(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/12 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/ (06.01) A61K 31/137 (06.01) A61K 31/48 (06.01) A61K 47/18 (06.01) A61K 47/26 (06.01) A61P 2/ (06.01) A61P 2/36 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Preparaty leków narkotycznych o obniżonym potencjale uzależniającym () Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/43 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/08 (73) Uprawniony z patentu: Paladin Labs Inc., Montreal, CA (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ROBERT VINSON, Beaconsfield, CA PATRICK GOSSELIN, Laval, CA AIMESTHER OJITO BETANCOURT, Montreal, CA (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 11/P3271PL00 EP B1 2 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejsze zgłoszenie dotyczy ogólnie nowych preparatów leku. W reprezentatywnym przykładzie wykonania, niniejsze zgłoszenie dotyczy nowych preparatów farmaceutycznie dopuszczalnej soli leku narkotycznego, takiego jak metadon (6-(dimetyloamino)-4,4-difenyloheptan-3-on, syntetyczny opiod), mającego obniżony potencjał uzależniający. Zgłoszenie obejmuje ponadto sposób wytwarzania takiego preparatu. TŁO WYNALAZKU [0002] Osoby nadużywające leków i/lub uzależnione są znane z przyjmowania form dawkowania zawierających opioidowy środek przeciwbólowy, taki jak oksykodon, morfina lub metadon, oraz rozgniatania, ścierania, kruszenia, żucia lub rozpuszczania ich w wodzie lub w alkoholu, oraz albo podgrzewania ich albo też schładzania w celu następczego wyekstrahowania z mieszaniny składnika opioidowego. [0003] Ekstrakt, zawierający znaczną ilość lub nawet całą ilość leku, staje się dostępny do natychmiastowej absorpcji poprzez 1) zastrzyk, 2) inhalację, lub 3) spożycie doustne. [0004] Zastosowanie środków tworzących żel lub zwiększających lepkość (np. alkoholu poliwinylowego, HPMC, tlenku polietylenu, itd.) w celu zapobiegania ekstrakcji opioidów z preparatów farmaceutycznych w postaci stałej jest znane w stanie techniki. Dodatkowo, substancje podrażniające tkanki nosa, takie jak laurylosiarczan sodu były stosowane w celu zniechęcenia do ekstrakcji aktywnych leków. Alternatywnie, środki wymiotne (takie jak siarczan cynku) jak również preparaty farmaceutyczne zawierające agonistę opioidowego, antagonistę opioidowego lub środek gorzki (gorzki związek chemiczny stosowany jako środek budzący awersję) również były oceniane (Kumar et al., 07, Palermo et al., 01, Kaiko et al., 01, Oshlack et al., 03) w celu

3 3 2 zmniejszenia zdolności do ekstrakcji leków, takich jak metadon. [000] Zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych 06/ (Vaghefi et al.) dostarcza przykładów odpornych na nadużywanie kompozycji farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu, w których skuteczna ilość składnika aktywnego jest zwilżona materiałem powlekającym lub rozmieszczona na matrycy, która jest nierozpuszczalna w wodzie oraz nie podlega wymywaniu przy wartości ph niższej niż około 6. Znane są przykłady polimerów tworzących żel lub środków zwiększających lepkość w celu zapobiegania filtracji: patrz, na przykład, zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych nr 07/ (Acura Pharmaceuticals). Istotnie, przykłady te są wykorzystywane do produktów farmaceutycznych o przedłużonym, kontrolowanym lub spowolnionym uwalnianiu, gdzie aktywny składnik farmaceutyczny jest powoli uwalniany z kompozycji przez przedłużony okres czasu (tj godzin). [0006] US-A-3,88,027 oraz US-A-3,980,766 uczą o stałych kompozycjach zawierających skuteczną ilość środka terapeutycznego zawierającego aminę do utrzymania terapii uzależnienia od leków narkotycznych, takich jak metadon lub jego sole kwasowe; oraz nadający się do spożycia stały środek alkalizujący, jako środek strącający. Za środki alkalizujące uważa się rozpuszczalne węglany metali alkalicznych oraz metali ziem alkalicznych, wodorowęglany, fosforany oraz kwaśne fosforany. [0007] Istnieje potrzeba nowych preparatów, które powodują, że dla ludzi ekstrakcja leków, takich jak metadon, z produktów farmaceutycznych staje się trudna, o ile nie niemożliwa, w celu zmniejszenia potencjału uzależniającego leków. W szczególności, nowe preparaty są potrzebne, co może być zastosowane w przypadku produktów farmaceutycznych o natychmiastowym uwalnianiu. Szczególnym zainteresowaniem cieszą się preparaty, które zawierają metadon.

4 4 2 [0008] Nowe preparaty, pomimo że mają właściwości powodujące, że są odporne na nadużywanie, muszą umożliwiać aktywnemu składnikowi farmaceutycznemu rozpuszczalność w przewodzie pokarmowym oraz posiadać pożądaną aktywność farmakologiczną. W przypadku opioidów, aktywnością farmakologiczną będzie efekt przeciwbólowy. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0009] Zgodnie z aspektem niniejszego zgłoszenia, zapewniony jest doustny preparat farmaceutyczny, który powoduje, że ekstrakcja składnika aktywnego jest trudniejsza, w szczególności, w rozpuszczalnikach wodnych i alkoholowych, oraz tym samym zapobiega lub przynajmniej znacząco zmniejsza potencjał uzależniający, pomimo że umożliwia preparatowi farmaceutycznemu, po jego spożyciu, uwolnienie aktywnego składnika farmaceutycznego w przewodzie pokarmowym dla zapewnienia pożądanego efektu farmakologicznego. Preparat zawiera farmaceutycznie dopuszczalną sól leku narkotycznego, przy czym lek narkotyczny posiada strukturę chemiczną, która obejmuje jedną lub więcej dodatnio naładowanych, protonowanych amin, oraz środek alkalizujący do zmniejszenia rozpuszczalności leku narkotycznego w niekwasowym roztworze, przy czym środek alkalizujący jest wybrany spośród megluminy, etanoloaminy, dietanoloaminy oraz trietanoloaminy. SZCZEGÓŁOWY OPIS [00] Niniejsze zgłoszenie opisuje preparaty, które są odpowiednie dla wielu aktywnych składników farmaceutycznych, lecz jest bardziej odpowiednie dla leków narkotycznych, włączając, lecz nie ograniczając się do opioidów m.in.: oksykodonu, morfiny, hydromorfonu, hydrokodonu, oraz metadonu. Właściwością fizykochemiczną wymaganą, aby aktywny składnik farmaceutyczny mógł umożliwiać niniejszemu wynalazkowi nadanie lekowi zmniejszonej zdolności do ekstrakcji jest potrzeba, aby środek farmaceutyczny był lekiem kwasowym o strukturze chemicznej zawierającej

5 2 3 przynajmniej jedną dodatnio naładowaną protonowaną grupę aminową. [0011] Środki alkalizujące lub środki zwiększające zasadowość (np. meglumina) zmniejszają lub hamują rozpuszczalność w wodzie amin lub cząsteczek kwasowych. Rozpuszczalność związku organicznego w roztworach wodnych może być modyfikowana poprzez dodanie nieorganicznych soli z powodu zjawiska określanego jako efekt wysalania. Środki alkalizujące mogą być dodawane do związków mających dodatnio naładowane protonowane aminy w celu przekształcenia ich do postaci pozbawionych ładunku, wolnych zasad, które są słabiej rozpuszczalne w wodzie niż dodatnio naładowane protonowane aminy. Meglumina jest mocno zasadowa i jest stosowana w preparatach farmaceutycznych jako środek dostosowujący wartość ph. [0012] Środkami alkalizującymi, które mogą być stosowane w preparatach zgodnie z niniejszym zgłoszeniem są meglumina, etanoloamina, dietanoloamina, oraz trietanoloamina. [0013] Doustne formy dawkowania (np. tabletki, kapsułki lub kapsułko-tabletki) łączące w sobie opioid, taki jak metadon oraz środek alkalizujący, taki jak meglumina są wytwarzane na drodze suchego mieszania oraz bezpośredniego prasowania, pozostając w zgodzie ze znanymi praktykami, które mają zastosowanie w stanie techniki. Preparaty leków zgodnie z niniejszym zgłoszeniem mogą być wytwarzane na drodze suchego mieszania, na drodze wodnej granulacji lub suchej granulacji. Preparat może występować w postaci kapsułki, kapsłkotabletki, pigułki lub sprasowanej tabletki. Preparat może być sprasowany lub kapsułkowany. [0014] Szczególnie, w drugim aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania preparatu leku objętego wynalazkiem jak zdefiniowano powyżej, który to sposób obejmuje etapy: a) łączenia składników preparatu leku na drodze suchego mieszania;

6 6 b) łączenia składników preparatu leku na drodze wodnego granulowania; lub c) łączenia składników preparatu leku na drodze suchego granulowania; przy czym preparat jest korzystnie sprasowany lub kapsułkowany. [00] Przykłady preparatów farmaceutycznych zawierających połączenie megluminy są dostarczone poniżej. Mogą również zostać przewidziane inne połączenia. [0016] Na rozpuszczalność chlorowodorku metadonu w wodzie może mieć wpływ dodanie środka alkalizującego. Tabela 1, przedstawiona poniżej, przedstawia zmniejszenie rozpuszczalności chlorowodorku metadonu za pomocą różnych środków alkalizujących przy różnych stosunkach molowych. Przedstawione zostało procentowe zmniejszenie rozpuszczalności w porównaniu do rozpuszczalności chlorowodorku metadonu bez środka alkalizującego. Tabela 1: Wpływ środka alkalizującego na zmniejszenie rozpuszczalności chlorowodorku metadonu w wodzie Środek alkalizujący Stosunek molowy metadon/środek alkalizujący (mol/mol) Zmniejszenie rozpuszczalności w wodzie (%) 0,3 >90 Meglumina 0,6 >80 1,2 >70 1, >60 NaHCO 3 (Przykład odniesienia) Na 2 SO 4 (Przykład odniesienia) 0,012 >90 0,2 > 0,014 >60

7 7 [0017] Zgodnie z przykładem wykonania niniejszego zgłoszenia, środek alkalizujący jest stosowany w celu zmniejszenia lub hamowania rozpuszczalności metadonu. Tabela 2 przedstawia zakres kompozycji dla standardowych prasowalnych tabletek, w stosunku do których odkryto, że są odpowiednie do tego celu. Obejmują one standardowe rozpuszczalniki dla prasowalnych tabletek oraz środki przyspieszające rozpad, substancje wypełniające, oraz poślizgowe, jako ogólnie znane w stanie techniki. Tabela 2: Preparaty: metadon odporny na wywoływanie nadużywania-środek alkalizujący Nazwa składnika Zakres wag. % Chlorowodorek metadonu 1 - Środek alkalizujący 0, - Rozpuszczalnik dla prasowalnej tabletki oraz środek przyspieszający rozpad Substancja wypełniająca prasowalną tabletkę Substancja poślizgowa tabletki 0,1-2 [0018] Gdy stały preparat z tabeli 2 jest kruszony lub rozpraszany w roztworze wodnym, obecność środka alkalizującego znacznie zmniejsza rozpuszczalność metadonu. Z tego powodu, metadon wytrąca się z roztworu razem z innymi składnikami i jest zatrzymywany np. na standardowych filtrach wykorzystywanych do przygotowywania roztworu do niedozwolonego zastosowania leku, na przykład jako iniekcji dożylnej. W 1 gramie tabletki, może znajdować się 0,029 0,14 mmoli chlorowodorku metadonu (masa cząsteczkowa = 34,9) oraz 0,26 1,2 mmola środka alkalizującego, zależnie od tego, który środek alkalizujący został wybrany (masa cząsteczkowa

8 8 sięgająca od, na przykład 84,0 dla NaHCO 3 do 19,2 dla megluminy). [0019] Tabela 3 przedstawia preparaty oparte na megluminie zgodnie z aspektem niniejszego zgłoszenia. Preparaty te obejmują standardowe rozpuszczalniki dla prasowalnych tabletek oraz środki przyspieszające rozpad, substancje wypełniające i poślizgowe, jako ogólnie znane w stanie techniki. Tabela 3: Preparaty: metadon odporny na wywoływanie nadużywania-meglumina Nazwa składnika Zakres wag. % Chlorowodorek metadonu 1 - Meglumina 0, - Rozpuszczalnik dla prasowalnej tabletki oraz środek przyspieszający rozpad Substancja wypełniająca prasowalną tabletkę Substancja nawilżająca tabletki 0,1 - [00] Tabela 4 przedstawia szczególny przykład wykonania preparatu tabletki zgodnie z niniejszym zgłoszeniem. Do preparatu może zostać dodany farmaceutycznie zgodny barwnik, jak również powłoka ochronna. Tabela 4: Preparaty: metadon odporny na wywoływanie nadużywania-meglumina Nazwa składnika Zakres wag. % Chlorowodorek metadonu 1 - Meglumina 0, - Celuloza - 80

9 9 Nazwa składnika Zakres wag. % Laktoza - 80 Stearynian magnezu 0,1 - Barwnik 0,01-2 [0021] Zostały przygotowane tabletki, takie jak w przykładach wykonania wymienionych w tabelach 2-4 zawierające różne ilości megluminy wraz z wybranymi standardowymi, bezpośrednio prasowalnymi substancjami pomocniczymi. Tabletki zostały następnie pokruszone przy użyciu moździerza/tłuczka. Proszek przeniesiono do szklanej probówki i rozpuszczono w rozpuszczalniku ekstrakcyjnym. Roztwory następnie poddano różnej obróbce: 1) ogrzewaniu w temperaturze 0 C, 2) schładzaniu w temperaturze poniżej 0 C i 4) mieszaniu z mieszadłem magnetycznym przy 10 rpm. Roztwory przefiltrowano przy użyciu strzykawki ml BD z filtrem w postaci nylonowej membrany (rozmiar porów 0,4µm) i oceniono pod względem uwalniania metadonu w rozpuszczalniku ekstrakcyjnym. [0022] Preparaty z samym metadonem (przykład 1) wykazały, że ponad 60% metadonu może być wyekstrahowane przy użyciu wody jako rozpuszczalnika; dodanie składników nie-megluminowych przedstawione w tabeli 4 pozwoliło na nieco mniejsze odzyskiwanie w różnych roztworach alkoholowych. Dodanie megluminy, jak w przykładach 2-6 opisanych poniżej, zmniejszało ekstrakcję metadonu za pomocą wody do wynoszącej mniej niż % całkowitego metadonu dostępnego w preparacie tabletki. Dodatkowo, w preparatach zawierających środki alkalizujące obserwowane było zmniejszenie rozpuszczalności w roztworach alkoholowych wynoszące do 9%. [0023] W odniesieniu do niektórych określonych przykładów wykonania mogą być przeprowadzone przez znawców tej dziedziny techniki modyfikacje i odmiany wychodzące poza zakres załączonych zastrzeżeń.

10 2 3 [0024] Testy rozpuszczalności są wykorzystywane do wyznaczania w jaki sposób lek jest uwalniany ze stałych, doustnych preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki oraz kapsułki. Testowanie to jest wykonywane w celu zapewnienia, że lek jest uwalniany z preparatu doustnego, i ogólnie powinien być rozpuszczony w płynie układu żołądkowojelitowego (ang. gastrointestinal - GI) w celu zapewnienia pożądanego efektu farmakologicznego. W rzeczywistości rozpuszczenie leku w płynach fizjologicznych jest wymagane dla absorpcji leku z układu GI do krwioobiegu, aby mogły wywierać swój efekt fizjologiczny. [002] Niektóre roztwory do rozpuszczania lub nośniki mogą być stosowane do symulowania rozpuszczania w układzie żołądkowo-jelitowym. Obejmują one między innymi modelowy sok żołądkowy (ang. Simulated Gastric Fluid - SGF) oraz 0,1 N kwas chlorowodorowy (HCl). [0026] Jak przedstawiono na figurze 1, preparaty zawierające megluminę wykazywały natychmiastowe rozpuszczanie w kwasowym modelowym soku żołądkowym. Jednakże, preparaty te hamowały rozpuszczalność/rozpuszczanie metadonu w wodzie w porównaniu do preparatu, który nie zawierał megluminy (Figura 2). Wyniki te udowadniają, że właściwości w postaci odporności na nadużywanie, związane z zastosowaniem środków alkalizujących z lub bez polimerów, jak opisano w niniejszym zgłoszeniu, nie hamują fizjologicznego rozpuszczania produktu lekowego w symulowanym fizjologicznym płynie żołądkowym. KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0027] Figura 1: Porównawcze profile rozpuszczania preparatów metadonu w modelowym soku żołądkowym (ang. simulated gastric media - SGF) przy różnych połączeniach metadonu i megluminy; oraz Figura 2: Porównawcze profile rozpuszczania preparatów metadonu w wodzie przy różnych połączeniach metadonu i megluminy.

11 PRZYKŁADY [0028] Następujące przykłady dostarczają określonych kompozycji farmaceutycznych z wykorzystaniem niniejszego wynalazku; jednakże, zakres wynalazku nie ogranicza się do tych przykładów. Przykład 1 Wytwarzanie tabletek zawierających metadon [0029] Wszystkie składniki zostały najpierw przesiane na sicie mesz. Laktoza (1, grama) oraz metadon (0,1 grama) były mieszane w mieszalniku typu V przez około minut przy 2 RPM. Celuloza mikrokrystaliczna (4,3 grama) oraz laktoza (2,9 grama) zostały połączone oddzielnie w mieszalniku typu V, mieszane przez około 2 minuty przy 2 RPM. Następnie dwie mieszaniny zostały połączone. Do celulozy mikrokrystalicznej (1,2 grama) dodano niebieski barwnik FD&C (0,003 grama) w mieszalniku typu V i mieszano przez około 2 minuty przy 2 RPM. Ta mieszanka została dodana do wcześniej połączonej mieszaniny, mieszana w mieszalniku typu V przez minut przy 2 RPM, i następnie dodano stearynian magnezu (0,1 grama), oraz mieszano przez około 2 minuty przy 2 RPM. Ta końcowa mieszanina została następnie zastosowana do wytworzenia tabletek (masa tabletki: 0mg) poprzez bezpośrednie sprasowanie przy użyciu prasy hydraulicznej z matrycą o średnicy wynoszącej 8mm w połączeniu ze standardowymi wklęsłymi górnymi i dolnymi stemplami. Przykład 2 Wytwarzanie tabletek zawierających metadon oraz 1% wagowych megluminy w stosunku molowym wynoszącym 0,6 (metadon/meglumina) [00] Wszystkie składniki zostały najpierw przesiane na sicie mesz. Laktoza (1,4 grama), meglumina (0,1 grama) oraz metadon (0,1 grama) były mieszane w mieszalniku typu V przez około minut przy 2 RPM. Celuloza mikrokrystaliczna (4,3 grama) oraz laktoza (2,9 grama) zostały połączone oddzielnie w mieszalniku typu V, mieszane przez około 2

12 12 2 minuty przy 2 RPM. Następnie dwie mieszaniny zostały połączone. Do celulozy mikrokrystalicznej (1,2 grama) dodano niebieski barwnik FD&C (0,03 grama) w mieszalniku typu V i mieszano przez około 2 minuty przy 2 RPM. Ta mieszanka została dodana do wcześniej połączonej mieszaniny, mieszana w mieszalniku typu V przez minut przy 2 RPM, i następnie dodano stearynian magnezu (0,1 grama), oraz mieszano przez około 2 minuty przy 2 RPM. Ta końcowa mieszanina została następnie zastosowana do wytworzenia tabletek (masa tabletki: 0mg) przez bezpośrednie sprasowanie przy użyciu prasy hydraulicznej z matrycą o średnicy wynoszącej 8mm w połączeniu ze standardowymi wklęsłymi górnymi i dolnymi stemplami. Przykład 3 Wytwarzanie tabletek zawierających metadon oraz 2% wagowych megluminy w stosunku molowym wynoszącym 1,4 (metadon/ meglumina) [0031] Wszystkie składniki zostały najpierw przesiane na sicie mesz. Laktoza (14,0 gramów), meglumina (2,0 gramy) oraz metadon (,0 gramów) były mieszane w mieszalniku typu V przez około minut przy 2 RPM. Celuloza mikrokrystaliczna (18,0 gramów) oraz laktoza (28,0 gramów) zostały połączone oddzielnie w mieszalniku typu V, mieszane przez około 2 minuty przy 2 RPM. Następnie dwie mieszaniny zostały połączone. Do wcześniej połączonej mieszaniny dodano celulozę mikrokrystaliczną (32 gramów), mieszano w mieszalniku typu V przez około minut przy 2 RPM i następnie dodano stearynian magnezu (1,0 gram), i mieszano przez około 2 minuty przy 2 RPM. Ta końcowa mieszanina została następnie zastosowana do wytworzenia tabletek (masa tabletki: 00mg) przez bezpośrednie sprasowanie przy użyciu prasy hydraulicznej z matrycą o średnicy wynoszącej mm w połączeniu ze standardowymi wklęsłymi górnymi i dolnymi stemplami. 3

13 Przykład 4 Wytwarzanie tabletek zawierających metadon oraz 0,% wagowych megluminy w stosunku molowym wynoszącym 1,1 (metadon/ meglumina) [0032] Wszystkie składniki zostały najpierw przesiane na sicie mesz. Laktoza (1,1 grama), meglumina (0,02 gramów) oraz metadon (0,0 grama) były mieszane w mieszalniku typu V przez około minut przy 2 RPM. Celuloza mikrokrystaliczna (1,0 grama) oraz laktoza (1,1 grama) zostały połączone oddzielnie w mieszalniku typu V, mieszane przez około 2 minuty przy 2 RPM. Następnie dwie mieszaniny zostały połączone. Do celulozy mikrokrystalicznej (1,7 grama) dodano niebieski barwnik FD&C (0,002 grama) w mieszalniku typu V i mieszano przez około 2 minuty przy 2 RPM. Ta mieszanka została dodana do wcześniej połączonej mieszaniny, mieszana w mieszalniku typu V przez minut przy 2 RPM, i następnie dodano stearynian magnezu (0,0 grama), oraz mieszano przez około 2 minuty przy 2 RPM. Ta końcowa mieszanina została następnie zastosowana do wytworzenia tabletek (masa tabletki: 0mg) przez bezpośrednie sprasowanie przy użyciu prasy hydraulicznej z matrycą o średnicy wynoszącej 8mm w połączeniu ze standardowymi wklęsłymi górnymi i dolnymi stemplami. Przykład Wytwarzanie tabletek zawierających metadon oraz % wagowych megluminy w stosunku molowym wynoszącym 0,6 (metadon/ meglumina) [0033] Wszystkie składniki zostały najpierw przesiane na sicie mesz. Laktoza (1,0 gram), meglumina (0,3 grama) oraz metadon (0,3 grama) były mieszane w mieszalniku typu V przez około minut przy 2 RPM. Celuloza mikrokrystaliczna (1, grama) oraz laktoza (1, grama) zostały połączone oddzielnie w mieszalniku typu V, mieszane przez około 2 minuty przy 2 RPM. Następnie dwie mieszaniny zostały połączone. Celuloza mikrokrystaliczna (1, grama) została dodana do wcześniej

14 14 2 połączonej mieszaniny, mieszana w mieszalniku typu V przez minut przy 2 RPM, i następnie dodano stearynian magnezu (0,06 grama), oraz mieszano przez około 2 minuty przy 2 RPM. Ta końcowa mieszanina została następnie zastosowana do wytworzenia tabletek (masa tabletki: 0mg) przez bezpośrednie sprasowanie przy użyciu prasy hydraulicznej z matrycą o średnicy wynoszącej 8mm w połączeniu ze standardowymi wklęsłymi górnymi i dolnymi stemplami. Przykład 6 Wytwarzanie tabletek zawierających metadon oraz % wagowych megluminy w stosunku molowym wynoszącym 0,3 (metadon/ meglumina) [0034] Wszystkie składniki zostały najpierw przesiane na sicie mesz. Laktoza (1,0 gram), meglumina (0,6 grama) oraz metadon (0,3 grama) były mieszane w mieszalniku typu V przez około minut przy 2 RPM. Celuloza mikrokrystaliczna (1,4 grama) oraz laktoza (1,3 grama) zostały połączone oddzielnie w mieszalniku typu V, mieszane przez około 2 minuty przy 2 RPM. Następnie dwie mieszaniny zostały połączone. Do wcześniej połączonej mieszaniny dodano celulozę mikrokrystaliczną (1,4 grama), mieszano w mieszalniku typu V przez około minut przy 2 RPM i następnie dodano stearynian magnezu (0,06 gram), i mieszano przez około 2 minuty przy 2 RPM. Ta końcowa mieszanina została następnie zastosowana do wytworzenia tabletek (masa tabletki: 0mg) przez bezpośrednie sprasowanie przy użyciu prasy hydraulicznej z matrycą o średnicy wynoszącej 8mm w połączeniu ze standardowymi wklęsłymi górnymi i dolnymi stemplami. [003] Opisane powyżej przykłady wykonania niniejszego zgłoszenia są w zamierzeniu jedynie przykładami. Odmiany, przeróbki oraz modyfikacje określonych przykładów wykonania tu opisanych mogą być dokonywane przez znawców w tej dziedzinie bez naruszania zakresu dołączonych zastrzeżeń. 3

15 Zastrzeżenia patentowe 1. Doustny preparat leku do zmniejszania potencjału uzależniającego, który to preparat zawiera: farmaceutycznie dopuszczalną sól leku narkotycznego, przy czym lek narkotyczny posiada strukturę chemiczną obejmującą przynajmniej jedną dodatnio naładowaną protonowaną aminę; i środek alkalizujący do zmniejszania rozpuszczalności leku narkotycznego w niekwasowym roztworze, przy czym środek alkalizujący jest wybrany spośród megluminy, etanoloaminy, dietanoloaminy lub trietanoloaminy; przy czym lek narkotyczny jest korzystnie opioidem, bardziej korzystnie oksykodonem, morfiną, hydromorfonem, hydrokodonem, oksymorfonem, kodeiną lub metadonem, a najkorzystniej metadonem. 2. Preparat leku jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1, w którym środkiem alkalizującym jest meglumina. 3. Preparat leku jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 2, w którym meglumina występuje w stosunku molowym mniejszym niż 1, mola dodatnio naładowanej protonowanej aminy/mol megluminy. 4. Preparat leku jak zdefiniowano w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, zawierający ponadto jeden lub więcej spośród następujących: rozpuszczalnik dla prasowalnej tabletki oraz środek przyspieszający rozpad, substancja wypełniająca prasowalną tabletkę, substancja poślizgowa tabletkę oraz barwnik.. Preparat leku jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 4, w którym chlorowodorek metadonu występuje w ilości między 1- % wagowych, meglumina występuje w ilości między 0,- %

16 16 wagowych, rozpuszczalnik dla prasowalnej tabletki oraz środek przyspieszający rozpad znajdują się w ilości między -80 % wagowych, substancja wypełniająca prasowalną tabletkę występuje w ilości między -80 % wagowych oraz substancja poślizgowa tabletki występuje w ilości między 0,1- % wagowych. 6. Preparat leku jak zdefiniowano w zastrzeżeniu, w którym chlorowodorek metadonu występuje w ilości między 1- % wagowych i meglumina występuje w ilości między 0,- % wagowych. 7. Preparat leku jak zdefiniowano w zastrzeżeniu albo 6, który ponadto zawiera 0,01- % wagowych barwnika. 8. Preparat według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 7, który to preparat występuje w postaci kapsułki, kapsułkotabletki, pigułki lub sprasowanej tabletki. 9. Sposób wytwarzania preparatu leku jak zdefiniowano w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 7, który to sposób obejmuje etapy: a) łączenia składników preparatu leku na drodze suchego mieszanie; b) łączenia składników preparatu leku na drodze wodnego granulowania; lub c) łączenia składników preparatu leku na drodze suchego granulowania; przy czym preparat jest korzystnie sprasowany lub kapsułkowany. Paladin Labs Inc. Pełnomocnik:

17 17 RYSUNEK FIGURA 1 FIGURA 2