PL B1. Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited,Singapur,SG ,US,60/ ,US,60/

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (51) Int.Cl. A61K 31/43 ( ) A61K 31/424 ( ) Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy oraz zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego (30) Pierwszeństwo: ,US,60/ ,US,60/ ,US,60/ (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 22/00 (73) Uprawniony z patentu: Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited,Singapur,SG (72) Twórca(y) wynalazku: Kevin Storm,Bristol,US Creighton Conley,Bristol,US John Roush,Bristol,US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 03/08 (74) Pełnomocnik: Dorota Orlińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL B1 (57) 1. Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, znamienny tym, że zawiera amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku od 14:1 do 20:1, przy czym całość klawulanianu potasowego i pierwsza część amoksycyliny jest uformowana z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi natychmiastowe uwalnianie klawulanianu potasowego i pierwszej części amoksycyliny, tworząc fazę o natychmiastowym uwalnianiu, a ponadto preparat zawiera drugą część amoksycyliny uformowaną z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi powolne uwalnianie drugiej części amoksycyliny, która tworzy fazę o powolnym uwalnianiu, przy czym stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 1: Zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego do wytwarzania leku określonego w zastrz. 1 przeznaczonego do leczenia zakażeń bakteryjnych u ludzi, a jego podawanie odbywa się w odstępach co około 12 godzin.

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, zwłaszcza preparat w postaci tabletek, przeznaczony do leczenia zakażeń bakteryjnych oraz zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego. Amoksycylina i klawulanian potasowy są, odpowiednio, znanym antybiotykiem β-laktamowym i znanym inhibitorem β-laktamazy. Produkty zawierające amoksycylinę i klawulanian potasowy są obecne na rynku pod nazwą handlową "Augmentin"; produkuje je firma SmithKline Beecham. Produkty te są szczególnie korzystne do leczenia przenoszonych z człowieka na człowieka zakażeń, zwłaszcza zakażeń górnych dróg oddechowych u osób dorosłych i zapalenia ucha środkowego u dzieci. Zarejestrowano rozmaite preparaty amoksycyliny i klawulanianu potasowego w postaci tabletek, zawierające amoksycylinę i klawulanian potasowy w różnym stosunku wagowym, na przykład konwencjonalne tabletki do połykania zawierające 250/125, 500/125, 500/62,5 i 875/125 amoksycyliny/kwasu klawulanowego (w postaci klawulanianu potasowego). Tabletki takie zawierają amoksycylinę i kwas klawulanowy w stosunku, odpowiednio, 2:1, 4:1, 8:1 i 7:1. Tabletkę 875/125 wytworzono w celu zapewnienia preparatu w postaci tabletek, który można by podawać dwa razy dziennie. Preparat ten jest także zarejestrowany do podawania trzy razy dziennie, we Włoszech i Hiszpanii. Tabletkę 500/62,5 również wytworzono w celu zapewnienia preparatu w postaci tabletek, który można by podawać dwa razy dziennie, to znaczy po dwie tabletki co 12 godzin, zamiast jednej tabletki 1000/125 mg. Pojedyncza dawka 1000/125 mg jest również dostępna, we Francji, jednak nie w postaci tabletki, lecz saszetki z pojedynczą dawką. Typowo, zatwierdzone schematy dawkowania przewidują podanie w jednej dawce 125 mg klawulanianu potasowego. Ponadto w międzynarodowej publikacji WO 97/09042 (SmithKline Beecham) opisano preparat w postaci tabletek, zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku wynoszącym od 12:1 do 20:1, korzystnie, 14:1. Ponadto sugerowano, że korzystną dawkę 1750/125 mg można podawać w postaci dwóch tabletek, jednej zawierającej 875/125 mg amoksycyliny i klawulanianu potasowego i drugiej zawierającej 875 mg amoksycyliny. Uważa się, że stosunek 14:1 jest korzystny w empirycznym leczeniu zakażeń bakteryjnych, potencjalnie wywołanych przez lekooporny S. pneumoniae (DRSP). W tym zgłoszeniu patentowym opisano również preparaty dla dzieci, zawierające amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku 14:1, tak aby osiągnąć dawkę amoksycyliny 90 mg/kg dziennie. Dane wskazują, że takie dawki zapewniają stężenie antybiotyku wystarczające do wykorzenienia DRSP amoksycyliną ± kwasem klawulanowym; MIC 4 μg/ml (Bottenfield i wsp., Pediatr Infect Dis J, 1998, 17, 963-8). W międzynarodowej publikacji WO 94/16696 (SmithKline Beecham) opisano ogólnie, że kwas klawulanowy może nieoczekiwanie zwiększać skuteczność amoksycyliny przeciwko drobnoustrojom, wykazującym mechanizm oporności niezwiązany z β-laktamazą. Obecne na rynku preparaty w postaci tabletek amoksycyliny z klawulanianem potasowym są konwencjonalne, to znaczy zapewniają natychmiastowe uwalnianie składnika czynnego, bezpośrednio po dojściu tabletki do żołądka. Interesowano się również kwestią opracowania preparatów o zmienionym profilu uwalniania, tak aby umożliwić wydłużenie odstępu między dawkami, na przykład z 8 godzin (przy podawaniu trzy razy dziennie) do 12 godzin (podawanie dwa razy dziennie). I tak na przykład w międzynarodowej publikacji WO 95/20946 (SmithKline Beecham) opisano tabletki powlekane, zawierające amoksycylinę i ewentualnie klawulanian potasowy, posiadające pierwszą warstwę o natychmiastowym uwalnianiu i drugą warstwę o powolnym uwalnianiu. Najszerszy zakres stosunku amoksycyliny do klawulanianu potasowego wynosi od 30:1 do 1:1, przy czym zakres korzystny wynosi od 8:1 do 1:1. Amoksycyliną jest, korzystnie, obecna w postaci trójwodzianu amoksycyliny. Przedstawione przykłady takich dwuwarstwowych tabletek posiadają trójwodzian amoksycyliny w warstwie o natychmiastowym uwalnianiu i amoksycylinę z klawulanianem potasowym w warstwie o powolnym uwalnianiu. Tabletki wielowarstwowe opisano bardziej ogólnie w WO 94/06416 (Jagotec AG). Inne tabletki dwuwarstwowe, zawierające kwas klawulanowy i amoksycylinę opisano w dokumencie WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). W takich tabletkach pierwsza warstwa zawiera amoksycylinę, a druga warstwa zawiera klawulanian i zaróbkę - trehalozę, służącą stabilizacji składnika klawulanianowego. Ponadto w międzynarodowej publikacji WO 95/28148 (SmithKline Beecham) opisano preparat w postaci tabletek, zawierający amoksycylinę/klawulanian potasowy, posiadające rdzeń, zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, powleczony środkiem opóźniającym uwalnianie i otoczony ze-

3 PL B1 3 wnętrzną osłonową warstwą amoksycyliny i klawulanianu potasowego. Środek opóźniający uwalnianie stanowi powłoka dojelitowa, tak że dochodzi do natychmiastowego uwalniania składników rdzenia zewnętrznego, i następnie do fazy drugiej, z rdzenia, która ulega opóźnieniu aż do momentu dotarcia rdzenia do jelita. Obie części tabletki zawierają amoksycylinę w połączeniu z klawulanianem, korzystnie w proporcji 12:1 do 2:1. Ponadto, w dokumencie WO 96/04908 (SmithKline Beecham) opisano preparat w postaci tabletek, zawierający amoksycylinę/klawulanian potasowy, zawierające amoksycylinę i klawulanian potasowy w macierzy, do natychmiastowego uwalniania, i granulki w postaci o opóźnionym uwalnianiu, zawierające amoksycylinę i klawulanian potasowy. Granulki takie są powleczone powłoką dojelitową, tak że uwalnianie jest opóźnione do momentu dotarcia granulek do jelita. W publikacji WO 96/04908 (SmithKline Beecham) opisano preparaty amoksycyliny/klawulanianu potasowego o opóźnionym lub przedłużonym uwalnianiu, utworzone z granulek, posiadających rdzeń, zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, otoczony warstwą zawierającą amoksycylinę. W publikacji WO 94/27557 (SmithKline Beecham) opisano preparaty amoksycyliny i kwasu klawulanowego o kontrolowanym uwalnianiu, wytworzone z zastosowaniem hydrofobowej substancji woskopodobnej, poddawanej następnie infuzji termicznej. Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające amoksycylinę, opisano również w kilku innych publikacjach. I tak, Arancibia i wsp. (Int J of Clin Pharm, Ther and Tox, 1987, 25, ) opisali właściwości farmakokinetyczne i biodostępność preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającego 500 mg amoksycyliny. Nie podano bliższych szczegółów na temat preparatu. Preparat wytworzono jednak w taki sposób, aby uwalniał od 21 do 35% swej zawartości w ciągu pierwszych 60 minut, od 51 do 66% w ciągu 4 godzin, od 70 do 80% w ciągu 6 godzin, od 81 do 90% w ciągu 8 godzin i ponad 94% w ciągu 12 godzin. Badacze ci stwierdzili jednak, że istnieje jedynie niewielka korelacja, lub brak jest korelacji, między prędkością rozpuszczania in vitro a farmakokinetyką w organizmie. Hilton i wsp. (International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) opisali inną tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającą hydrofilową macierz polimeryczną i układ uwalniania gazu, w celu zapewnienia utrzymywania się na powierzchni soku żołądkowego, tak aby wydłużyć czas przebywania tabletki w żołądku. Tabletka ta nie wykazała przewagi nad konwencjonalnym preparatem w postaci kapsułek, a biodostępność jej była mniejsza. Przeciwnie, Hilton i wsp. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, ) opisali 750 mg tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającą dojelitowy polimer - bursztynian octanu celulozy. Tabletka ta jednak nie wykazała przewagi nad konwencjonalną kapsułką. W szczególności, biodostępność była zmniejszona do 64,6% w porównaniu z tą samą dawką, podaną w postaci kapsułki. Ostatnio Hoffman i wsp. (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37, i WO 98/22091) opisali tabletkę, zawierającą 500 mg amoksycyliny w macierzy, zawierającej hydroksypropylometylocelulozę, przeznaczoną do uwalniania 50% swej zawartości w ciągu pierwszych trzech godzin i zakończenia procesu uwalniania leku w ciągu ośmiu godzin. Stwierdzono, że znamienne wydłużenie czasu powyżej MIC w porównaniu z preparatem w postaci kapsułek, jednak czas ten był za krótki dla umożliwienia podawania co 12 godzin. Omówienie to pozostaje w kontekście teoretycznego MIC, wynoszącego 0,2 μg/ml. Jedną z trudności, związaną z wytworzeniem preparatów amoksycyliny o skutecznie zmodyfikowanym uwalnianiu leku (i wyjaśnieniem braku powodzenia we wcześniejszych, omówionych badaniach) jest względnie wąskie "okno" wchłaniania leku w jelicie cienkim i względnie krótki czas półtrwania leku. Ponadto, szybka eliminacja amoksycyliny (czas połowiczej eliminacji wynosi 1,3 godziny) utrudnia utrzymanie poziomu w surowicy, ponieważ klirens jest bardzo szybki. W istniejących preparatach w postaci tabletek, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy, amoksycylina obecna jest w postaci trójwodziany amoksycyliny, ponieważ zastosowanie tej postaci zapewnia większą stabilność tabletek przy przechowywaniu, niż wtedy, gdy amoksycylina jest obecna w postaci soli sodowej amoksycyliny (zob. GB , Beecham Group Ltd). Sól sodową amoksycyliny stosuje się jednak jako składnik istniejących preparatów amoksycyliny i klawulanianu potasowego, przeznaczonych do podawania dożylnego. Postać soli sodowej amoksycyliny stosuje się w postaci wysuszonej suszarką rozpryskową. Ponadto w EP A1 (Beecham Group plc) opisano inną postać soli sodowej amoksycyliny, tak zwaną "krystaliczną sól sodową amoksycyliny". Dalsze sposoby wytwarzania soli amoksycyliny, w tym także soli sodowej, opisano w publikacji WO 99/62910 (SmithKline Beecham). Sól sodowa amoksycyliny jest względnie rozpuszczalna w wodzie, w porównaniu z trójwodzianem amoksycyliny. W międzynarodowej publikacji WO 96/07408 (SmithKline Beecham) opisano preparaty zawierające kwas klawulanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną z kwasem organicznym, czyli

4 4 PL B1 podobną do soli, na przykład cytrynian wapnia. Jak się sądzi, w preparatach takich obecność cytrynianu wapnia ułatwia zahamowanie objawów nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, związanych z produktami zawierającymi klawulanian. Ponadto, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr (Elan Corp.) opisano włączanie kwasu organicznego do preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu, w celu zapewnienia mikrośrodowiska, w którym miejscowo zmienione ph ułatwia zabezpieczenie składnika czynnego przed rozpadem. Zainteresowanie budzi coraz częściej spotykana oporność drobnoustrojów patogennych, na przykład drobnoustrojów wywołujących zakażenia dróg oddechowych, na środki przeciwbakteryjne, na przykład amoksycylinę/klawulanian potasowy, zwłaszcza obecność lekoopornego S. pneumoniae. Na świecie obserwuje się narastającą oporność S. pneumoniae na penicyliny (związaną z modyfikacją białek wiążących penicyliny); oporność ta wpływa na przebieg zachorowań (zob. na przykład Apllebaum PC, Ped Inf Dis J, 1996, 15(10), 932-9). Ten penicylinooporny S. pneumoniae nazwano również "DRSP", ponieważ często wykazuje on zmniejszoną wrażliwość nie tylko na penicylinę, lecz również na szersze spektrum antybiotyków, włączając w to makrolidy, azalidy, beta-laktamy, sulfonamidy i tetracykliny. Amoksycylina (z dodatkiem klawulanianu lub bez) wraz z niektórymi nowszymi chinolonami, pozostała wśród leków o największej aktywności przeciwko wykazującym coraz większą oporność izolatami S. pneumoniae, w oparciu o poziom MIC i właściwości farmakokinetyczne tych związków. Jednakże obserwuje się rosnącą częstość przypadków oporności (i wzrost MIC). Oporność S. pneumoniae na penicyliny można oceniać według kryteriów opracowanych przez Narodowy Komitet ds. Klinicznych Norm Laboratoryjnych (National Committee for Clinical Laboratory Standards NCCLS) w następujący sposób: szczepy wrażliwe wykazują MIC 0,06 μg/ml, oporność pośrednią definiuje się jako MIC wynoszący od 0,12 do 1,0 μg/ml, natomiast oporność na penicyliny definiuje się jako MIC 2 μg/ml. Ponadto stwierdzono, że obecnie około 10% pneumokoków wykazuje MIC dla amoksycyliny wynoszący 2 μg/ml. Istnieje zatem potrzeba opracowania nowych preparatów amoksycyliny/klawulanianu, łączących w sobie znany profil bezpieczeństwa i szerokie spektrum z ulepszoną aktywnością przeciwko DRSP, włączając w to PRSP, z wyższym MIC w empirycznym leczeniu zakażeń dróg oddechowych, w których prawdopodobnymi czynnikami wywołującymi są S. pneumoniae, H. influenzae i M. catarrhalis. Dla β-laktamów, w tym amoksycyliny, uważa się, że czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T > MIC) jest parametrem farmakodynamicznym najściślej związanym ze skutecznością. Dla wielu β-laktamów bakteriologiczny współczynnik wyleczenia od 85 do 100% osiąga się, gdy stężenie w surowicy przekracza MIC o ponad około 40% odstępu między dawkami (Craig i Andes, Ped Inf Dis J, 1996, 15, ). Dla 12-godzinnego odstępu między dawkami, wynosi to około 4,8 godziny. Kolejnym parametrem, który może mieć znaczenie, jest stosunek maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) do wartości MIC, ponieważ może on być związany z potencjalną możliwością selekcji według oporności. Zbyt niski stosunek może sprzyjać rozwojowi szczepów opornych. Korzystnie, wartość C max w osoczu wynosi znacznie powyżej wartości MIC, na przykład co najmniej dwukrotną wartość, korzystnie, co najmniej trzykrotną, najkorzystniej, co najmniej czterokrotną wartość MIC. W badaniu klinicznym z zastosowaniem produkowanej obecnie tabletki Augmentin 875/125 mg stwierdzono, że przy podawaniu co 12 godzin, czas powyżej MIC wynosił około 40% dla MIC wynoszącego 2 μg/ml, lecz jedynie około 30% dla MIC wynoszącego 4 mg/ml. C max produkowanej tabletki Augmentin 875/125 mg wynosi 11,6 ± 2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, wydanie 52., 1998, 2802). W oparciu o powyższe rozważania, istnieje ciągła potrzeba zapewnienia nowych schematów dawkowania dla amoksycyliny/klawulanianu, zapewniających optymalny profil farmakokinetyki amoksycyliny, z utrzymaniem biodostępności klawulanianu, tak aby zmaksymalizować terapię, zwłaszcza przeciwko najbardziej opornym bakteriom, przy (dalszym) zminimalizowaniu rozwoju oporności. Obecnie stwierdzono, że cel ten można osiągnąć poprzez zastosowanie wyższych, niż rozważane uprzednio, dawek amoksycyliny. Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy, charakteryzujący się tym, że zawiera amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku od 14:1 do 20:1, przy czym całość klawulanianu potasowego i pierwsza część amoksycyliny jest uformowana z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi natychmiastowe uwalnianie klawulanianu potasowego i pierwszej części amoksycyliny, tworząc fazę o natychmiastowym uwalnianiu, a ponadto preparat zawiera drugą część amoksycyliny uformowaną z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi powolne uwalnianie drugiej części

5 PL B1 5 amoksycyliny, która tworzy fazę o powolnym uwalnianiu, przy czym stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 1:3. Korzystnie stosunek amoksycyliny do klawulanianu potasowego wynosi od 14:1 do 16:1, korzystniej 16:1. Korzystnie stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 2:3. Korzystnie preparat wykazuje dwufazowy profil w odniesieniu do amoksycyliny. Korzystnie dla preparatu wartość AUC wynosi przynajmniej 80% AUC dla odpowiadającej dawki amoksycyliny, przyjętej dla postaci tabletki/tabletek konwencjonalnych o natychmiastowym uwalnianiu, w tym samym czasie dawkowania. Korzystnie stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i w fazie o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:2 do 1:1. Korzystnie preparat zawiera dawkę jednostkową w zakresie od 700 do 1300 mg lub od 1400 do 2600 mg amoksycyliny i odpowiadającą jej ilość klawulanianu potasowego. Korzystnie dawka jednostkowa wynosi: 1000 lub 875 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, lub 2000 lub 1750 mg ± 5% amoksycyliny i 125 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1 lub 14:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Korzystnie preparat jest w postaci tabletek. Korzystnie preparat zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w stosunku nominalnym około 16:1, przy czym faza o natychmiastowym uwalnianiu zawiera około 563 mg ± 5% amoksycyliny i około 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, a faza o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% amoksycyliny. Korzystnie amoksycylina w fazie o powolnym uwalnianiu stanowi w zasadzie krystaliczną sól sodową amoksycyliny. Korzystnie preparat stanowi tabletkę wielowarstwową, w której fazy o natychmiastowym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu są wytworzone w postaci oddzielnych warstw tabletki wielowarstwowej. Korzystnie warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera zaróbkę opóźniającą uwalnianie, wybraną z grupy obejmującej polimery wrażliwe na ph; polimer opóźniający uwalnianie, o znacznym stopniu pęcznienia po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi; substancję polimeryczną, tworzącą żel po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi; i substancje polimeryczne, wykazujące zarówno pęcznienie, jak i tworzenie żelu po zetknięciu z wodą lub ośrodkami wodnymi, oraz ich mieszaniny. Korzystnie opóźniający uwalnianie polimer tworzący żel jest wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę o małej masie cząsteczkowej, poliwinyloalkohole o małej masie cząsteczkowej, polioksyetylenoglikole, nieusieciowany poliwinylopirolidon, i gumę ksantanową. Korzystnie zaróbkę opóźniającą uwalnianie stanowi guma ksantanowa. Korzystnie guma ksantanowa obecna jest w ilości od 1 do 25% masy warstwy o powolnym uwalnianiu tabletki wielowarstwowej. Korzystnie warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera od 70 do 80% amoksycyliny, od 1 do 25% gumy ksantanowej, od 10 do 20% wypełniacza/środka ułatwiającego tabletkowanie i konwencjonalną ilość środków poślizgowych. Korzystnie w tabletce wielowarstwowej faza o powolnym uwalnianiu zawiera sól sodową amoksycyliny oraz zaróbkę opóźniającą uwalnianie, którą stanowi farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny, obecny w stosunku molowym od 100:1 do 1:10 soli sodowej amoksycyliny do kwasu organicznego. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny jest obecny w stosunku molowym od 50:1 do 1:5, korzystnie w stosunku od około 20:1 do 1:5, jeszcze korzystniej od około 20:1 do 1:2. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny kwas stanowi kwas cytrynowy. Korzystnie kwas cytrynowy jest obecny w stosunku molowym od około 2:1 do 1:1,2. Korzystnie preparat zawiera również opóźniający uwalnianie polimer tworzący żel. Korzystnie opóźniający uwalnianie polimer tworzący żel stanowi guma ksantanowa. Korzystnie guma ksantanowa jest obecna w ilości od 0,5 do 8% wagowo warstwy o powolnym uwalnianiu.

6 6 PL B1 Korzystnie preparat zawiera od 700 do 1250 mg amoksycyliny i proporcjonalną ilość klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1 lub 14:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Korzystnie preparat zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, przy czym warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% krystalicznej soli sodowej amoksycyliny, około 78 mg ± 10% kwasu cytrynowego i ewentualnie około 2% wagowo gumy ksantanowej. Korzystnie faza o natychmiastowym uwalnianiu utworzona jest z granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy, lub z granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy i z innych granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę, a faza o powolnym uwalnianiu utworzona jest z granulek o powolnym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę. Korzystnie preparat stanowi saszetkę z pojedynczą dawką, kapsułkę, tabletkę monolityczną, tabletkę rozpraszalną lub tabletkę do żucia, która może być musująca i/lub rozpraszalna. Korzystnie preparat zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Korzystnie preparat ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 45 do 65% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 30 min. Korzystnie preparat ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 50 do 75% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 60 min. Korzystnie preparat ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 55 do 85% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 120 min. Korzystnie preparat ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 70 do 95% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 180 min. Korzystnie preparat ma wskaźnik rozpuszczalności in vitro taki, że 70 do 100% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 240 min. Korzystnie preparat zawiera sprasowane granulki o powolnym uwalnianiu, zawierające amoksycylinę, rozcieńczalnik/środek ułatwiający tabletkowanie i kwas organiczny, jeśli amoksycylina jest w postaci rozpuszczalnej soli, lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę. Korzystnie AUC, C max i t max dla tego preparatu są w zasadzie takie, jak to przedstawiono na fig. 4 dla preparatu VI lub VII. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie amoksycyliny i klawulanianu potasowego do wytwarzania w/w leku przeznaczonego do leczenia zakażeń bakteryjnych u ludzi, a jego podawanie odbywa się w odstępach co około 12 godzin. Korzystnie podawanie leku zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 4 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny i średnie maksymalne stężenie w osoczu (C max ) amoksycyliny co najmniej 12 μg/ml. Korzystnie podawanie leku zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 4 μg/ml przez co najmniej 4,8 godziny i średnie maksymalne stężenie w osoczu (C max ) amoksycyliny co najmniej 16 μg/ml. Korzystnie podawanie zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 8 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny. Korzystnie lek jest stosowany gdy zakażenie jest wywoływane przez drobnoustroje S. pneumoniae, włączając w to lekooporny i penicylinooporny S. pneumoniae, H. influenzae i/lub M. catarrhalis. Preparat farmaceutyczny według wynalazku korzystnie podaje się w postaci kilku tabletek, z których niektóre są takie same, a niektóre zawierają tylko amoksycylinę, bez klawulanianu potasowego. Według wynalazku preparat farmaceutyczny o natychmiastowym uwalnianiu, charakteryzuje się tym, że zawiera od 950 do 1300 lub od 1900 do 2600 mg amoksycyliny i klawulanian potasowy w takiej ilości, aby stosunek wagowy amoksycyliny do klawulanianu potasowego wynosił od 14:1 do 20:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku stanowi: tabletkę, zawierającą 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1;

7 PL B1 7 saszetkę z pojedynczą dawką, zawierającą 2000, 2250 lub 2500 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1, 18:1 lub 20:1, lub połowę tych ilości, lub tabletkę rozpraszalną lub tabletkę do żucia, która może być musująca i/lub rozpraszalna, zawierająca 2000, 2250 lub 2500 mg amoksycyliny i 125 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1, 18:1 lub 20:1, lub połowę tych ilości, w połączeniu z bazą do żucia, i, w przypadku tabletki musującej, parą musującą; w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Preparat farmaceutyczny w postaci tabletki wielowarstwowej zawiera od 700 do 1250 mg amoksycyliny i proporcjonalną ilość klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku, odpowiednio, około 16:1 lub 14:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Korzystnie tabletka wielowarstwowa zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, przy czym warstwa o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% krystalicznej soli sodowej amoksycyliny, około 78 mg ± 10% kwasu cytrynowego i ewentualnie około 2% wagowo gumy ksantanowej. Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu korzystnie charakteryzuje się tym, że faza o natychmiastowym uwalnianiu utworzona jest z granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy, lub z granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy i z innych granulek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę, a faza o powolnym uwalnianiu utworzona jest z granulek o powolnym uwalnianiu, zawierających amoksycylinę. Preparat farmaceutyczny korzystnie stanowi saszetka z pojedynczą dawką, kapsułka, tabletka monolityczna, tabletka rozpraszalna lub tabletka do żucia, która może być musująca i/lub rozpraszalna. Preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu korzystnie zawiera 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Preparat farmaceutyczny o powolnym uwalnianiu, charakteryzuje się tym, że zawiera amoksycylinę jako jedyny składnik czynny z zaróbką opóźniającą uwalnianie, powodującą powolne uwalnianie amoksycyliny z preparatu, z wyłączeniem tabletek, zawierających od 400 do 500 mg trójwodzianu amoksycyliny lub mieszaninę co najmniej 70% trójwodzianu amoksycyliny, do 30% soli sodowej amoksycyliny i hydroksypropylometylocelulozy. Korzystnie preparat zawiera od 100 do 1250 mg amoksycyliny, a zaróbkę opóźniającą uwalnianie stanowi guma ksantanowa. Korzystnie guma ksantanowa jest gumą ksantanową do użytku farmaceutycznego, 200 mesh i obecna jest w ilości od 0,5 do 25% wagowo. Sprasowane granulki do preparatu farmaceutycznego, charakteryzują się tym, że zawierają amoksycylinę, rozcieńczalnik/środek ułatwiający tabletkowanie i kwas organiczny (jeżeli amoksycylina jest obecna w postaci swej rozpuszczalnej soli) lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę. Sprasowane granulki do preparatu farmaceutycznego, charakteryzują się tym, że zawierają sól sodową amoksycyliny, celulozę mikrokrystaliczną i kwas organiczny lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę. Sposób wytwarzania sprasowanych granulek do preparatu farmaceutycznego, charakteryzuje się tym, że miesza się sól sodową amoksycyliny, celulozę mikrokrystaliczną i kwas organiczny lub polimer opóźniający uwalnianie, albo ich mieszaniny, prasuje się tą mieszankę, po czym się ją miele. Preparat farmaceutyczny według wynalazku korzystnie zawiera sprasowane granulki o powolnym uwalnianiu, zawierające sól sodową amoksycyliny, celulozę mikrokrystaliczną i kwas organiczny lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę. Według wynalazku preparat farmacetyczny charakteryzuje się tym, że jest on biologicznie równoważny preparatowi zawierającemu sprasowane granulki o powolnym uwalnianiu, zawierające sól sodową amoksycyliny, celulozę mikrokrystaliczną i kwas organiczny lub polimer opóźniający uwalnianie, lub ich mieszaninę. Korzystnie, schemat dawkowania preparatu według wynalazku zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 4 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny, korzystnie, co najmniej 4,6 godziny, korzystniej co najmniej 4,8 godziny i najkorzystniej około 6 godzin lub dłużej. Korzystniej, schemat dawkowania zapewnia średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 8 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny, korzystniej, co najmniej 4,6 godziny, najkorzystniej co najmniej 4,8 godziny. Korzystnie, schemat dawkowania zapewnia średnie maksymalne stężenie amoksycyliny w osoczu (C max ) wynoszące co najmniej 8 μg/ml, korzystnie, co najmniej 12 μg/ml, jeszcze korzystniej co najmniej 14 μg/ml, najko-

8 8 PL B1 rzystniej co najmniej 16 μg/ml. Korzystnie, średnie stężenie amoksycyliny w osoczu i średnie maksymalne stężenie amoksycyliny w osoczu oznacza się po doustnym podaniu preparatu, zawierającego amoksycylinę, na początku lekkiego posiłku. Korzystne jest również doustne podawanie człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości amoksycyliny i klawulanianu potasowego, tak aby ilość amoksycyliny pozostawała w zakresie od 1400 do 1900 mg, korzystnie od 1500 mg do 1900 mg, a ilość klawulanianu potasowego była taka, aby stosunek wagowy amoksycyliny do klawulanianu wynosił od 2:1 do 14:1, korzystnie od 7:1 do 14:1, i najkorzystniej od 12:1 do 14:1, w odstępach co około 12 godzin, tak aby schemat dawkowania zapewniał średnie stężenie amoksycyliny w osoczu 4 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny, korzystnie przez co najmniej 4,6 godzin, korzystniej przez co najmniej 4,8 godziny, najkorzystniej przez co najmniej 6 godzin lub dłużej; korzystniej, aby zapewniał średnie stężenie amoksycyliny 8 μg/ml przez co najmniej 4,4 godziny, korzystniej przez co najmniej 4,6 godzin, najkorzystniej przez co najmniej 4,8 godziny, i średnie maksymalne stężenie w osoczu (C max ) amoksycyliny co najmniej 8 μg/ml, korzystnie co najmniej 12 μg/ml, jeszcze korzystniej co najmniej 14 μg/ml, korzystniej co najmniej 16 μg/ml. Do zakażeń bakteryjnych, które można leczyć preparatem według wynalazku, należą zakażenia powodowane przez drobnoustroje S. pneumoniae (włączając w to lekooporne S. pneumoniae - DRSP), na przykład penicylinooporne S. pneumoniae (PRSP), i/lub wytwarzające β-laktamazę patogeny dróg oddechowych, zwłaszcza H. influenzae i M. catarrhalis, powodujące na przykład zakażenia dróg oddechowych, zwłaszcza przenoszone z człowieka na człowieka zapalenie płuc (community acquired pneumoniae - CAP), zaostrzenia przewlekłego nieżytu oskrzeli (acute exacerbations of chronic bronchitis - AECB) i ostre bakteryjne zapalenia zatok (acute bacterial sinusitis - ABS), w których najwyższy "punkt wstrzymania", osiągany poprzez ulepszony profil farmakokinetyczny, będzie szczególnie korzystny w porównaniu z już wytwarzanymi środkami przeciwbakteryjnymi. Większość zakażeń dróg oddechowych, leczonych ambulatoryjnie, wywoływana jest przez S. pneumoniae i/lub bakterie wytwarzające β-laktamazę, i leczy się je empirycznie, tak więc istnieje ciągła potrzeba opracowania sposobu leczenia, zapewniającego szerokie spektrum działania, pokrywające wszystkie te patogeny. Czas trwania terapii będzie wynosić na ogół od 7 do 14 dni, typowo 7 dni we wskazaniach takich, jak zaostrzenie przewlekłego nieżytu oskrzeli, lecz 10 dni w przypadku ostrego bakteryjnego zapalenia zatok. Typowo, schematy dawkowania przeznaczone są dla pacjentów dorosłych, nie zaś dla dzieci. Termin "amoksycylina" stosuje się w sensie chemicznym, dla określenia amoksycyliny lub jej soli zasadowej, zwłaszcza trójwodzianu amoksycylinu i (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny, bez rozróżnienia i o ile nie wskazano inaczej. Jeżeli nie wskazano inaczej, masa amoksycyliny i klawulanianu (potasowego) oznacza równoważną masę odpowiadających wolnych kwasów. Ponadto należy zauważyć, że w praktyce dokona się dalszego dostosowania masy amoksycyliny i klawulanianu włączanych do preparatu, według konwencjonalnej praktyki, z uwzględnieniem siły działania amoksycyliny i klawulanianu. W pierwszym wykonaniu dawka amoksycyliny od 1900 do 2600 mg i odpowiednia ilość klawulanianu potasowego mogą uwalniać się z preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Zgodnie z tym, możliwe jest leczenie zakażeń bakteryjnych u człowieka, obejmujący podawanie człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości amoksycyliny i klawulanianu potasowego, tak aby ilość amoksycyliny wynosiła od 1900 do 2600 mg, korzystnie od 1950 do 2550 mg, a ilość klawulanianu potasowego była taka, aby stosunek wagowy amoksycyliny do klawulanianu wynosił korzystnie od 14:1 do 20:1, w odstępach około 12 godzin, przy czym dawka uwalnia się z preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. W rozumieniu niniejszego opisu, pojęcie "natychmiastowe uwalnianie" oznacza uwalnianie większości zawartego w preparacie składnika czynnego we względnie krótkim czasie, na przykład w ciągu 1 godziny, korzystnie w ciągu 30 minut, po przyjęciu doustnym. Przykłady takich preparatów o natychmiastowym uwalnianiu stanowią konwencjonalne tabletki do połykania, tabletki rozpraszalne, tabletki do żucia, saszetki z pojedynczą dawką leku i kapsułki. Przykładowe dawki stanowią 2000/125, 2250/125 i 2500/125 mg, odpowiednio, amoksycyliny i klawulanianu potasowego. Korzystną dawką jest dawka 2000/125 mg amoksycyliny i klawulanianu potasowego. Dawkę preparatu o natychmiastowym uwalnianiu podaje się w postaci jednej tabletki, na przykład tabletki rozpraszalnej, tabletki do żucia, która może także być musująca i/lub rozpraszalna, kapsułki z pojedynczą dawką lub saszetki z pojedynczą dawką, zawierających na przykład 2000, 2250 lub 2500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego. Zamiast tego, dawka może składać się z kilku mniejszych tabletek lub kapsułek, na przykład 2, 3 lub 4, jednakowych lub takich, z których

9 PL B1 9 niektóre zawierają tylko amoksycylinę, bez klawulanianu potasowego. Przykładami takich mniejszych tabletek są tabletki do połykania, tabletki rozpraszalne i tabletki do żucia, które mogą również być musujące i/lub rozpraszalne. I tak na przykład dawkę 2000 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego można podać w postaci połączenia trzech tabletek, zawierających po 500 mg amoksycyliny, i jednej tabletki, zawierającej 500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego. Zamiast tego dawkę tę można podać w postaci dwóch tabletek, zawierających po 1000/62,5 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego. Ponadto można podawać dawkę 2250 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego w postaci połączenia czterech tabletek, zawierających po 500 mg amoksycyliny, i jednej tabletki, zawierającej 250 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego, lub w postaci dwóch tabletek, zawierających po 875 mg amoksycyliny, i jednej tabletki, zawierającej 500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego. Można również podawać dawkę 2500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego w postaci połączenia czterech tabletek, zawierających po 500 mg amoksycyliny, i jednej tabletki, zawierającej 500 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego. Tabletki zawierające 500 i 875 mg amoksycyliny i 250/125, 500/125 i 875/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego są już dostępne na rynku. Należy zauważyć, że tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, zawierające 1000/62,5 mg, są nowe. W związku z tym, według kolejnego aspektu, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, zawierający 1000 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 ± 5% klawulanianu potasowego, w stosunku nominalnym około 16:1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, zawierające 1000/62,5 mg, można łatwo wytwarzać, poprzez adaptację kompozycji uprzednio opisywanych dla tabletek 875/125 i 1000/125 mg (zob. na przykład WO 95/28927 i WO 98/35672, SmithKline Beecham). Należy również zauważyć, że saszetki z pojedynczą dawką, o natychmiastowym uwalnianiu, zawierające 2000/125 mg, 2250/125 mg lub 2500/125 mg, lub połowę tych odpowiednich ilości, są nowe. W związku z tym, w kolejnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o natychmiastowym uwalnianiu, w postaci saszetki z pojedynczą dawką, zawierającej 2000, 2250 lub 2500 ± 5% amoksycyliny i 125 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około, odpowiednio, 16:1, 18:1 lub 20:1, lub połowę tych odpowiednich ilości, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Saszetki takie można łatwo wytwarzać poprzez adaptację kompozycji uprzednio opisywanych dla saszetek 875/125 i 1000/125 mg (zob. na przykład WO 92/19277 i WO 98/35672, SmithKline Beecham). Należy także zauważyć, że tabletki do żucia, zawierające 2000, 2250 lub 2500/125 mg są nowe. W związku z tym, w kolejnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o natychmiastowym uwalnianiu w postaci tabletki do żucia, ewentualnie tabletki musującej, zawierającej 2000, 2250 lub 2500 mg amoksycyliny i 125 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około, odpowiednio, 16:1, 18:1 lub 20:1, lub połowę tych odpowiednich ilości, w połączeniu z bazą do żucia, i, w przypadku tabletki musującej, pary musującej, i innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami i nośnikami. Takie tabletki do żucia można łatwo wytwarzać poprzez adaptację kompozycji uprzednio opisywanych dla tabletek do żucia, zawierających amoksycylinę i klawulanian potasowy (zob. na przykład EP-A , Beecham Group i WO 98/35672, SmithKline Beecham). W rozumieniu niniejszego opisu pojęcie "zmodyfikowane uwalnianie" oznacza uwalnianie leku z preparatu farmaceutycznego z mniejszą prędkością, niż z preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, takiego jak konwencjonalna tabletka do połykania lub kapsułka; preparat taki może zawierać fazę o natychmiastowym uwalnianiu i fazę o powolnym uwalnianiu. Preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu są znane ze stanu techniki, zob. na przykład Remington: The Science and Practice of Pharmacy, wydanie XIX, 1995, Mack Publishing Co, Pensylwania, Stany Zjednoczone Ameryki. Korzystnie, preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku wytwarza się tak, aby do uwalniania amoksycyliny dochodziło głównie w żołądku i jelicie cienkim, tak aby osiągnąć maksymalne wchłanianie w swoistym dla amoksycyliny miejscu wchłaniania, to znaczy w jelicie cienkim. Korzystnie, na profil uwalniania amoksycyliny składa się natychmiastowe uwalnianie, uzupełniane następnie i wydłużane przez ciągłe powolne uwalnianie. Korzystnie, klawulanian potasowy uwalnia się z preparatu w zasadzie natychmiast po osiągnięciu przez preparat żołądka, i ulega wchłanianiu w żołądku, co minimalizuje ryzyko rozpadu wskutek długotrwałej ekspozycji na warunki panujące w żołądku. Preparaty takie, korzystnie, wytwarza się w taki sposób, aby do uwalniania amoksycyliny i klawulanianu potasowego dochodziło głównie w ciągu 3 godzin od przyjęcia preparatu.

10 10 PL B1 Typowo, dawka będzie zawierała 125 mg klawulanianu potasowego - ilość zatwierdzoną w obecnie stosowanych schematach dawkowania, w których podaje się mniejszą ilość amoksycyliny. Przykładowe preparaty amoksycyliny o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierają 1500/125, 1750/125 i 2000/125, odpowiednio, amoksycyliny i klawulanianu potasowego. Korzystną dawką jest 2000/125 mg amoksycyliny i klawulanianu potasowego. Dawkę preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu można, korzystnie, podawać w postaci kilku mniejszych tabletek do połykania lub kapsułek, na przykład dwóch, trzech lub czterech, z których niektóre będą jednakowe, a niektóre będą zawierać tylko amoksycylinę, bez klawulanianu potasowego. I tak na przykład dawkę 2000 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego można podawać w postaci dwóch tabletek, zawierających po 1000/62,5 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, jednej tabletki zawierającej 1000 mg amoksycyliny i jednej tabletki zawierającej 1000/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego, dwóch tabletek, zawierających po 500 mg amoksycyliny i jednej tabletki, zawierającej 1000/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego lub czterech tabletek, zawierających po 500/32,25 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego. Ponadto, dawkę 1750 mg amoksycyliny i 125 mg klawulanianu potasowego można podawać w postaci dwóch tabletek, zawierających 875/62,5 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego lub jednej tabletki, zawierającej 875 mg amoksycyliny i jednej tabletki, zawierającej 875/125 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego. Korzystna tabletka zawiera 1000/62,5 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego. Dawkę preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu można również podawać w postaci jednej tabletki. Z uwagi na stosowaną ilość substancji czynnej, byłaby to, korzystnie, tabletka inna, niż tabletka do połykania, na przykład tabletka rozpraszalna lub tabletka do żucia, która może również być tabletką musującą i/lub rozpraszalną lub tabletką rozpraszalną. Pojedynczą dawkę jednostkową można również, korzystnie, podawać w postaci saszetki z pojedynczą dawką. Należy zauważyć, że dawkę można również podawać w postaci mniejszych tabletek innych, niż tabletki do połykania, lub mniejszych saszetek, na przykład 2x1000/62,5 lub 4x500/32,25 mg amoksycyliny/klawulanianu potasowego. Korzystnie, w preparacie o zmodyfikowanym uwalnianiu, całość klawulanianu potasowego podaje się w fazie o natychmiastowym uwalnianiu, natomiast amoksycylinę podaje się zarówno w fazie o natychmiastowym, jak i powolnym uwalnianiu. W związku z tym, w innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierający amoksycylinę i klawulanian potasowy w stosunku najkorzystniej od 14:1 do 16:1, przy czym w tym preparacie całość klawulanianu potasowego i pierwsza część amoksycyliny są zmieszane z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi natychmiastowe uwalnianie klawulanianu potasowego i pierwszej części amoksycyliny, przez co osiąga się fazę o natychmiastowym uwalnianiu, a druga część amoksycyliny zmieszana jest z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, umożliwiającymi powolne uwalnianie drugiej części amoksycyliny, przez co osiąga się fazę o powolnym uwalnianiu. W rozumieniu niniejszego opisu, pojęcie "powolne uwalnianie" odnosi się do stopniowego, lecz ciągłego, czyli przedłużonego uwalniania przez względnie długi czas, substancji czynnej, stanowiącej składnik preparatu (w tym przypadku - amoksycyliny) po przyjęciu doustnym, przy czym ten czas rozpoczyna się od momentu, gdy preparat dochodzi do żołądka i rozpoczyna się jego rozpad/rozpuszczanie. Uwalnianie będzie trwało nadal przez pewien czas i może trwać do momentu dojścia przez preparat do jelita i dłużej. Pojęcie to można przeciwstawić pojęciu "opóźnionego uwalniania", w którym uwalnianie substancji czynnej nie rozpoczyna się natychmiast po dojściu przez preparat do żołądka, lecz jest opóźnione o pewien czas, na przykład do momentu dojścia przez preparat do jelita, kiedy to wykorzystuje się wyższe ph do wyzwolenia uwalniania czynnej postaci preparatu. Korzystnie, preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu wykazuje in vitro profil rozpuszczania, w którym 45-65%, korzystnie 45-55% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 30 minut; następnie, w którym 50-75%, korzystnie 55-65%, zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 60 minut; następnie, w którym 55-85%, korzystnie 60-70% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 120 minut; następnie, w którym 70-95%, korzystnie 75-85% zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 180 minut; i następnie, w którym %, korzystnie %, zawartości amoksycyliny rozpuszcza się w ciągu 240 minut. Dla porównania, konwencjonalna tabletka amoksycyliny o natychmiastowym uwalnianiu rozpuszcza się w zasadzie całkowicie w ciągu 30 minut. Profil rozpuszczania można oznaczać w standardowym teście rozpuszczania, na przykład teście rozpuszczania <711>, aparat 2, opisanym w USP 23, 1995, w temperaturze 37,0 ± 0,5 C, z zastosowaniem wody dejonizowanej (900 ml) i prędkości mieszadła 75 obr./min.

11 PL B1 11 Korzystnie, preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu ma dwufazowy profil in vivo w odniesieniu do amoksycyliny, to znaczy początkowe szybkie uwolnienie z fazy o natychmiastowym uwalnianiu, w celu zapewnienia dopuszczalnej wartości C maz, uzupełnione późniejszą fazą powolnego uwalniania w celu wydłużenia parametru T > MIC do korzystnej wartości. Korzystnie, preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu zapewnia wartość pola pod krzywą (AUC) w zasadzie podobną, korzystnie, wynoszącą co najmniej 80%, korzystniej co najmniej 90%, najkorzystniej około 100%, wartości dla takiej samej dawki amoksycyliny przyjętej w postaci preparatu konwencjonalnego (o natychmiastowym uwalnianiu), w tym samym czasie dawkowania, zwiększając w ten sposób do maksimum wchłanianie składnika amoksycyliny z preparatu o powolnym uwalnianiu. Profil farmakokinetyczny dawki przy stosowaniu preparatu według wynalazku można łatwo oznaczyć w badaniu biodostępności po podaniu pojedynczej dawki leku ochotnikom. Można następnie łatwo wyznaczyć stężenie amoksycyliny w surowicy w próbkach krwi pobranych od pacjentów według sposobów znanych ze stanu techniki i opisanych w literaturze. Do przykładowych preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu należy tabletka, włączając w to tabletki do połykania, tabletki rozpraszalne, tabletki do żucia, które mogą być również musujące i/lub rozpraszalne, kapsułkę, granulki lub saszetkę, typowo preparat stanowi tabletka do połykania. Przykładowy preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu z fazą o natychmiastowym uwalnianiu i z fazą o powolnym uwalnianiu zapewnia dawkę jednostkową od 700 do 1300 mg, korzystnie, od 950 do 1300 mg amoksycyliny, na przykład dawkę jednostkową 100, 875 i 750/62,5 amoksycyliny/klawulanianu. Zamiast tego, w przypadkach, gdy fizyczna wielkość postaci dawkowej nie stanowi problemu, dawka jednostkowa może dostarczać całość dawki, na przykład saszetka z pojedynczą dawką, tabletka do żucia lub tabletka rozpraszalna mogą zawierać od 1400 do 2600 mg, korzystnie, od 1900 do 2600 mg amoksycyliny, na przykład dawki jednostkowe 2000, 1750 i 1500/125 mg amoksycyliny/klawulanianu. Należy zauważyć, że takie preparaty 1000, 875 i 750/62,5 mg są nowe. W związku z tym, w innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, posiadający fazę o natychmiastowym uwalnianiu i fazę o powolnym uwalnianiu, zawierający: (a) dawkę jednostkową od 700 do 1300 mg, korzystnie, od 950 do 1300 mg, amoksycyliny, i odpowiednią ilość klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1 lub 14:1, na przykład dawki jednostkowe, odpowiednio, 1000 lub 875 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, lub (b) dawkę jednostkową od 1400 do 2600 mg, korzystnie, od 1900 do 2600 mg, amoksycyliny, i odpowiednią ilość klawulanianu potasowego, w nominalnym stosunku około 16:1 lub 14:1, na przykład dawki jednostkowe, odpowiednio, 2000 lub 1750 mg ± 5% amoksycyliny i 62,5 mg ± 5% klawulanianu potasowego, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub nośnikami. Korzystnie, stosunek amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu wynosi od 3:1 do 1:3, korzystniej, od 2:1 do 2:3, jeszcze korzystniej od 3:2 do 1:1. Przykładowy stosunek obejmuje stosunek około 1:1, 9:7 lub 1:1. Uważa się za korzystne zastosowanie nadmiaru amoksycyliny w fazie o natychmiastowym uwalnianiu, w celu zapewnienia odpowiedniej wartości C max. W preparatach o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku część amoksycyliny, uwalnianą natychmiast, można stosować w postaci trójwodzianu amoksycyliny lub jej soli zasadowej, na przykład soli potasowej lub sodowej amoksycyliny, korzystnie (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny lub ich mieszanin, korzystnie, trójwodzianu amoksycyliny, natomiast część amoksycyliny o powolnym uwalnianiu stosuje się w postaci trójwodzianu amoksycyliny lub jej soli zasadowej, na przykład soli potasowej lub (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny, korzystnie, w postaci (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny. Korzystnie, preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu stanowi tabletkę. W korzystnej tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierającej 1000 mg amoksycyliny i 62,5 mg klawulanianu potasowego, faza o natychmiastowym uwalnianiu zawiera około 563 mg ± 5% trójwodzianu amoksycyliny i około 62,5 ± 5% klawulanianu potasowego, a faza o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± ± 5% amoksycyliny, korzystnie w postaci (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny. W przykładowej tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu według wynalazku faza o natychmiastowym uwalnianiu zawiera około 438 mg amoksycyliny, korzystnie, trójwodzianu amoksycyliny, i około 62,5 ± 5% klawulanianu potasowego, a faza o powolnym uwalnianiu zawiera około 438 mg ± 5% amoksycyliny, korzystnie w postaci (krystalicznej) soli sodowej amoksycyliny, co daje w sumie tabletkę 875/62,5 mg (14:1).