(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US98/27061 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US98/27061 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO99/32092 PCT Gazette nr 26/99 (51) Int.Cl. A61K 9/20 ( ) (54) Sposób wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, szybko rozpraszający się preparat farmaceutyczny w postaci tabletek i szybko rozpraszająca się, farmaceutycznie dopuszczalna, tabletka do podawania doustnego (30) Pierwszeństwo: ,US,60/068,258 (73) Uprawniony z patentu: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, Filadelfia, US (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 08/01 (72) Twórca(y) wynalazku: Gopadi M. Venkatesh, King of Prussia, US Nageswara R. Palepu, Harlow, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 05/08 (74) Pełnomocnik: Elżbieta Ostrowska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL B1 (57) 1. Sposób wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, znamienny tym, że: (i) miesza się wewnątrzgranulkowe składniki, które stanowią: a) co najmniej jeden składnik farmaceutycznie czynny w ilości 1-60 części wagowych; b) jedną lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, którymi są ksylit, ulegający bezpośredniemu prasowaniu mannit, maltodekstryna i sorbit, lub ich połączenie w ilości części wagowych; c) syntetyczną substancję woskowatą, którą jest ester mono-, di- lub tri-c alifatyczny gliceryny w ilości 0,5-20 części wagowych; i d) silny środek słodzący w ilości 0,5-7 części wagowych lub środek maskujący smak w ilości 1,0-4,0 części wagowych; i (ii) przygotowuje się mieszaninę składników z etapu (i) do prasowania poprzez suchą granulację, bryłkowanie, ubijanie walcowe, mielenie lub przesiewanie, lub połączenie tych czynności; i (iii) miesza się produkt z etapu (ii) ze składnikami zewnątrzgranulkowymi, które stanowią ksylit wraz z inną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką wymienioną w etapie (i), substancją woskowatą taką samą jak w etapie (i), środkiem słodzącym wymienionym w etapie (i) i ewentualnie środkiem smakowym; i (iv) otrzymaną mieszaninę sprasowuje się z wytworzeniem tabletek. 25. Szybko rozpraszający się preparat farmaceutyczny w postaci tabletek, znamienny tym, że jego struktura obejmuje sprasowane granulki, przy czym granulki zawierają lek w ilości 1-60 części wagowych wraz z połączeniem syntetycznej substancji woskowatej, którą jest ester mono-, di- lub tri-c alifatyczny gliceryny w ilości 0,5-20 części wagowych; i środek maskujący smak w ilości 1,0-4,0 części wagowych; lub silny środek słodzący w ilości 0,5-7 części wagowych; środek smakowo- -zapachowy w ilości 0,5-3 części wagowych, i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, wybraną z grupy obejmującej ksylit, mannit, maltodekstrynę i sorbit lub ich połączenie w ilości części wagowych w przeliczeniu na tabletkę; przy czym granulki te są sprasowane razem ze składnikami zewnątrzgranulkowymi, którymi są środek rozsadzający, środek słodzący i/lub maskujący smak i ksylit wraz z inną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, którą jest mannit, maltodekstryna i sorbit lub ich połączenie.

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, szybko rozpraszający się preparat farmaceutyczny w postaci tabletek i szybko rozpraszająca się, farmaceutycznie dopuszczalna, tabletka do podawania doustnego. Tak więc, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tabletek szybko rozpraszających się po rozgryzieniu, zawierających leki o zamaskowanym smaku, do podawania doustnego bez wody. Tabletki leków, opracowane w celu leczenia rozmaitych chorób, są najkorzystniejszą postacią dawkową, biorąc pod uwagę łatwość podawania i stosowanie się pacjenta do wskazań lekarza. Większość leków ma jednak gorzki smak, i osoby przyjmujące te leki odczuwają pewien dyskomfort lub ból. W celu uniknięcia tego gorzkiego smaku leki zatem połyka się. Niemowlęta i ludzie starsi mają jednak pewne trudności z połykaniem. Tak więc, mamy tu do czynienia z dwoma problemami: zniesienia gorzkiego smaku i uzyskania szybkiego rozpadu tabletek w jamie ustnej w celu uniknięcia trudności związanych z połykaniem. Do maskowania smaku środków farmaceutycznych stosowano następujące sposoby: dodawanie środków słodzących lub smakowych, mikrokapsułkowanie i powlekanie leków substancjami, zwykle polimerami, rozpuszczającymi się w żołądku. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr opisano sposób wytwarzania tabletek do żucia zawierających leki o zamaskowanym smaku, w którym maskowania smaku dokonuje się poprzez rotogranulację substancji czynnej z substancją wiążącą i nośnikiem, a substancję wytworzoną wskutek rotogranulacji pokrywa się maskującą smak mieszaniną octanu celulozy, lub maślanu octanu celulozy i poliwinylopirolidonu. Zamiast tego w stanie techniki (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr ) stosowano mikrokapsułkowanie rdzenia tabletki, zawierającego gorzką substancję czynną, z polimerami takimi, jak etyloceluloza i kopolimery metylometakrylanu. Proponowano także absorbaty leku z krzemianami złożonymi, takimi jak krzemian magnezowo-glinowy, trójkrzemian magnezowy lub z żywicami jonowymiennymi (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki o nr , , i oraz WO 96/39126). W publikacji WO 96/23494 opisano sposób maskowania smaku poprzez granulowanie na mokro leku czynnego, absorbatu krzemianowego i słabej zasady, takiej jak węglan sodowy, działającej jako środek dysocjujący i prasowania granulatu z wytworzeniem tabletek. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr opisano sposób wytwarzania tabletek do żucia, zawierających leki o nieprzyjemnym smaku, takie jak cymetydyna, substancją Eudragit E100, oraz pewne higroskopijne, nierozpuszczalne w wodzie substancje, takie jak środki zobojętniające A1/Mg, jako zaróbki zewnętrzne. Główną wadą tych sposobów jest to, że tabletki nadal należy połykać, a całkowite uwolnienie leku czynnego trwa do 2 godzin w zależności od zastosowanego układu polimerowego. W japońskich opisach patentowych nr i opisano dodawanie lecytyny (fosfatydylocholiny) i kefaliny, pojedynczo lub w połączeniu z lecytyną. W japońskim opisie patentowym nr proponuje się zastosowanie substancji absorbującej. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr opisano sposób zmniejszania gorzkiego smaku poprzez dodanie kwasowego fosfolipidu lub kwasowego lizofosfolipidu. Substancje gorzkie są na ogół hydrofobowe i uważa się, że interakcje hydrofobowe z miejscami receptorowymi prowadzą do ich wiązania. Y. Katsuragi i wsp. [Pharm. Research vol. 12, , 1995; Nature 365: , 1993; Brain Research, 713, , 1996; Biochimica et Biophysica Acta, 1289, , 1996] opisują zastosowanie lipoprotein, PA-LG lub PA-LA, złożonych z kwasu fosfatydowego (PA) i, odpowiednio, β-laktoglobiny (LA) i α-laktoalbuminy. Te hydrofobowe lipoproteiny odwracalnie hamują reakcję miejsc docelowych na substancje czynne. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr opisano dodawanie kwasowego fosfolipidu lub lizofosfolipidu w celu zmniejszenia gorzkiego smaku. Sposoby te uznano same przez się za niewystarczające w celu zapewnienia odpowiedniego zmniejszenia gorzkiego smaku niektórych substancji farmaceutycznych. W literaturze opisywano również sposoby wytwarzania tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej. Należą tu na przykład sposoby wytwarzania tabletek o natychmiastowym rozpadzie (WOWTAB ) japońskiej firmy Yamanouchi Pharmaceuticals; tabletki szybko rozpadające się (WO 95/33446) firmy Proctor & Gamble; Lyoc firmy Laboratoire Farmalyoc; szybko rozpuszczające się tabletki o zamaskowanym smaku OraSolv firmy Cima Labs Inc., tabletki FlashTab firmy Prographarm; szybko rozpuszczające się liofilizowane postacie dawkowe w blistrach (Zydis ) firmy RP Scherrer,

3 PL B1 3 i szybko rozpuszczające się tabletki Fuisz Technologies; wszystkie one wiążą się z pracochłonnymi technologiami produkcji. Tabletki te wymagają ponadto specjalnych opakowań. Wyżej wspomniana technologia WOWTAB (japońskie opisy patentowe nr , , ) obejmuje powlekanie składnika farmaceutycznie czynnego i mannitu/laktozy maltozą, zmianę z początkowego stanu krystalicznego na amorficzny i granulowanie. Granulki te prasuje się do porowatych tabletek przy zastosowaniu bardzo małych sił prasowania. Przy ekspozycji na wysoką wilgotność maltoza absorbuje wilgoć i rekrystalizuje, tak więc wilgoć pozostała w preparacie ulega usuwaniu przed pakowaniem. Wytworzona w ten sposób tabletka o twardości 2,94-4,90 dan (3-5 kp), jak stwierdzono, wymaga specjalnego opakowania w celu uniknięcia ścieraniu się w czasie przechowywania i transportu. Sposób opisany w opisie patentowym WO 95/33446 Proctor & Gamble obejmuje wytworzenie nie ulegającej pękaniu macierzy leku poprzez najpierw rozpuszczenie/rozproszenie w wodzie środka maskującego smak, takiego jak żywica ksantanowa, kopolimer metylometakrylanowy itp. i środka farmaceutycznie czynnego i następnie usunięcie wilgoci i zmieszanie z nośnikiem dopuszczalnym do podawania doustnego (musującym), takim jak dwuwęglan sodowy, i prasowanie do tabletek. Substancje czynne wrażliwe na wilgoć i ciepło nie mogą być poddawane takiej obróbce, która jest ponadto czasochłonna i kosztowna. Technologia błyskawicznego rozpraszania firmy Cima opiera się na prasowaniu do miękkich, kruchych mieszanin tabletkowych ogniwa musującego i dostępnych w handlu leków mikrokapsułkowanych. Sposób jest zatem skomplikowany i drogi, wymaga również surowych warunków środowiska (<20 C/10% wilgotności względnej, twardość tabletki około 0,98-2,47 dan (1-2,5 kp)) i specjalnego pakowania. Technologia Lyoc obejmuje liofilizację zawiesiny leku i zaróbek do uprzednio wytworzonych blistrów. Sposób ten oczywiście nie nadaje się do większości składników czynnych. Sposób ten wymaga ponadto specjalnego sprzętu i jest drogi. FlashTab jest układem błyskawicznego rozpraszania, obejmującym pokrywanie leku polimerem Eudragit (polimerem metylometakrylanowym) w celu zapewnienia szybkiego uwalniania leku w żołądku, i wytwarzaniem z tego leku w mikrokapsułkach oraz z ogniwa musującego tabletki o błyskawicznym rozpraszaniu. W obecnym systemie mikrokapsułkowania stosuje się sposób wytwarzania oparty na niekorzystnym rozpuszczalniku, a koszt materiałów jest wysoki. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr opisano sposób zmniejszania gorzkiego smaku substancji umieszczanych w jamie ustnej, takich jak pokarm, napoje i leki. Sposób opisany w WO 94/08576 (Glaxo Group Limited) obejmuje najpierw zamknięcie do kapsułek ranitydyny, lub odpowiedniej soli, w macierzy polimerowej, takiej jak etyloceluloza lub zastosowanie stopionej substancji woskowatej, takiej jak wosk karnauba, trójstearynian glicerylowy lub trójpalmitynian (nasycone lub nienasycone kwasy tłuszczowe o prostym łańcuchu i dużej masie cząsteczkowej, estry i alkohole), w celu wytworzenia w zasadzie pozbawionych smaku granulek ranitydyny o zawartości leku około 20, granulowanie tych granulek z ksylitem, substancją smakową itp. i prasowanie do tabletek do żucia lub rozpraszanie w stopionym trójglicerydowym podłożu do czopków i maśle kakaowym i wytwarzanie form o kształcie tabletek. W każdym przypadku sposób jest pracochłonny i kosztowny. Istnieje potrzeba opracowania taniego, szybkiego sposobu wytwarzania tabletek zawierających leki, zapewniających łatwość podawania doustnego (szybkie rozpraszanie w ustach bez wody) i zamaskowanie smaku ewentualnie obecnych gorzkich składników. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, który według wynalazku polega na tym, że: (i) miesza się wewnątrzgranulkowe składniki, które stanowią: a) co najmniej jeden składnik farmaceutycznie czynny w ilości 1-60 części wagowych; b) jedną lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, którymi są ksylit, ulegający bezpośredniemu prasowaniu mannit, maltodekstryna i sorbit, lub ich połączenie w ilości części wagowych; c) syntetyczną substancję woskowatą, którą jest ester mono-, di- lub tri-c alifatyczny gliceryny w ilości 0,5-20 części wagowych; i d) silny środek słodzący w ilości 0,5-7 części wagowych lub środek maskujący smak w ilości 1,0-4,0 części wagowych; i

4 4 PL B1 (ii) przygotowuje się mieszaninę składników z etapu (i) do prasowania poprzez suchą granulację, bryłkowanie, ubijanie walcowe, mielenie lub przesiewanie, lub połączenie tych czynności, i (iii) miesza się produkt z etapu (ii) ze składnikami zewnątrzgranulkowymi, które stanowią ksylit wraz z inną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką wymienioną w etapie (i), substancją woskowatą taką samą jak w etapie (i), środkiem słodzącym wymienionym w etapie (i) i ewentualnie środkiem smakowym: i (iv) otrzymaną mieszaninę sprasowuje się z wytworzeniem tabletek. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako wewnątrzgranulkową farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę stosuje się ksylit. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako zewnątrzgranulkową farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę stosuje się ksylit. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik farmaceutycznie czynny stosuje się lek przeciwdepresyjny, przeciwbólowy, środek zobojętniający kwas, przeciwwymiotny, przeciwzapalny, lek na zapalenie stawów, środek uzupełniający niedobory wapnia, przeciwhistaminowy, zmniejszający przekrwienie, inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitor 5HT 4 lub ich mieszaninę. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako wewnątrzgranulkowy środek słodzący stosuje się pochodną flawonoidów owocowych. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako wewnątrzgranulkowy środek maskujący smak stosuje się lipoproteinę lub fosfolipidy pochodzące z lecytyny sojowej. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako fosfolipid stosuje się frakcjonowany produkt pochodzący z lecytyny sojowej. W sposobie według wynalazku, korzystnie, substancję woskowatą stosuje się w połączeniu z pochodną flawonoidów z owoców cytrusowych o nazwie handlowej neohesperydyna DC lub lipoproteiną albo fosfolipidem pochodzącymi z lecytyny sojowej, korzystnie mieszanką kwasu fosfatydowego, fosfatydylocholiny, fosfatydyloinozytolu i fosfatydyloetanoloaminy o nazwie handlowej BMI-60 w ilości 1-30% wagowych kompozycji. W sposobie według wynalazku, korzystnie, wewnątrzgranulkowe granulki poddaje się obróbce cieplnej przed zmieszaniem ze składnikami zewnątrzgranulkowymi. W sposobie według wynalazku, korzystnie, wewnątrzgranulkowe suche granulki miesza się z ksylitem jako zaróbką zewnątrzgranulkową i sprasowuje z wytworzeniem tabletek szybko rozpraszających się. W sposobie według wynalazku, korzystnie, suche granulki miesza się z substancją o dużym polu powierzchni, którą stanowi guma akacjowa lub skrobia kukurydziana lub ich połączenie w ilości 1-10% wagowych kompozycji. W sposobie według wynalazku, korzystnie, substancję o dużym polu powierzchni stosuje się w ilości 2-6% wagowych kompozycji. W sposobie według wynalazku, korzystnie, substancja o dużym polu powierzchni wchodzi w skład mieszaniny zewnątrzgranulkowej kompozycji. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako substancję o dużym polu powierzchni stosuje się gumę akacjową. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako substancję o dużym polu powierzchni stosuje się skrobię kukurydzianą, obecną w mieszaninie wewnątrzgranulkowej w ilości 1-10% wagowych kompozycji. W sposobie według wynalazku, korzystnie, suche granulki miesza się z substancją o dużym polu powierzchni, którą stanowi krzemian magnezowo-glinowy lub trójkrzemian magnezowy w ilości 1-4% wagowych kompozycji. W sposobie według wynalazku, korzystnie, składnik wewnątrzgranulkowy lub zewnątrzgranulkowy zawiera środek smakowo-zapachowy. Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania szybkorozpraszających się tabletek do podawania doustnego, który według wynalazku polega na tym, że (i) miesza się zewnątrzgranulkowe składniki, które stanowią: (a) co najmniej jeden mikrozakapsułowany składnik farmaceutycznie czynny; (b) ksylit wraz z inną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, którą stanowi ulegający bezpośredniemu prasowaniu mannit, maltodekstryna i sorbit, lub ich połączenie; c) syntetyczną substancję woskowatą, którą jest ester mono-, di- lub tri-c alifatyczny gliceryny; i

5 PL B1 5 d) silny środek słodzący lub środek maskujący smak; (ii) otrzymaną mieszaninę sprasowuje się z wytworzeniem tabletek. W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się mikrozakapsułkowane składniki czynne powlekane polimerem, który jest rozpuszczalny, nadaje się do połykania i uwalnia składnik czynny w żołądku. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik czynny stosuje się niesterydowy lek przeciwzapalny (NSAID) - pochodną kwasu propionowego, antagonistę receptora H 2 albo inhibitor pompy protonowej. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako środek maskujący smak stosuje się lipoproteinę lub fosfolipidy pochodzące z lecytyny sojowej. W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się fosfolipid pochodzący z frakcjonowania lecytyny sojowej. W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako środek maskujący smak stosuje się mieszankę kwasu fosfatydowego, fosfatydylocholiny, fosfatydyloinozytolu i fosfatydyloetanoloaminy o nazwie handlowej BMI-60. Innym aspektem wynalazku jest szybko rozpraszający się preparat farmaceutyczny w postaci tabletek, którego według wynalazku struktura obejmuje sprasowane granulki, przy czym granulki zawierają lek w ilości 1-60 części wagowych wraz z połączeniem syntetycznej substancji woskowatej, którą jest ester mono-, di- lub tri-c alifatyczny gliceryny w ilości 0,5-20 części wagowych; i środek maskujący smak w ilości 1,0-4,0 części wagowych; lub silny środek słodzący w ilości 0,5-7 części wagowych; środek smakowo-zapachowy w ilości 0,5-3 części wagowych, i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, wybraną z grupy obejmującej ksylit, mannit, maltodekstrynę i sorbit lub ich połączenie w ilości części wagowych w przeliczeniu na tabletkę; przy czym granulki te są sprasowane razem ze składnikami zewnątrzgranulkowymi, którymi są środek rozsadzający, środek słodzący i/lub maskujący smak i ksylit wraz z inną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, którą jest mannit, maltodekstryna i sorbit lub ich połączenie. Tabletka według wynalazku, korzystnie, jako lek zawiera lek przeciwdepresyjny, przeciwbólowy, zobojętniający kwas, przeciwwymiotny, przeciwzapalny, lek na zapalenie stawów, uzupełniający niedobory wapnia, przeciwhistaminowy, zmniejszający przekrwienie, inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitor 5HT 4 lub ich mieszanina. W tabletce według wynalazku, korzystnie, granulki jako wewnątrzgranulkową farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę zawierają ksylit. Tabletka według wynalazku, korzystnie, jako zewnątrzgranulkową zaróbkę granulek zawiera ksylit. Tabletka według wynalazku, korzystnie, jako silny środek słodzący zawiera pochodną flawonoidów owocowych. Tabletka według wynalazku, korzystnie, jako środek maskujący smak zawiera lipoproteinę lub fosfolipidy pochodzące z lecytyny sojowej. W tabletce według wynalazku, korzystnie, fosfolipid pochodzi z frakcjonowania lecytyny sojowej. Tabletka według wynalazku, korzystnie, jako substancję woskowatą zawiera palmitostearynian glicerolu lub behenian glicerylowy. Tabletka według wynalazku, korzystnie, zawiera granulki poddane obróbce cieplnej przed ich sprasowaniem ze składnikami zewnętrznogranulkowymi. W tabletce według wynalazku, korzystnie, granulki zawierają również substancję o dużym polu powierzchni, którą stanowi guma akacjowa lub skrobia kukurydziana, lub ich połączenie, w ilości 1-10% wagowych kompozycji. Tabletka według wynalazku, korzystnie, jako substancję o dużym polu powierzchni zawiera gumę akacjową. W tabletce według wynalazku, korzystnie, granulki zawierają również środek smakowozapachowy. W tabletce według wynalazku, korzystnie, składnik zewnątrzgranulkowy zawiera również środek smakowo-zapachowy. Innym aspektem wynalazku jest szybko rozpraszająca się, farmaceutycznie dopuszczalna tabletka do podawania doustnego, która według wynalazku zawiera: a części co najmniej jednego leku; i b części ksylitu; i

6 6 PL B1 c. 0,5-20 części substancji woskowatej, dobranej z grupy obejmującej behenian gliceryny lub palmitostearynian gliceryny; i d. 0,5-7 części silnego środka słodzącego i/lub maskującego smak w przeliczeniu na tabletkę. Tabletka według wynalazku, korzystnie, jako silny środek słodzący i/lub środek maskujący zawiera pochodną flawonoidów z owoców cytrusowych o nazwie handlowej neohesperydyna DC lub mieszankę kwasu fosfatydowego, fosfatydylocholiny, fosfatydyloinozytolu i fosfatydyloetanoloaminy o nazwie handlowej BMI-60. Tabletka według wynalazku, korzystnie, zawiera ksylit w ilości części wagowych. Tabletka według wynalazku, korzystnie, zawiera substancję woskowatą w ilości 1,0-20 części wagowych. Tabletka według wynalazku, korzystnie, jako lek zawiera lek przeciwdepresyjny, przeciwbólowy, zobojętniający kwas, przeciwwymiotny, przeciwzapalny, lek na zapalenie stawów, uzupełniający niedobory wapnia, przeciwhistaminowy, zmniejszający przekrwienie, inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitor 5HT 4 lub ich mieszaninę. Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania tabletek rozpraszających się po rozgryzieniu, zawierających jeden lub więcej leków, czyli składników/środków czynnych, które będą rozpraszać się łatwo i szybko po delikatnym rozgryzieniu przy przyjmowaniu doustnym. Obecnie stwierdzono, że poprzez odpowiedni dobór połączenia powszechnie stosowanych zaróbek, takich jak ksylit i ulegający bezpośrednio prasowaniu mannit, maltodekstryna lub sorbit, wytwarzanie z nich suchych granulek i następnie mieszanie tych granulek z dodatkowymi zaróbkami, w mieszaninie zewnątrzgranulkowej, można wytwarzać tabletkę rozpraszającą się po rozgryzieniu, ulegającą szybkiemu rozpadowi w jamie ustnej, bez wody. Specjalista zda sobie sprawę, że konieczne może być dostrojenie proporcji wyżej wspomnianych zaróbek dla konkretnych leków lub połączeń leków, takich jak opisane w niniejszym wynalazku. Sposób według niniejszego wynalazku obejmuje: (1) mieszanie składników wewnątrzgranulkowych, do których należą jeden lub kilka leków (zwanych również środkiem czynnym lub środkami czynnymi), pojedynczo lub w połączeniach, wraz z dowolnymi korzystnymi lub odpowiednimi zaróbkami, i połączenie substancji woskowatej i środka maskującego smak, który może zawierać silny środek słodzący, korzystnie, o nazwie BMI-60 lub neohesperydyna DC, i może ewentualnie zawierać jeden lub kilka dodatkowych środków smakowych i środek rozsadzający, i (2) wytwarzanie mieszaniny do granulacji na sucho sposobami znanymi ze stanu techniki, na przykład poprzez granulację w kompaktorach walcowych lub tabletkarkach ekscentrycznych, i następnie w miarę potrzeby mielenie i przesiewanie, i (3) wytwarzanie mieszaniny do prasowania poprzez zmieszanie wewnątrzgranulkowych suchych granulek z etapu (2) z dowolnymi koniecznymi lub korzystnymi zaróbkami zewnątrzgranulkowymi, jak to zostanie opisane, i (4) prasowanie mieszaniny z etapu (3) z wytworzeniem tabletek. Stwierdzono, że wytworzone w ten sposób tabletki wykazują małą kruchość, tak, że łatwo można je pakować do butelek lub blistrów z zastosowaniem konwencjonalnego sprzętu. Korzystne frakcje mieszaniny do granulacji na sucho, wytworzone w powyższym etapie 2, można ewentualnie poddawać obróbce cieplnej (Thermal Infusion Process, TOPped) sposobami znanymi ze stanu techniki, jak to na przykład opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr , przed zmieszaniem z dodatkowymi zaróbkami i prasowaniem z wytworzeniem tabletek. W powyższych etapach 1 i 2 wytwarza się granulki leku, w zasadzie o zamaskowanym smaku, natomiast w etapach 3 i 4 wytwarza się korzystną tabletkę, rozpraszającą się po rozgryzieniu. W innym wykonaniu niniejszego wynalazku zamiast granulek o zamaskowanym smaku, wytwarzanych w etapie 2, można po etapach 3 i 4 mieszać dostępne w handlu granulki leku o zamaskowanym smaku, takie jak powlekane polimerem granulki firmy Eurand America lub mikrokapsułkowane granulki Descote, lub dowolny inny korzystny lek powlekany polimerem, z zaróbkami i substancjami smakowymi, i prasować do tabletek rozpraszających się po rozgryzieniu. Wiadomo, że istnieje wiele korzystnych sposobów wytwarzania wewnątrzgranulkowych leków o zamaskowanym smaku do zastosowania w wewnątrzgranulkowej mieszaninie składników. Granulki powlekane polimerem, lub mikrokapsułkowane granulki składników czynnych, są często środkami czynnymi o gorzkim lub nieprzyjemnym smaku. Leki te można powlekać na przykład oddzielnymi

7 PL B1 7 warstwami polimerów, takimi jak kopolimery estru metakrylanowego, jak to opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr Do korzystnych substancji powlekających opisanych w tym zgłoszeniu należy wiele kopolimerów, dostępnych na przykład pod nazwą handlową Eudragit. Kopolimery te wytwarza i wprowadza na rynek firma Röhm Pharma z Darmstadt (Niemcy). Wiadomo, że te polimerowe dyspersje wodne mogą również zawierać środki dodatkowe, takie jak plastyfikatory, pigmenty, talk i tym podobne, które można dodawać do zastosowania w mieszaninie wewnątrzgranulkowej. Te środki dodatkowe, w tym plastyfikatory, stosuje się w celu korzystnej modyfikacji tworzenia się warstwy powłoki polimerowej, jak również w celu zapewnienia większej trwałości i elastyczności powłoki. Przykładowe plastyfikatory, które można stosować w powłokach według niniejszego wynalazku, stanowią cytrynian trietylowy, triacetyna, cytrynian tributylowy, cytrynian acetylotrietylowy, cytrynian acetylotributylowy, ftalany dibutylowy, sebacan dibutylowy, winylopirolidon i glikol propylenowy. Plastyfikator może być obecny w wodnej dyspersji w ilości od 5% do około 30 suchej masy polimerów. Do korzystnych zaróbek do zastosowania w mieszaninie wewnątrzgranulkowej powyższego etapu (i) procesu należą, jednak bez ograniczenia, ksylit, ulegający bezpośrednio prasowaniu mannit, maltodekstryna lub sorbit, lub ich połączenie, korzystnie ksylit. Mieszanina zewnątrzgranulkowa wymaga jednak zastosowania pewnych farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, i te zaróbki można dobierać spośród ksylitu, ulegającego bezpośrednio prasowaniu mannitu, maltodekstryny i sorbitu, lub ich połączenia, korzystnie zaróbkę stanowi ksylit. Niniejszy wynalazek wymaga w mieszaninie wewnątrzgranulkowej składnika, który stanowi substancję woskowatą, i drugiego składnika, którym jest silny środek słodzący, na przykład pochodna flawonoidów owocowych, lub środek maskujący smak, taki jak lipoproteiny i fosfolipidy pochodzące z lecytyny sojowej, które dokładniej opisano poniżej. Jak to zaznaczono powyżej, mieszanina może ewentualnie zawierać dodatkowe środki smakowe i środek rozsadzający. Jeżeli jednak w mieszaninie wewnątrzgranulkowej wykorzystuje się powlekaną polimerem granulkę środka farmaceutycznie czynnego, lub dostępną w handlu granulkę składnika farmaceutycznie czynnego o zamaskowanym smaku, substancja woskowata i drugi składnik nie są konieczne i można zatem je dodawać lub nie. Do korzystnych substancji woskowatych do zastosowania według niniejszego wynalazku należą, jednak bez ograniczenia, estry mono-, di- lub tri-c alifatyczne glicerolu, korzystnie, palmitynostearynian glicerolu lub behenanian glicerylowy, alkohole alifatyczne o prostym łańcuchu i dużej masie cząsteczkowej (C ), takie jak alkohol stearylowy lub alkohol cetylowy i mieszaniny kwasów i estrów alifatycznych o dużej masie cząsteczkowej, lub ich połączenia. Korzystnie, substancję woskowatą stanowi alkohol stearylowy lub alkohol cetylowy, lub palmitynostearynian glicerolu lub behenanian glicerylowy. Do korzystnych środków maskujących smak, które można włączać do preparatu wewnątrzgranulkowego, korzystnie, należą lipoproteiny i fosfolipidy pochodzące z lecytyny sojowej, takie jak BMI-60, frakcjonowany produkt lecytyny sojowej firmy Kao Corporation. Środek o nazwie BMI-60 jest mieszanką fosfolipidów o następującym składzie: 15-20% kwasu fosfatydowego, 5% fosfatydylocholiny, 40% fosfatydyloinozytolu i 10-15% fosfatydyloetanoloaminy. Do innych korzystnych składników do maskowania smaku składników czynnych należą jednak, bez ograniczenia, woski syntetyczne, takie jak Compritol lub Precirol (behenanian glicerylowy lub palmitynostearynian glicerolu, firmy Gattefosse S.A., Francja), alkohol cetylowy lub wosk karnauba. Należy zauważyć, że substancja woskowata i środek maskujący smak może być tym samym środkiem do zastosowania w mieszaninie wewnątrzgranulkowej, tak jak w przypadku wyżej wymienionych wosków syntetycznych. Do korzystnych środków słodzących do zastosowania w preparacie wewnątrzgranulkowym korzystnie należą silne środki słodzące, pochodne flawonoidów owocowych, takie jak środki o nazwie neohesperydyna DC firmy EM Industries, Inc. Neohesperydyna DC jest pochodną flawonoidów owoców cytrusowych o nazwie chemicznej 1-[4-[[2-0-(6-deoksy-α-L-mannopiranozylo)-β-D-glukopiranozylo]oksy]-2,6-dihydroksyfenylo]-3-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-1-propanon. Korzystnie, konieczny drugi składnik w mieszaninie wewnątrzgranulkowej może być albo wyżej wymienionym środkiem maskującym smak, albo silnym środkiem słodzącym, albo ich połączeniem. Korzystnie, drugi składnik stanowi środek o nazwie handlowej BMI-60 lub neohesperydyna DC, lub połączenie tych dwóch produktów. Korzystnie, substancja woskowata, w połączeniu z BMI-60 lub neohesperydyna DC, obecna jest w ilości od około 1% do około 30%, korzystnie od około 3% do około 20% masy kompozycji. W mieszaninie wewnątrzgranulkowej, jeżeli obecne są składniki pierwszy i drugi, ilość ta wynosi, korzystnie, od około 0,5 do około 2 preparatu. Zamiast tego, stosunek substancji woskowatej

8 8 PL B1 do środka maskującego smak/słodzącego będzie wynosił w tych preparatach od około 20:1 do około 5:1 (całości masy preparatu). Substancję woskowatą, środki maskujące smak i środki słodzące, opisane powyżej do zastosowania w mieszaninie składników wewnątrzgranulkowych, można ewentualnie stosować w mieszaninie zewnątrzgranulkowej. Do korzystnych składników czynnych do włączania do tabletek rozpraszających się po rozgryzieniu należy wiele leków o gorzkim lub nieprzyjemnym smaku lub dających efekt drętwienia; należą do nich, jednak bez ograniczenia, antagoniści histaminowi H 2, tacy jak cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, nizatydyna, etynidyna, lupitydyna, nifenidyna, niperotydyna, roksatydyna, sulfotydyna, tuwatydyna i zaltydyna; antybiotyki, takie jak penicylina, ampicylina, amoksycylina i erytromycyna; acetaminofen; aspiryna; kofeina; dekstromorfan, difenhydramina, bromofeniramina, chlorofeniramina, teofilina, spironolakton, niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen, ketoprofen, naprosyn i nabumeton; inhibitory 5HT 4, takie jak granisetron lub ondansetron; inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tacy jak paroksetyna, fluoksetyna i sertralina; witaminy, takie jak kwas askorbinowy, witamina A i witamina D; minerały pokarmowe i substancje odżywcze, takie jak węglan wapnia, mleczan wapnia itp., lub ich połączenia. Powyższa lista leków nie jest ograniczająca, lecz stanowi jedynie przykład leków o nieprzyjemnym smaku, które można stosować według niniejszego wynalazku. Korzystnym wykonaniem niniejszego wynalazku są ponadto inne związki, takie jak niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak naprosyn, to znaczy pochodne kwasu propionowego. Korzystnie, środki te, zwłaszcza środki przeciwzapalne, można łączyć z innymi środkami aktywnymi terapeutycznie, takimi jak różne steroidy, środki zmniejszające przekrwienie, przeciwhistaminowe i inne odpowiednie leki. Do nieaktywnych składników lub zaróbek, ewentualnie stosowanych w mieszaninie wewnątrzgranulkowej i koniecznych mieszaninach zewnątrzgranulkowych, należą farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, takie jak ksylit [środek słodzący (2,5 razy słodszy od mannitu) o dużym ujemnym cieple roztworu -153 J/g], fruktoza, sorbit (ciepło roztworu: -111 J/g), mannit (ciepło roztworu: -121 J/g) i maltodekstryna. Do korzystnych środków smakowych według niniejszego wynalazku należą, jednak bez ograniczenia, smak wintergrinowy, pomarańczowy, grejpfrutowy i wiśniowo-malinowy. Jeżeli mieszanina wewnątrzgranulkowa nie zawiera składnika czynnego powlekanego polimerem, wówczas, korzystnie, mieszanina zawiera środek smakowy. Ponadto, jeżeli środek smakowy jest obecny w mieszaninie zewnątrzgranulkowej, powinien on być obecny w ilości od około 0,5 do około 3 całości preparatu tabletki. Preparat może ewentualnie zawierać korzystne środki rozsadzające (zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzgranulkowe), takie jak, jednak bez ograniczenia, sól sodowa glikolanu skrobi [Eplotab ], usieciowany poliwinylopirolidon [Crospovidone b ], skrobia kukurydziana, guma akacjowa, kroskarmeloza sodu [Ac-di-sol ], sól sodowa karboksymetylocelulozy, Yeegum, alginiany. Korzystnie, środek rozsadzający stanowi sól sodowa glikolanu skrobi lub skrobia kukurydziana. Środek rozsadzający może, lecz nie musi być obecny w mieszaninie wewnątrzgranulkowej, i stanowi go, korzystnie, skrobia kukurydziana lub guma akacjowa, przy czym stosunek leku do środka rozsadzającego wynosi od około 50:1 do 20:1. Środek rozsadzający także może, lecz nie musi wchodzić w skład mieszaniny zewnątrzgranulkowej, i stanowi go, korzystnie, sól sodowa glikolanu skrobi (Explotab ), kroskarmeloza sodowa (Ac- Di-Sol) lub usieciowany poliwinylopirolidon (Crospovidone); środek rozsadzający jest obecny w ilości około 1-4 preparatu. Preparat może również ewentualnie zawierać korzystne środki poślizgowe (zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzgranulkowe), na przykład, jednak bez ograniczenia, stearynian magnezowy, kwas stearynowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole metali alkalicznych, stearynian wapniowy, stearynian sodowy, Cab-O-Sil, Syloid, sól sodową siarczanu laurylowego, chlorek sodowy, sól magnezową siarczanu laurylowego lub talk. Korzystnie, korzystny środek poślizgowy stanowi stearynian magnezowy lub kwas stearynowy. Środek poślizgowy może być obecny w ilości od około 0,5 do około 2,0 wagowo masy preparatu. Korzystnie, środek poślizgowy jest obecny w mieszaninie zewnątrzgranulkowej.

9 PL B1 9 Oprócz zaróbek opisanych powyżej, preparat może również zawierać składniki o dużym polu powierzchni, takie jak talk, gumę akacjową, skrobię kukurydzianą, trójkrzemian magnezowy lub krzemian magnezowo-glinowy. Korzystnie, substancje o dużym polu powierzchni są obecne w ilości od około 15 do około 10% masy kompozycji, korzystnie, od około 2% do około 6% masy kompozycji. Preparat może również zawierać barwniki lub pigmenty, takie jak zarejestrowane przez FD&C lub D&C lakiery i barwniki, tlenek żelaza i dwutlenek tytanu. Pigment może być obecny w ilości od około 0,1% do około 2% masy kompozycji. Preparat może również zawierać korzystne środki poślizgowe w mieszaninach wewnątrz- i zewnątrzgranulkowej, takie jak, jednak bez ograniczenia, stearynian magnezowy lub kwas stearynowy. Korzystnie, środek poślizgowy obecny jest w mieszaninie zewnątrzgranulkowej. W mieszaninie wewnątrz- lub zewnątrzgranulkowej mogą być również obecne, w miarę potrzeby, dodatkowe inne konwencjonalne rozcieńczalniki lub zaróbki farmaceutyczne. Do korzystnych zaróbek, korzystne można zastosować, należą na przykład środki wypełniające, wiążące, poślizgowe, ułatwiające prasowanie i zwilżające. W celu zwiększenia stosowania się pacjentów do zaleceń lekarskich preparat może również zawierać środki słodzące, takie jak aspartam, cyklamian sodowy i sacharynian sodowy, oraz środki smakowe, takie jak omówione powyżej. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania tabletek rozpraszających się po rozgryzieniu, zdolnych do szybkiego działania, tanich i nadających się zwłaszcza do leków wrażliwych na wilgoć/ciepło. Innym aspektem niniejszego wynalazku, w porównaniu z innymi technologiami o szybkim rozpraszaniu, jest to, że do wytwarzania tych tabletek nie jest potrzebny specjalny sprzęt do wytwarzania lub pakowania. Korzystnie, tabletki według niniejszego wynalazku zawierają: a) 1-60 części co najmniej jednego leku, i b) części, korzystnie, części ksylitu, i c) 0,5-20 części, korzystnie, 1,0-20 części substancji woskowatej, takiej jak behenanian glicerylowy (Compritol ) lub palmitynostearynian glicerolu (Precirol ), i d) ewentualnie 0,5-7 części, korzystniej 1,0-4,0 części silnego środka słodzącego/maskującego smak, takiego jak neohesperydyna lub BMI-60 (konkretny zakres zależy od gorzkości leku). Zawartość ksylitu w preparatach może być różna w zależności od leku; na przykład 1 część chlorowodorku granisetronu na 90 części ksylitu, korzystnie, na części ksylitu, w zależności od korzystnej dawki; 1 część chlorowodorku paroksetyny na 15 części ksylitu, korzystnie, na 4-10 części ksylitu; 1 część acetaminofenu na 6 części ksylitu, korzystnie, na 2-4 części ksylitu; 1 część ibuprofenu na 6 części ksylitu, korzystnie na 2-4 części ksylitu; 1 część wolnej zasady cymetydyny na 6 części ksylitu, korzystnie na 2-4 części ksylitu; 5 części węglanu wapnia na 1 część ksylitu, korzystnie 2 części węglanu wapnia na 2-3 części ksylitu; na całość masy preparatu. Korzystnie, części stanowią stosunek określony jako % wagowy całości preparatu. Lek, substancję woskowatą i środek słodzący/maskujący smak miesza się razem z korzystnymi dodatkowymi zaróbkami, korzystnie, prasuje walcowo i miele, w celu wytworzenia nadających się do połykania granulek; mieszanina ta zwana jest także w niniejszym opisie składową wewnatrzgranulkową. Te składniki wewnątrzgranulkowe, lub na przykład dostępne w handlu mikrokapsułkowane granulki leku miesza się następnie z dodatkowymi zaróbkami, takimi jak ksylit, środki smakowe i środek poślizgowy (zwanymi również w niniejszym opisie składową zewnątrzgranulkową) i prasuje w tabletki szybko rozpraszające się. Stosunek granulki leku o zamaskowanym smaku do ksylitu w składowej zewnątrzgranulkowej tabletki wynosi od około 1:10 do 3:1, korzystnie, od około 1:5 do 2:1, w zależności od mocy postaci dawkowej i/lub stopnia gorzkości leku. Stosunek ilości leku do ksylitu (jeżeli ksylit jest obecny) w składowej wewnątrzgranulkowej tabletki wynosi od około 1:30 do 10:1, korzystnie od około 1:20 do 3:1, w zależności od mocy postaci dawkowej i/lub stopnia gorzkości leku. Stosunek ilości leku do substancji woskowatej (jeżeli substancja woskowata jest obecna) w składowej wewnątrzgranulkowej wynosi od około 10:1 do 1:30, korzystnie, od około 5:1 do 1:20, w zależności od dawki i gorzkości leku. Stosunek granulki o zamaskowanym smaku (etapy 1 i 2) do ksylitu w mieszaninie zewnątrzgranulkowej wynosi od około 1:10 do 3:1, korzystnie, od około 4:1 do 1:1. Według innego aspektu przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy preparat szybko rozpraszającej się tabletki farmaceutycznej do podawania doustnego, przy czym struktura tabletki zawiera

10 10 PL B1 sprasowane granulki; granulki zawierają lek wraz z połączeniem substancji woskowatej i środka maskującego smak, ewentualnie z silnym środkiem słodzącym i/lub środkiem smakowym, i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, dobraną z grupy obejmującej ksylit, mannit, maltodekstrynę i sorbit, lub ich połączenie, i granulki są prasowane razem w tabletkę wraz ze składnikami zewnątrzgranulkowymi, które stanowią środek rozsadzający, słodzący i/lub środek maskujący smak, i z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, dobraną z grupy obejmującej ksylit, mannit, maltodekstrynę i sorbit, lub ich połączenie. Korzystnie, preparat w opisanej powyżej tabletce stanowi środek przeciwbólowy, zobojętniający, przeciwwymiotny, przeciwzapalny, lek na zapalenie stawów, uzupełniający niedobory wapnia, przeciwhistaminowy, zmniejszający przekrwienie, lub ich mieszanina. Korzystnie, granulki tabletki zawierają również wewnątrzgranulkową farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, a mianowicie ksylit, i zewnątrzgranulkową zaróbkę granulek stanowi ksylit. Korzystnie, granulki zawierają silny środek słodzący, pochodną flawonoidów owocowych, lub środek maskujący smak, którym jest lipoproteina lub kwasowe fosfolipidy, pochodne lecytyny sojowej. Korzystniej, fosfolipid pochodzi z frakcjonowanego produktu, pochodnego lecytyny sojowej. Korzystnie, substancję woskowatą w granulkach stanowi wosk syntetyczny, korzystnie, ester mono-, di- lub tri-c alifatyczny glicerolu, taki jak palmitynostearynian glicerolu lub behenanian glicerylowy, lub też substancję woskowatą stanowi alkohol alifatyczny o prostym łańcuchu i dużej masie cząsteczkowej (C ) i lub mieszaniny kwasów i estrów alifatycznych o dużej masie cząsteczkowej, takich jak alkohol stearylowy lub alkohol cetylowy. Korzystnie, substancja woskowata obecna jest w połączeniu z BMI-60 lub neohesperydyna DC w ilości od około 1% do około 30%, korzystnie od około 3% do około 20% masy kompozycji. Granulki mogą również zawierać substancję o dużym polu powierzchni, takie jak guma akacjowa lub skrobia kukurydziana, lub ich połączenie, w ilości od około 1% do około 10%, korzystnie od około 2% do około 6% masy kompozycji. Korzystnie, tabletki mogą również zawierać substancję o dużym polu powierzchni, takie jak guma akacjowa lub skrobia kukurydziana, lub ich połączenie, w ilości od około 1% do około 10%, w zewnątrzgranulkowej składowej preparatu, korzystnie, gdy substancję o dużym polu powierzchni stanowi guma akacjowa. Granulki mogą również zawierać środek smakowy lub też składową zewnątrzgranulkową może zawierać środek smakowy lub połączenie takich środków. W sposobie wytwarzania tabletek, korzystnie, granulki ewentualnie poddaje się obróbce cieplnej przed ich sprasowaniem ze składową zewnątrzgranulkową. Przykłady preparatów tabletek rozpraszających się po rozgryzieniu W poniższych rozdziałach opisano przykładowe preparaty tabletek rozpraszających się po rozgryzieniu. Przykłady te nie są wyczerpujące i nie mają charakteru ograniczającego. P r z y k ł a d 1 Zmieszać 80 g chlorowodorku granisetronu z 68 g ksylitu, 4 g neohesperydyny i 8 g Compritol (behenanian glicerylowy) i zemleć mieszaninę, stosując mikropulweryzator. Wytworzyć poniższy preparat metodą granulacji na sucho przez zmieszanie: Mieszanina wewnątrzgranulkowa Zmielona mieszanina granisetronu 11,2 Ksylit 71,0 Maltodekstryna 15,0 Środek smakowy 1,0 Aspartam (środek słodzący) 0,2 Compritol (behenanian glicerylowy) 1,6 Sprasować w kompaktorze walcowym, zemleć i przesiać do uzyskania granulek 0,59-0,177 mm (mesh 30-80). Wytworzyć poniższą mieszaninę do prasowania i prasować tabletki po 1,0 mg (wolna zasada granisetronu) o masie 100 mg i twardości 0,98-1,96 dan (1-2 kp). Przesiane granulki 20,0 Ksylit 64,6 Maltodekstryna 10,0 Sól sodowa glikolanu skrobi 3,0

11 PL B1 11 Środek smakowy 0,5 Aspartam 0,3 Compritol 1,6 Stwierdzono, że tak wytworzone tabletki łatwo rozpraszają się w ustach, dając uczucie chłodu, po delikatnym rozgryzieniu. Tabletki te spełniają wymagania USP co do jednolitości, wykazując także doskonałą kruchość (0,3% przez 3 minuty lub 75 obroty), nie wymagając specjalnego opakowania do transportu i dystrybucji. P r z y k ł a d 2 Wytworzyć następujący preparat mieszaniny do prasowania w kompaktorze walcowym: Mieszanina wewnątrzgranulkowa Chlorowodorek paroksetyny 50,0 Ksylit 21,5 Środek smakowy 1,0 BMI-60 (fosfolipid) 1,5 Aspartam 1,0 Precirol (palmitynostearynian glicerolu) 25,0 Poddać mieszaninę prasowaniu w kompaktorze walcowym, zemleć i przesiać, uzyskując granulki 0,59-0,177 mm (mesh 30-80), i poddawać obróbce cieplnej w temperaturze C przez 15 minut. Wytworzyć następującą mieszaninę do prasowania i prasować do tabletek rozpraszających się po rozgryzieniu, zawierających dawkę 30 mg, ważących 200 mg: Granulki poddane obróbce 38,1 Ksylit 39,1 Mannit suszony natryskowo 13,8 Guma akacjowa 5,0 Środek smakowy 1,0 BMI-60 1,0 Aspartam 1,0 Compritol 1,0 Tak wytworzone tabletki o zamaskowanym smaku szybko rozpraszają się w jamie ustnej, dając uczucie chłodu, po delikatnym rozgryzieniu. Tabletki, o twardości 0,98-2,94 dan (1-3 kp) i dopuszczalnej kruchości, nie wymagają specjalnego opakowania do transportu. P r z y k ł a d 3 Wytworzyć następujący preparat mieszaniny do prasowania w kompaktorze walcowym: Mieszanina wewnątrzgranulkowa Acetaminofen 60,0 Ksylit 11,5 Środek smakowy 1,0 BMI-60 1,5 Aspartam 1,0 Precirol 25,0 Poddać mieszaninę prasowaniu w kompaktorze walcowym, zemleć i przesiać, uzyskując granulki 0,42-0,177 mm (mesh 40-80), i poddawać obróbce cieplnej w temperaturze C przez 15 minut. Wytworzyć następującą mieszaninę do prasowania i prasować do tabletek rozpraszających się po rozgryzieniu, zawierających dawkę 80 mg, ważących 130 mg:

12 12 PL B1 Granulki poddane obróbce 38,1 Ksylit 39,1 Mannit suszony natryskowo 12,0 Skrobia kukurydziana 5,0 Ac-Di-Sol (kroskarmeloza sodowa) 1,8 Środek smakowy 1,0 BMI-60 1,0 Aspartam 1,0 Precirol 1,0 Tak wytworzone tabletki o zamaskowanym smaku szybko rozpraszają się w jamie ustnej, dając uczucie chłodu, po delikatnym rozgryzieniu. Tabletki, o twardości 0,98-2,95 dan (1-3 kp) i dopuszczalnej kruchości (0,4% po 3 min.), nie wymagają specjalnego opakowania do transportu. P r z y k ł a d 4 Odważyć składniki, przesiać zaróbki i wytworzyć następującą mieszaninę do prasowania w kompaktorze walcowym: Mieszanina wewnątrzgranulkowa Wolna zasada cymetydyny 55,0 Ksylit 14,5 Smak pomarańczowy 2,0 BMI-60 2,0 Precirol 25,0 Aspartam 0,5 Smak miętowy 1,0 Odważyć składniki, przesiać zaróbki i wytworzyć następującą mieszaninę do granulacji i sprasować mieszaninę wewnątrzgranulkową ze sprasowaną mieszaniną zewnątrzgranulkową do tabletek cymetydyny rozpraszających się po rozgryzieniu, zawierających dawkę 200 mg, ważących 750 mg. Mieszanina zewnątrzgranulkowa Przesiane granulki 48,5 Ksylit 31,8 Mannit SD 9,1 BMI-60 1,0 Skrobia kukurydziana 5,0 Ac-Di-Sol 1,8 Aspartam 0,5 Smak miętowy 1,5 Compritol 0,8 Tak wytworzone tabletki o zamaskowanym smaku szybko rozpraszają się w jamie ustnej, dając uczucie chłodu, po delikatnym rozgryzieniu. Tabletki, o twardości 1,96-2,94 dan (2-3 kp) i dopuszczalnej kruchości (0,5% po 3 min.), nie wymagają specjalnego opakowania do transportu. P r z y k ł a d 5 Odważyć składniki, przesiać zaróbki i wytworzyć następującą mieszaninę do prasowania i prasować do tabletek acetaminofenu rozpraszających się po rozgryzieniu, zawierających dawkę 250 mg, ważących 800 mg. Mieszanina wewnątrzgranulkowa Granulki Descote* 52,1 Ksylit 26,0 Mannit SD 12,1 BMI-60 2,0 Skrobia kukurydziana 3,0

13 PL B1 13 Ac-Di-Sol 1,8 Aspartam 0,5 Środek smakowy 1,7 Compritol 0,8 *Granulki 60% acetaminofenu Descote, o zamaskowanym smaku, wytworzone przez Particle Dynamics, St. Louis, MO Tak wytworzone tabletki o zamaskowanym smaku szybko rozpraszają się w jamie ustnej, dając uczucie chłodu, po delikatnym rozgryzieniu. Tabletki, o twardości 1,96-2,94 dan (2-3 kp) i dopuszczalnej kruchości (0,5% po 3 min.), nie wymagają specjalnego opakowania do transportu. P r z y k ł a d 6 Odważyć składniki, przesiać zaróbki i wytworzyć następującą mieszaninę do prasowania w kompaktorze walcowym: Mieszanina wewnątrzgranulkowa Węglan wapnia 70,0 Ksylit 16,0 Precirol 10,0 BMI-60 1,5 Aspartam 1,0 Środek smakowy 1,5 Poddać mieszaninę prasowaniu w kompaktorze walcowym, zemleć i przesiać, uzyskując granulki 0,59-0,177 mm (mesh 30-80). Wytworzyć następującą mieszaninę do prasowania i prasować do tabletek rozpraszających się po rozgryzieniu, zawierających dawkę 500 mg, ważących 1,1 g: Przesiane granulki 64,9 Ksylit 16,2 Mannit SD 9,1 BMI-60 2,0 Skrobia kukurydziana 3,0 Ac-Di-Sol 1,8 Aspartam 0,5 Środek smakowy 1,7 Compritol 0,8 Tak wytworzone tabletki o zamaskowanym smaku szybko rozpraszają się w jamie ustnej, dając uczucie chłodu, po delikatnym rozgryzieniu. Tabletki, o twardości 1,96-2,94 dan (2-3 kp) i dopuszczalnej kruchości (0,5% po 3 min.), nie wymagają specjalnego opakowania do transportu. P r z y k ł a d 7 W przykładzie alternatywnego wykonania z zastosowaniem granulek o wstępnie zamaskowanym smaku, wytwarza się następujący przykładowy preparat. i waży się, przesiewa zaróbki i wytwarza się następującą mieszaninę do prasowania i prasuje do tabletek ibuprofenu rozpraszających się po rozgryzieniu, zawierających dawkę 250 mg, ważących 1,0 g: Granulki cymetydyny* 35,7 Ksylit 40,2 Mannit SD 11,5 BMI-60 2,0 Skrobia kukurydziana 5,0 Ac-Di-Sol 1,8 Aspartam 1,0

14 14 PL B1 Środek smakowy 2,0 Compritol 0,8 *Granulki 60% cymetydyny Microcap, o zamaskowanym smaku, wytworzone przez Eurand America, Vandalia, Ohio. Tak wytworzone tabletki o zamaskowanym smaku szybko rozpraszają się w jamie ustnej, dając uczucie chłodu, po delikatnym rozgryzieniu. Tabletki, o twardości 1,98-2,94 dan (2-3 kp) i dopuszczalnej kruchości (1,2% po 3 min.), nie wymagają specjalnego opakowania do transportu. P r z y k ł a d 8 Za pomocą kompaktora walcowego można wytwarzać następujący preparat: Mieszanina wewnątrzgranulkowa Chlorowodorek paroksetyny 80,0 Ksylit 11,0 Środek smakowy 2,0 BMI-60 (fosfolipid) 2,0 Aspartam 1,0 Precirol (palmitynostearynian glicerolu) 4,0 Mieszaninę sprasować w kompaktorze walcowym, zemleć i przesiać do wytworzenia granulek 0,59-0,177 mm (mesh 30-80). Te przesiane granulki powleka się w granulatorze fluidyzacyjnym/urządzeniu do powlekania cząstek roztworem polimeru Eudragit, E100, rozpuszczonym w mieszaninie alkoholu etylowego i oczyszczonej wody. Wytworzyć następującą mieszaninę do prasowania i prasować do tabletek rozpraszających się po rozgryzieniu, zawierających dawkę 30 mg, ważących 125,0 g: %wagowo Granulki poddane obróbce 38,1 Ksylit 39,1 Mannit suszony natryskowo 13,8 Guma akacjowa 5,0 Środek smakowy 1,0 BMI-60 1,0 Aspartam 1,0 Compritol 1,0 Tak wytworzone tabletki o zamaskowanym smaku szybko rozpraszają się w jamie ustnej, dając uczucie chłodu, po delikatnym rozgryzieniu. Tabletki, o twardości 0,98-2,94 dan (1-3 kp) i dopuszczalnej kruchości nie wymagają specjalnego opakowania do transportu. Wszystkie publikacje, włączając w to, jednak bez ograniczenia, patenty i zgłoszenia patentowe cytowane w niniejszej publikacji włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie, jak gdyby każdą z nich wskazano specjalnie i oddzielnie jako włączoną do niniejszego opisu przez przywołanie. Powyższy opis w pełni określa wynalazek wraz z jego korzystnymi wykonaniami. Modyfikacje i ulepszenia konkretnie opisanych wykonań pozostają w zakresie załączonych zastrzeżeń. Bez dalszych rozważań, uważa się, że specjalista może, opierając się na powyższym opisie, stosować niniejszy wynalazek w jego najpełniejszym zakresie. Tak więc przykłady w niniejszym zgłoszeniu są jedynie ilustracją, nie zaś jakimkolwiek ograniczeniem zakresu niniejszego wynalazku. Wykonania wynalazku, w których określa się wyłączną własność lub uprzywilejowanie, definiuje się jak następuje. Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, znamienny tym, że: (i) miesza się wewnątrzgranulkowe składniki, które stanowią: a) co najmniej jeden składnik farmaceutycznie czynny w ilości 1-60 części wagowych;