EphA2/ephrinA1, EGFR (HER-1), NGF, TrkC/NTRK3); onkogeny cyklu komórkowego (cyklina D1, SOX4, SOX10, PI3K/AKT); białka naprawy DNA (p53);

4 Piotrowska-Seweryn A i wsp. Rak gruczołowo-torbielowaty regionu głowy i szyi trudności diagnostyczne i metody białka adhezyjne (E-kadheryna, ICAM-1, Ezrin/ CD44v6, ILK, upar); receptory estrogenowe; markery limfangiogenezy (podoplanina) [30]. Leczenie Leczenie uzależnione jest od umiejscowienia nowotworu oraz stopnia jego zaawansowania według klasyfikacji TNM. Wytyczne przedstawione przez NCCN określają sposób leczenia onkologicznego nowotworów poszczególnej lokalizacji w obrębie głowy i szyi, m.in. dla nowotworów gruczołów ślinowych. Standardem leczenia nowotworów złośliwych gruczołów ślinowych (w tym ACC) w stopniu T1-T4a pozostaje chirurgiczne radykalne wycięcie guza. Autorzy wytycznych dodatkowo zalecają następową radioterapię w przypadku oblaka, niezależnie od stopnia zaawansowania nowotworu oraz rodzaju zajętego gruczołu (w przypadku innych niż ACC typów histologicznych istnieją oddzielne wytyczne dla ślinianki przyusznej i osobne dla pozostałych gruczołów ślinowych). Zaawansowanie ACC w stopniu T4b, o ile radykalna resekcja chirurgiczna jest niemożliwa, pozwala na zakwalifikowanie chorego do radioterapii lub radiochemioterapii zgodnie z odpowiednimi standardami. Przy obecności przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych szyi rekomendowana jest radykalna dyssekcja szyjna w przypadku guzów ślinianki przyusznej. Dla nowotworów o umiejscowieniu w pozostałych gruczołach ślinowych decyzja o operacji węzłowej nie odbiega od ogólnych standardów dla nowotworów głowy i szyi. Mimo jasnych wytycznych przedstawionych przez NCCN, dane dotyczące usunięcia węzłów chłonnych szyi w piśmiennictwie pozostają niespójne. Według niektórych autorów w każdym przypadku ACC głowy i szyi powinna być wykonana elektywna dyssekcja szyi, a przedstawione wnioski oparte były na badaniu retrospektywnym 94 chorych [31]. Amit i wsp., którzy przeprowadzili wieloośrodkowe, wieloczynnikowe badanie retrospektywne, podają natomiast, że operacja węzłowa szyi powinna być ustalana indywidualnie, w zależności od współistniejących czynników ryzyka [32]. Leczenie operacyjne z dostępu zewnętrznego niejednokrotnie wymaga współpracy specjalistów różnych dziedzin, w tym laryngologów, neurochirurgów, okulistów czy chirurgów szczękowo-twarzowych, zwłaszcza jeśli guz osiąga duże rozmiary niszcząc sąsiednie struktury anatomiczne. Szczegółowe dane dotyczące różnych dostępów chirurgicznych wraz z ich modyfikacjami w chirurgii nowotworów masywu szczękowo-sitowego opisano w rozdziale podręcznika jednego ze współautorów niniejszego artykułu [33]. Alternatywną metodą operacyjnego leczenia ACC umiejscowionych w obrębie nosa i zatok stanowi funkcjonalna wewnątrznosowa chirurgia endoskopowa (ang. Functional endonasal sinus surgery, FESS). Technika ta w odniesieniu do nowotworów złośliwych wzbudza wiele kontrowersji w środowisku rynochirurgiów i onkologów. Jednak przy odpowiedniej kwalifikacji chorego ma liczne zalety, wśród których należy wymienić lepszy pooperacyjny efekt estetyczny, bez szpecących blizn na twarzy, szybszą rekonwalescencję pacjenta oraz ogólną wyższą jakość życia w porównaniu z pacjentami operowanymi z dostępu zewnętrznego [34]. Z uwagi na trudną okolicę anatomiczną guzów radykalność operacyjnego leczenia ACC budzi wiele wątpliwości. Garden i wsp. wskazują na 3 stopnie marginesów chirurgicznych w ACC. Wolny margines odnosi się do sytuacji, w której tkanki zdrowe obejmują obszar wokół guza większy niż 5 mm. Jako wątpliwy margines określa się zakres tkanek zdrowych zawarty między 1 a 5 mm. Natomiast margines dodatni to taki, w którym guz otoczony jest maksymalnie 1-mm pasmem zdrowych tkanek [35]. Shingaki i wsp. na grupie 30 pacjentów wykazali, że status marginesu chirurgicznego nie wpływał na wystąpienie wznowy miejscowej, ale miał związek z rozwinięciem przerzutów odległych i była to główna przyczyna krótszego przeżycia pacjentów. Autorzy ci podają, że mimo odpowiedniej kontroli chirurgicznej połączonej z radioterapią, u około 70% pacjentów wystąpiły przerzuty odległe. 10-letnie przeżycie u tych pacjentów wynosiło 10%, natomiast u chorych bez przerzutów odległych 86% (p=0,001). Leczenie uzupełniające raka gruczołowo-torbielowatego obejmuje radioterapię następową. Wskazania do jej zastosowania zgodnie z zaleceniami NCCN zostały przedstawione powyżej. Standardowa dawka całkowita promieniowania zależy od stopnia złośliwości histologicznej. W przypadku oblaka wysokiego ryzyka (typu high-grade) zalecana dawka mieści się w granicach Gy, a w guzach o niskim i średnim gradingu od Gy do Gy. Chemioterapia znajduje zastosowanie jedynie w zaawansowanym stadium oblaka, tj. T4b według TNM [37]. Uważa się, że brak lub słaba odpowiedź wynika z powolnego wzrostu tego nowotworu [36]. Część autorów wykazało skuteczność chemioterapii w zaawansowanych stadiach ACC i zmianach przerzutowych [37], zwłaszcza przy przerzutach odległych [38]. Randomizowane badanie kliniczne (Airoldi i wsp.) wykazało całkowitą odpowiedź u 44% pacjentów z nawracającym ACC leczonych winorelbiną i cisplatyną [39]. W innych badaniach

5 92 Otorynolaryngologia 2017, 16(3): stwierdzono odpowiedź na leczenie różnymi kombinacjami fluorouracylu, cisplatyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu [40-42]. Rokowanie Przeżycie pacjentów z ACC głowy i szyi zależy od cechy T i N według klasyfikacji TNM, stopnia złośliwości klinicznej, wspomnianych powyżej marginesów chirurgicznych oraz stopnia wg Perzin i wsp. [22]. Amit i wsp. podają, że 5-letnie przeżycie u chorych z oblakiem głowy i szyi dotyczyło 44-48% Piśmiennictwo 1. Stell PM. Adenoid cystic carcinoma. Clin Otolaryngol 1986; 11: Spies JW. Adenoid cystic carcinoma. Arch Surg 1930; 21: Matsuba HM, Spector GJ, Thawley SE, et al. Adenoid cystic salivary gland carcinoma: A histomorphologic review of treatment failure patterns. Cancer 1986; 67: Spiro RH, Huvos AG, Strong EW. Adenoid cystic carcinoma: Factors influencing survival. Am J Clin Pathol 1979; 138: Singh S, Gokkulakrihnan Jain J, Pathak S, et al. Adenoid cystic carcinoma of the buccal mucosa. J Maxillofac Oral Surg 2010; 9: Da Cruz Perez DE, de Abreu Alves F,Nishimoto IN, et al. Prognostic factors in head and neck adenoid cystic carcinoma. Oral Oncol 2006; 42: Bradley PJ. Adenoid cystic carcinomaof the head and neck: a review. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 12: Kokemueller H, Eckardt A, Brach-vogel P, et al. Adenoid cysticcarcinoma of the head and neck- a 20years experience. Int J Oral MaxillofacSurg 2004; 33: Triantafillidou K, Dimitrakopoulos J, Iordanidis F, et al. Management of adenoid cystic carci-noma of minor salivary glands. J Oral Maxillofac Surg 2006; 64: Naga SV, Rejesh A, Prasanth T, et al. Adenoid cystic carcinoma of palate: A case report and review of literature. Dent Res J (Isfahan) 2013; 10(2): Giannini PJ, Shetty KV, Horan SL, et al. Adenoid cystic carcinoma of the buccal vestibule: A case report and review of the literature. Oral Oncol 2006; 42: Marszałek A. Patomorfologia zmian nowotworowych w obrębie głowy i szyi. (w) Nowotwory w otorynolaryngologii. Szyfter W (red.). Termedia, Poznań 2012: Ellington CL, Goodman M, Kono SA, et al. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck: Incidence and survival trends based on Surveillance, Epidemiology, and End Results data. Cancer 2012; 118(18): Liu W, Chen X. Adenoid cystic carcinoma of the larynx: a report of six cases with review of the literature. Acta Otolaryngol 2015; 135(5): Shah JP, Patel SG, Singh B. Nowotwory gruczołów ślinowych. (w) Chirurgia i Onkologia Głowy i Szyi. Golusiński W (red.). Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2014: chorych z obecnymi przerzutami regionalnymi do węzłów chłonnych szyi w porównaniu z 73-77% u pacjentów z cechą N0 [32]. Inni autorzy szacują natomiast 5-letnie przeżycie na 60-90%, natomiast 10-letnie przeżycie mieści się w granicach 40 50% [6, 7]. Dane dotyczące całkowitego przeżycia (overall survival, OS) są niespójne, jednak większość autorów jest zgodna, że wieloletnie przeżycia należą do rzadkości [30]. Huang i wsp. oceniają całkowite przeżycie po 15 latach obserwacji na 24,5%, a okres wolny od wznowy (RFS) na 22,6% [43]. 16. Dodd RL, Slevin NJ. Salivary gland adenoid cystic carcinoma: a review of chemotherapy and molecular therapies. Oral Oncol 2006; 42: Khafif A, Anavi Y, Haviv J, et al. Adenoid cystic carcinoma of the salivary glands: a 20-year review with long-term follow-up. Ear Nose Throat J 2005; 84: Licitra L, Locati LD, Bossi P, et al. Head and neck tumors other thansquamous cell carcinoma. Curr Opin Oncol 2004; 16: Speight PM, Barrett AW. Salivary gland tumours. Oral Dis 2002; 8: Moran A. Incidence of cervical lymph node metastasis and its association with outcomes in patients with adenoid cystic carcinoma. An international collaborative study. Head Neck 2015; 37(7): Min R, Siyi L, Wenjun Y, et al. Salivary gland adenoid cystic carcinoma with cervical lymph node metastasis: a preliminary study of 62 cases. Int J Oral Maxillofac Surg 2012; 41: Perzin KH, Gullane P, Clairmont AC. Adenoid cystic carcinomas arising in salivary glands: a correlation of histologic features and clinical course. Cancer 1978; 42(1): Szanto PA, Luna MA, Tortoledo ME, et al. Histologic grading of adenoid cystic carcinoma of the salivary glands. Cancer 1984; 54: Moskaluk CA. Adenoid Cystic Carcinoma: Clinical and Molecular Features. Head and Neck Pathol 2013; 7: Nagel H, Hotze HJ, Laskawi R, et al. Cytologic diagnosis of adenoid cystic carcinoma of salivary glands. Diagn Cytopathol 1999; 20(6): Yang GC, Waisman J. Distinguishing adenoid cystic carcinoma from cylindromatous adenomas in salivary fine-needle aspirates: the cytologic clues and their ultrastructural basis. Diagn Cytopathol 2006; 34(4): Bell D, Hanna EY. Head and neck adenoid cystic carcinoma: what is new in biological markers and treatment? Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2013; 21(2): West RB, Kong C, Clarke N, et al. MYB expression and translocation in adenoid cystic carcinomas and other salivary gland tumors with clinicopathologic correlation. Am J Surg Pathol 2011; 35: Bell D, Bell A, Roberts D, Weber RS, El-Naggar AK. Developmental transcription factor EN1 a novel biomarker in human salivary gland adenoid cystic carcinoma. Cancer 2012; 118:

6 Piotrowska-Seweryn A i wsp. Rak gruczołowo-torbielowaty regionu głowy i szyi trudności diagnostyczne i metody Coca-Pelaz A, Rodrigo JP, Bradley PJ, et al. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck An update. Oral Oncol 2015; 51: Nobis CP, Rohleder NH, Wolff KD, et al. Head and neck salivary gland carcinomas--elective neck dissection, yes or no? J Oral Maxillofac Surg 2014; 72(1): Amit M, Binenbaum Y, Sharma K, et al. Incidence of cervical lymph node metastasis and its association with outcomes in patients with adenoid cystic carcinoma. An international collaborative study. Head Neck 2015; 37(7): Paluch J, Markowski J, Piotrowska-Seweryn A, et al. Interdisciplinary surgical management of orbital and maxillo-ethmoidal complex disorders. (w) Clinical management and evolving novel therapeutic strategies for patients with brain tumors. Lichtor T (red.). InTech, Rijeka Hanna E, Vural E, Prokopakis E, et al. The sensitivity and specificity of high-resolution imaging in evaluating perineural spread of adenoid cystic carcinoma to the skull base. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 133(6): Garden AS, Weber RS, Morrison WH, et al. The influence of positive margins and nerve invasion in adenoid cystic carcinoma of the head `and neck treated with surgery and radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: Qing J, Zhang Q, Wei M, et al. Prognostic analysis of adenoid cystic carcinoma of major salivary glands of 64 cases. Ai Zheng 2006; 25: Ghosal N, Mais K, Shenjere P, et al. Phase II study of cisplatin and imatinib in advanced salivary adenoid cystic carcinoma. Br J Oral Maxillofac Surg 2011; 49: Shingaki S, Kanemaru S, Oda Y i wsp. Distant metastasis and survival of adenoid cystic carcinoma after definitive treatment. J Oral Max Surg, Med Pat 2014; 26: Airoldi M, Pedani F, Succo G i wsp. Phase II randomized trial comparing vinorelibine versus vinorelbine plus cisplatin in patients with recurrent salivary gland malignancies. Cancer 2001; 91: Triozzi PL, Brantley A, Fisher S i wsp. 5-Fluorouracil, cyclophosphamide, and vincristine for adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Cancer 1987; 59: Dick de Haan L, De Mulder PHM, Vermorken JB i wsp. Cisplatin-based chemotherapy in advanced adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Head Neck 1992; 14: Licitra L, Cavina R, Grandi C i wsp. Cisplatin, doxorubicin and cuclophoshamide in salivary gland carcinoma. A phase II trial of 22 patients. Ann Oncol 1996; 7: Huang M, Ma D, Sun K, Yu G, Guo C, Gao F. Factors influencing survival rate in adenoid cystic carcinoma of the salivary glands. Int J Oral Maxillofac Surg 1997; 26: