(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2015/38 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 38/47 ( ) C12N 9/38 ( ) C12N 9/40 ( ) A61P 1/04 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycje farmaceutyczne lub odżywcze zawierające beta- i alfa-galaktozydazę oraz ich zastosowanie do leczenia choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej (30) Pierwszeństwo: IT MI (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2012/52 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2015/12 (73) Uprawniony z patentu: ALFA WASSERMANN S.p.A., Alanno, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ALESSANDRO ZANAROTTI, Milano, IT GABRIELE BRUNETTI, Milano, IT SERGIO CECCHETTI, POZZUOLO MARTESANA, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Gdula WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY ul. R. Weigla Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Opis Dziedzina wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych lub odżywczych zawierających α- galaktozydazę i β-galaktozydazę. Wspomniane kompozycje są użyteczne w zapobieganiu i/lub leczeniu choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej. Stan techniki [0002] Choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa (GERD), znana również jako choroba refluksowa przełyku (GORD) pojawia się, gdy następuje wsteczne zarzucanie treści żołądka do przełyku. [0003] Jest to niezwykle powszechne zaburzenie, charakteryzujące się zgagą i zarzucaniem wstecz pokarmu. [0004] Refluks treści żołądka do przełyku jest zjawiskiem fizjologicznym; gdy częstotliwość epizodów wzrasta, refluks staje się szkodliwy dla błony śluzowej przełyku i powoduje pojawianie się objawów i powikłań, takich jak zapalenie przełyku i przełyk Barretta. [0005] Ze względu na to, że najbardziej szkodliwym składnikiem refluksu jest kwas solny, leczenie oparte jest na zahamowaniu wydzielania kwasu. [0006] Leczenie GERD zostało znacznie ulepszone wraz z pojawieniem się inhibitorów pompy protonowej (IPP), które w ponad 90% przypadków prowadzą do (endoskopowo) leczenia zapalenia przełyku. [0007] PPI zatem stanowią leczenie pierwszego wyboru w przypadku GERD. [0008] Jednakże, mimo że PPI zmniejszają kwasowość soku żołądkowego, liczba epizodów refluksu pozostaje niezmieniona, tak że błona śluzowa przełyku nadal narażona jest na działanie soków żołądkowych. [0009] Leki przeciwhistaminowe H2 (anty-h2) i związki zobojętniające kwas są również stosowane w leczeniu objawów choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej. [0010] Pomimo dostępności różnych metod terapeutycznych, wskaźniki sukcesu są znacznie niższe, jeżeli bierze się pod uwagę również przypadki remisji i wznowienia objawów. [0011] U do 40% pacjentów z GERD objawy są słabo kontrolowane, co oznacza, że nadal istnieje zapotrzebowanie na nowe środki terapeutyczne do leczenia choroby. [0012] Ponadto, znany jest związek między dietą a refluksem. Na przykład, wiadomo, że posiłek bogaty w tłuszcze zwiększa objawy refluksu i częstotliwość epizodów refluksu poprzez zmniejszenie ciśnienia dolnego zwieracza przełyku. Zależność między innymi składnikami diety a refluksem jest mniej znana. [0013] Wykazano, że podawanie ochotnikom laktozy zwiększyło ilość epizodów kwaśnego refluksu i znacznie wpłynęło na funkcję dolnego zwieracza przełyku. Na oddziaływanie laktozy ma wpływ produkcja krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, które pochodzą z metabolizmu laktozy

3 2 przeprowadzanego przez florę bakteryjną w jelicie grubym (Piche et al., 2000, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 278: G578-84). [0014] Podawanie fruktooligosacharydów (FOS) także wywiera wpływ na ciśnienie dolnego zwieracza przełyku i ph światła przełyku, podobny do obserwowanego po podaniu laktozy (Piche et al., Gastroenterology 2003; 124: ). [0015] Dane te sugerują, że fermentacja w okrężnicy niewchłoniętych częściowo lub całkowicie węglowodanów może być odpowiedzialna za wystąpienie lub nasilenie choroby refluksowej przełyku. [0016] Badania wstępne (9 przypadków - metodologicznie kontrolowanych placebo i wzdęcia) wykazały, że preparat oparty na alfa-galaktozydazie działa jak inhibitor refluksu (Grossi et al., Digestive and Liver Disease 41S: FISMAD Mediolan, 28/3-1/4 2009; S49 - Streszczenie). [0017] W badaniu tym, podawanie alfa-galaktozydazy przez 4 tygodnie zmniejszyło częstotliwość przejściowej relaksacji dolnego zwieracza przełyku (relaksacja TLES), epizodów refluksu, odsetek ph <4 i nasilenie objawów refluksu. [0018] Ze względu na to, że jest to zaburzenie bardzo rozpowszechnione, nadal istnieje potrzeba alternatywnych kompozycji do zapobiegania i/lub leczenia choroby refluksowej żołądkowoprzełykowej. Streszczenie wynalazku [0019] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych lub odżywczych zawierających α- galaktozydazę i β-galaktozydazę. [0020] Wynalazek dotyczy również zastosowania wymienionych kompozycji do zapobiegania i/lub leczenia choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej. Opis wynalazku [0021] Niniejszy wynalazek odnosi się do kompozycji farmaceutycznych lub odżywczych zawierających, jako składniki czynne α-galaktozydazę i β-galaktozydazę. [0022] Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycje farmaceutyczne lub odżywcze zawierające α-galaktozydazę i β-galaktozydazę, są użyteczne w profilaktyce i/lub leczeniu choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej (GERD). Wspomniane kompozycje mają inny mechanizm działania niż obecnie stosowane leki (inhibitory wydzielania kwasu), różniący się tym, że hamują refluks lub przynajmniej zmniejszają jego częstotliwość. [0023] Niniejszy wynalazek stanowi nową strategię terapeutyczną, która jest przeznaczona w szczególności dla osób niereagujących i pacjentów ze słabą odpowiedzią na obecnie stosowane leczenie oparte na inhibitorach pompy protonowej. [0024] Kompozycje farmaceutyczne lub środki odżywcze, których dotyczy niniejszy wynalazek, można także zastosować jako dodatek do obecnych metod leczenia (jako add-on therapy ), co prowadzi do znacznej poprawy jakości życia u wielu pacjentów z chorobą refluksową żołądkowo-przełykową.

4 3 [0025] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych lub odżywczych, zawierających kombinację substancji czynnych, wymieszanych z co najmniej jedną dopuszczalną farmaceutycznie zaróbką lub nośnikiem. [0026] Wspomniane kompozycje są korzystnie podawane doustnie. [0027] Kompozycje farmaceutyczne lub odżywcze do zapobiegania i/lub leczenia choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej, zawierające jako substancje czynne α-galaktozydazę i β-galaktozydazę, można formułować konwencjonalnymi sposobami. [0028] Korzystne postacie dawkowania obejmują formulacje stałe do podawania doustnego, takie jak proszki, granulaty, tabletki, pigułki i kapsułki. [0029] Gdy przygotowuje się takie kompozycje, składniki czynne mogą być zmieszane z co najmniej jedną dopuszczalną farmaceutycznie zaróbką lub nośnikiem, takim jak obojętny rozcieńczalnik, środek smarny, taki jak stearynian magnezu, środek przeciw zbrylaniu, taki jak dwutlenek krzemu, środek konserwujący, przeciwutleniacz, środek rozsadzający, środek wiążący, środek zagęszczający, bufor, środek słodzący, taki jak acesulfam potasu, środek smakowo-zapachowy, itd. [0030] Kolejnymi postaciami dawkowania mogą być formulacje płynne do podawania doustnego, włączając, na przykład, emulsje, syropy, eliksiry, zawiesiny i roztwory. [0031] Dla każdego pacjenta dawka substancji czynnych jest określana w oparciu o wiek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, stan zaawansowania leczonej choroby i/lub inne czynniki. [0032] Ilość substancji czynnych w kompozycji może mieścić się w zakresie od 75 GalU do 2400 GalU dla α-galaktozydazy, korzystnie od 300 GalU do 1200 GalU, a najbardziej korzystnie wynosi 300 GalU w postaci jednostek dawkowania, oraz od 2500 do LactU dla β-galaktozydazy, korzystnie od 3500 do LactU, a najkorzystniej wynosi 4500 LactU w postaci jednostek dawkowania. [0033] Postać jednostki dawkowania jest zwykle podawana jeden lub więcej razy dziennie, w zależności od potrzeb. [0034] α-galaktozydaza okazała się zapobiegać pojawianiu się objawów wzdęcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów po spożyciu nieulegających trawieniu oligosacharydów (NDO) oraz zmniejszać natężenie zgagi i częstotliwość epizodów zarzucania treści pokarmowej podczas powtarzanego podawania pacjentom z chorobą refluksową żołądkowo-przełykową. [0035] Kombinacja α-galaktozydazy i β-galaktozydazy zapewniła nieoczekiwane korzyści objawowe u pewnych pacjentów, którzy nie reagowali zadowalająco na konwencjonalną terapię opartą na PPI. Istnieją wstępne dowody, że kombinacja dwóch substancji zwiększa efekty poprzez zmniejszenie częstotliwości i skrócenie czasu trwania refluksu w znacząco wysokim zakresie. [0036] W przedstawionych poniżej przykładach zilustrowano wynalazek. Przykłady Przykład formulacji 1 [0037] Kompozycja według wynalazku w postaci tabletki do połykania lub żucia zawiera: 69 mg β-galaktozydazy (65000 LactU/g)

5 4 30 mg α-galaktozydazy (10000 GalU/g) 280 mg sorbitolu 22,78 mg substancji smakowo-zapachowej 8 mg usieciowanej karboksymetylocelulozy sodu 8 mg stearynianu magnezu 2 mg dwutlenku krzemu 0,22 mg acesulfamu potasu Przykład formulacji 2 [0038] Kompozycja według wynalazku w postaci tabletki do połykania zawiera: 69 mg β-galaktozydazy (65000 LactU/g) 30 mg α-galaktozydazy (10000 GalU/g) 280 mg sorbitolu 8 mg usieciowanej karboksymetylocelulozy sodu 8 mg stearynianu magnezu 2 mg dwutlenku krzemu 30 mg wyciągu z imbiru (Zingiber officinale)

6 5 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna lub odżywcza zawierająca α-galaktozydazę i β-galaktozydazę, przy czym zawartość α-galaktozydazy mieści się w zakresie od 75 do 2400 GaIU a zawartość β- galaktozydazy w zakresie od 2500 do LactU, w postaci jednostki dawkowania, oraz co najmniej jedną dopuszczalną farmaceutycznie zaróbkę lub nośnik. 2. Kompozycja farmaceutyczna lub odżywcza określona w zastrz. 1, do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej.

7 6 ODNIESIENIA LITERATUROWE CYTOWANE W OPISIE Niniejsza lista odniesień literaturowych cytowanych przez zgłaszającego podana jest wyłącznie dla wygody czytającego. Nie stanowi ona części europejskiego dokumentu patentowego. Chociaż dokonano wszelkich starań w celu zebrania tych odniesień, to nie można wykluczyć błędów lub pominięć a Europejski Urząd Patentowy zrzeka się wszelkiej odpowiedzialności w tym zakresie. Literatura naukowa cytowana w opisie PICHE et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2000, vol. 278, G [0013] PICHE et al. Gastroenterology, 2003, vol. 124, [0014] GROSSI et al. Digestive and Liver Disease 41S: FIS-MAD Milan, 28 marca 2009, 49 [0016]