, PCT/EP02/008384

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/11341 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 47/38 ( ) A61K 35/74 ( ) (54) Kompozycja spor niepatogennych bakterii z rodzaju Bacillus i lek zawierający tę kompozycję (30) Pierwszeństwo: , IT, MI2001A (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 03/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 09/11 (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-SYNTHELABO OTC S.p.A., Milano, IT (72) Twórca(y) wynalazku: TIZIANO PRATO, Varese, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sulima Zofia SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH spółka jawna

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja spor niepatogennych bakterii i lek zawierający tę kompozycję, do stosowania w dziedzinach farmacji, weterynarii i żywienia. Formułowanie spor w celu podawania ich ludziom lub zwierzętom jest trudne i problematyczne, ponieważ jest to żywy materiał, a więc jeżeli zostaną zastosowane nieodpowiednie procesy, istnieje ryzyko utraty znacznej części substancji czynnej. Znane są różne stałe kompozycje oparte na sporach. Są one wytwarzane zgodnie z różnymi metodami, takimi jak np. liofilizacja lub suszenie rozpryskowe. Podobnie, ciekłe zawiesiny spor lub proste mieszaniny spor ze zwykłymi zaróbkami znane są w dziedzinie farmacji, np. z WO 99/49877, gdzie opisano kompozycje spor laseczek wytwarzających kwas mlekowy, przeznaczone do zmniejszania poziomu cholesterolu. W opisie patentowym US ujawniono kompozycję opartą na bakteriach z rodzaju Bacillus, przeznaczoną do stosowania w rolnictwie, oraz sposób jej wytwarzania. Kompozycja zawiera stałe nośniki, w tym karboksymetylocelulozę i kaolin. Kompozycję tę wytwarza się przez mieszanie i/lub rozcieranie składników. Jedną z głównych wad znanych rozwiązań jest mała trwałość otrzymywanych kompozycji, która jest krytycznym czynnikiem niepozwalającym na przechowywanie ich przez wystarczająco długi okres czasu, co powoduje konieczność przechowywania i konserwowania kompozycji przed użyciem, w niskiej temperaturze dla zachowania możliwie niezmienionych właściwości spor. Inną wadą znanych kompozycji jest małe stężenie substancji czynnej, czyli spor, które można wprowadzić do konkretnej kompozycji. Na rynku dostępne są ciekłe kompozycje oparte na sporach, np. zawiesina spor laseczek, która od dłuższego czasu jest dostępna w sprzedaży we Włoszech pod nazwą handlową Enterogermina. Chociaż zawiesina ta jest skuteczna i od dawna cieszy się powodzeniem wśród konsumentów, nie może jednak zawierać substancji czynnej w bardzo dużym stężeniu (większym niż 2 miliardy spor/5 ml). Istniało zapotrzebowanie na stałą kompozycję opartą na sporach niepatogennych bakterii, poniżej w skrócie nazywanych sporami, zawierającej dużą ilość substancji czynnej i trwałej w czasie, którą to kompozycję można łatwo wytworzyć i łatwo przechowywać. Stwierdzono, że w wyniku adsorpcji spor na odpowiedniej matrycy, zgodnie z metodą adsorpcji w złożu fluidalnym z użyciem powietrza uzyskuje się stałą postać spor w bardzo dużym stężeniu, która jest łatwa do obróbki w warunkach przemysłowych oraz trwała w czasie. W szczególności stwierdzono, że ta stała postać, poniżej określana jako kompozycja, umożliwia przyłączenie dużej ilości spor do matrycy, z utworzeniem stałej kompozycji o dużym stężeniu, której wielkość cząstek i powierzchnia właściwa zapewniają, że jest ona szczególnie odpowiednia do uwalniania spor in vivo w całym przewodzie żołądkowo-jelitowym. Ponadto stwierdzono, że kompozycja ma doskonałe właściwości odnośnie sypkości i dzięki temu może być poddawana obróbce przemysłowej w celu formułowania jej w kompozycje zawierające pojedynczą dawkę lub wiele dawek, bez konieczności poddawania jej kolejnym procesom obróbki. Wynalazek dotyczy zatem kompozycji spor niepatogennych bakterii z rodzaju Bacillus, zaadsorbowanych na matrycy utworzonej z co najmniej jednego nierozpuszczalnego w wodzie związku adsorbującego wybranego z grupy obejmującej iły, kaolin, węglan wapnia, krzemionki koloidalne, krzemian magnezu i glinu oraz bentonit oraz pochodnej celulozy wybranej z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, metylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę, charakteryzującej się tym, że jest otrzymywana przez zmieszanie zawiesiny spor z matrycą w złożu fluidalnym z użyciem powietrza, przy czym stosunek wagowy związku adsorbującego do pochodnej celulozy wynosi od 90:10 do 10:90. Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która zawiera 3-30 miliardów spor/g kompozycji. Korzystniejsza jest kompozycja według wynalazku, która zawiera 5-20 miliardów spor/g kompozycji. Najkorzystniejsza jest kompozycja według wynalazku, która zawiera 10 miliardów spor/g kompozycji. Korzystna jest kompozycja według wynalazku, w której związek adsorbujący stanowi kaolin. Korzystna jest również kompozycja według wynalazku, w której związek adsorbujący stanowi węglan wapnia.

3 PL B1 3 Korzystna jest kompozycja według wynalazku, w której pochodną celulozy stanowi celuloza mikrokrystaliczna. Korzystna jest kompozycja według wynalazku, w której stosunek wagowy związku adsorbującego do pochodnej celulozy wynosi od 70:30 do 30:70. Szczególnie korzystna jest kompozycja według wynalazku, w której ten stosunek wynosi 50:50. Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która jest w postaci jednostki dawkowanej w kapsułkach żelowych lub saszetkach. Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która w każdej jednostce dawkowanej zawiera 1-10 miliardów spor, mg kaolinu i mg celulozy mikrokrystalicznej. Korzystniejsza jest kompozycja według wynalazku, która w każdej jednostce dawkowanej zawiera 2-5 miliardów spor, mg kaolinu i mg celulozy mikrokrystalicznej. Najkorzystniejsza jest kompozycja według wynalazku, która w każdej jednostce dawkowanej zawiera 2 miliardy spor. Korzystna jest kompozycja według wynalazku, która w każdej jednostce dawkowanej zawiera 6 miliardów spor w kapsułkach żelowych. Korzystna jest kompozycja według wynalazku, w której spory stanowią spory Bacillus subtilis lub Bacillus clausii. Szczególnie korzystna jest kompozycja według wynalazku, w której spory pochodzą z jednego lub większej liczby szczepów wybranych spośród Bacillus clausii I-273, I-274, I-275 i I-276. Korzystna jest kompozycja według wynalazku, w której spory stanowią mieszaninę spor różnych rodzajów bakterii Bacillus. Wynalazek dotyczy również leku, chrakteryzującego się tym, że zawiera kompozycję zdefiniowaną powyżej. Kompozycję spor niepatogennych bakterii z rodzaju Bacillus można otrzymać sposobem, w którym zgodnie z metodą prowadzenia procesu w złożu fluidalnym z użyciem powietrza, na ciekłą zawiesinę spor działa się matrycą utworzoną z nierozpuszczalnego w wodzie związku adsorbującego i pochodnej celulozy. Zgodnie z wynalazkiem określenie związek adsorbujący oznacza związek chemiczny lub mieszaninę związków chemicznych, które można podawać doustnie i mają właściwości adsorbcyjne; związek adsorbujący nierozpuszczalny w wodzie jest wybrany z grupy obejmującej iły, kaolin, węglan wapnia, krzemionki koloidalne, krzemian magnezu i glinu oraz pochodne celulozy i bentonit; szczególnie korzystny jest kaolin. Zgodnie z wynalazkiem określenie pochodna celulozy oznacza pochodną celulozy, którą można podawać doustnie, taką jak celuloza mikrokrystaliczna, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, przy czym wiele z nich jest dostępnych w handlu; szczególnie korzystna jest celuloza mikrokrystaliczna. Zrozumiałe jest, że nawet gdy nie jest to bezpośrednio wskazane, wszystkie składniki kompozycji według wynalazku nadają się do podawania doustnego ludziom i/lub zwierzętom, czyli są nietoksyczne. W szczególności charakter i jakość składników będą dobierane w zależności od końcowego zastosowania kompozycji, toteż ich rodzaj i czystość będą odpowiednie i zgodne z końcowym zastosowaniem kompozycji; a zatem przykładowo, gdy kompozycja jest przeznaczona do leczenia farmaceutycznego, rodzaj i czystość składników będą musiały być dopuszczalne z farmaceutycznego punktu widzenia, i tak dalej. Określenia spory zaadsorbowane, adsorpcja lub adsorbować zgodnie z wynalazkiem mają oznaczać zatrzymanie spor na powierzchni matrycy, z której te spory są uwalniane w przewodzie pokarmowym. Spory mogą być utrzymywane na matrycy za pomocą dowolnego wiązania, konkretnie dowolnego możliwego wiązania (chemicznego, biologicznego, fizycznego, itp.) w zależności od rodzaju użytej matrycy. Względne ilości dwóch składników tworzących matrycę mogą zmieniać się w szerokim zakresie. Stosunek wagowy związku ad-sorbującego do pochodnej celulozy wynosi od 90:10 do 10:90, korzystnie od 70:30 do 30:70, korzystniej od 60:40 do 40:60; a najkorzystniej dwa składniki są obecne w matrycy w stosunku wagowym 50:50. W każdym przypadku matryca według wynalazku jest mieszaniną nierozpuszczalną w wodzie, obojętną w stosunku do spor, przy czym określenie obojętna w stosunku do spor ma oznaczać, że nie wpływa ona niekorzystnie na spory.

4 4 PL B1 Spory, które mogą być stosowane w kompozycji według wynalazku, są korzystnie sporami niepatogennych bakterii, które są szczególnie użyteczne na dziedzinach farmacji, weterynarii i/lub żywienia. Kompozycja według wynalazku może zawierać spory pojedynczego rodzaju bakterii Bacillus lub spory różnych rodzajów bakterii Bacillus. Zgodnie z korzystną postacią kompozycja według wynalazku zawiera spory Bacillus subtilis lub Bacillus clausii. Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera spory jednego lub większej liczby szczepów Bacillus clausii (której poprzednia nazwa taksonomiczna to Bacillus subtilis), zdeponowanych zgodnie z Traktatem Budapesztańskim w CNCM, Instytut Pasteura, pod numerami dostępu: I-273, I-274, I-275 i I-276. Do wytwarzania kompozycji stosuje się metodę prowadzenia procesu w złożu fluidalnym z użyciem powietrza, dobrze znaną fachowcom. Zgodnie z tą metodą wodną zawiesinę zawierającą spory, poniżej określaną jako stężona zawiesina, natryskuje się na matrycę otrzymaną przez zmieszanie co najmniej jednego związku adsorbującego i pochodnej celulozy, ciągle mieszaną strumieniem powietrza przez cały czas trwania procesu, w przeznaczonym do tego urządzeniu, takim jak np. granulator ze złożem fluidalnym uzyskanym za pomocą powietrza. Stężona zawiesina jest zawiesiną w wodzie, o wysokim stężeniu spor. Zgodnie ze szczególnie korzystną postacią wynalazku stężoną zawiesinę otrzymuje się drogą inokulacji jednym lub większą liczbą szczepów Bacillus w pożywce hodowlanej (np. na bazie peptonów i soli mineralnych), inkubacji mieszaniny w odpowiedniej temperaturze przez godziny w warunkach tlenowych, oddzielania komórek od wyczerpanej pożywki z użyciem wody destylowanej, przez wirowanie, a następnie pasteryzacji otrzymanej zawiesiny. Przykład takiego wytwarzania podano w części eksperymentalnej. Tak otrzymana stężona zawiesina zawiera spory Bacillus w stężeniu ponad 10 miliardów/g, zwykle miliardów/g, lub nawet więcej. Ogólnie stężoną zawiesinę przechowuje się po zamrożeniu, gdyż jest ona wysoce nietrwała w temperaturze otoczenia. W tym konkretnym przypadku stężona zawiesina będzie rozmrażana bezpośrednio przed użyciem w sposobie według wynalazku. Alternatywnie stężoną zawiesinę może stanowić bezpośrednio sporządzona wodna zawiesina spor przechowywanych w postaci zliofilizowanej. Temperatura strumienia powietrza stosowanego w sposobie wytwarzania kompozycji według wynalazku wynosi od temperatury otoczenia do maksymalnej temperatury, którą wytrzymują spory; proces prowadzi się korzystnie w temperaturze C, korzystniej w C. Po zakończeniu natryskiwania i zaadsorbowaniu stężonej zawiesiny na matrycy, otrzymaną kompozycję następnie utrzymuje się w zawiesinie za pomocą strumienia ogrzanego powietrza do osiągnięcia żądanej resztkowej zawartości wody, korzystnie do momentu, gdy zawartość wody wynosi poniżej 3%, korzystniej, gdy wynosi 2% lub mniej. Czas trwania procesu jest uzależniony od ilości natryskiwanej stężonej zawiesiny, szybkości natryskiwania, a także od temperatury strumienia powietrza. Zwykle przy obróbce 30 kg matrycy, do zakończenia procesu potrzeba około dwóch godzin. Jak zaznaczono powyżej, kompozycję według wynalazku można otrzymać w wysoce stężonej postaci i może ona zawierać np miliardów spor/g końcowej kompozycji, np miliardów spor/g końcowej kompozycji, korzystnie 10 miliardów spor/g, co umożliwia podawanie stałych ilości spor w małej objętości. Ta istotna właściwość oznacza, że kompozycja jest szczególnie łatwa w użyciu i może być np. umieszczona w małych kapsułkach żelowych lub saszetkach albo wprowadzana do pokarmów lub innych kompozycji. W zależności od potrzeby kompozycję można podawać po ponownym przeprowadzeniu w zawiesinę w wodzie lub innych odpowiednich cieczach. Stwierdzono, że kompozycja według wynalazku jest trwała i jednocześnie utrzymuje niezmienione miano przez długi okres czasu, nawet w temperaturze wyższej niż temperatura otoczenia (około 40 C). Miano spor w kompozycji według wynalazku można oznaczyć stosując dowolną procedurę, np. przez zliczanie na zwykłych płytkach do hodowli. Jak zaznaczono powyżej, kompozycja według wynalazku ma bardzo dużą powierzchnię właściwą dzięki bardzo małej wielkości cząstek; do 90% cząstek w kompozycji ma wielkość co najwyżej 130 m, korzystnie 60% cząstek w kompozycji ma wielkość co najwyżej 60 m.

5 PL B1 5 Poza tym kompozycja nie ma zapachu ani smaku, a zatem można ją dodawać do produktów spożywczych lub napojów, albo do innych kompozycji, nie zmieniając ich oryginalnego smaku/ zapachu. Jeśli jest to pożądane, kompozycja może zawierać dodatki dobrane w zależności od końcowego konsumenta, sposobu absorpcji lub typu późniejszego leczenia, do którego ma być przeznaczona, pod jedynym warunkiem, że te dodatki są obojętne w stosunku do spor. W celu ułatwienia dalszego przetwórstwa kompozycji można np. dodać środki poślizgowe, rozcieńczalniki itp., lub dowolny inny środek zdolny do zwiększenia sypkości lub polepszenia innych konkretnych właściwości fizycznych. Przykładowo, jeżeli pożądane jest umieszczenie kompozycji w twardych kapsułkach żelatynowych, użyteczne może być dodanie stearynianu magnezu i/lub celulozy mikrokrystalicznej. Dodatkowo lub wraz z wyżej wymienionymi dodatkami można dodawać środki wzmacniające aromat, mogące nadać kompozycji określone smaki lub zapachy. Istnieje możliwość dodania kolejnych składników do matrycy przed adsorpcją spor lub po prostu do końcowej kompozycji otrzymanej opisanym sposobem. W zależności od potrzeby, kompozycję można poddać późniejszym modyfikacjom; kompozycję można poddać granulacji dobrze znanymi metodami, gdy pożądane jest przeprowadzenie operacji jej sprasowania, albo można poddać obróbce w celu otrzymania kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu, dobrze znanymi metodami, w celu modyfikacji okresu, w którym jest uwalniana w jelitach. Kompozycję można podawać w różnych ilościach, w zależności od potrzeb, dla których jest podawana. Ogólnie, w przypadku podawania ludziom możliwe jest dostarczanie 10 miliardów spor/dzień a nawet więcej, korzystnie 1-8 miliardów/dzień, np. 2, 4 lub 6 miliardów spor/dzień; przy czym kompozycję można podawać w jednej dawce lub w sposób powtarzany. Dla celów podawania kompozycję według wynalazku, gdy jest to odpowiednie, można formułować w jednostki dawkowane; np. z uwagi na jej jakość, można ją z łatwością formułować w kapsułki żelowe, takie jak kapsułki żelowe o wielkości 0, 1 lub 2, wybrane przez fachowca w tej dziedzinie w zależności od dawki. Jednostki dawkowane, w postaci kapsułek żelowych lub saszetek, zawierające kompozycję według wynalazku, są objęte zakresem wynalazku. Takie jednostki dawkowane mogą zawierać np miliardów spor, korzystnie 2-5 miliardów spor, mg, np kaolinu i np mg, np mg celulozy mikrokrystalicznej. Powyższe jednostki dawkowane można podawać raz lub większą liczbę razy na dzień, w zależności od wymagań i w zależności od stężenia spor w jednostce dawkowanej. Można wytwarzać np. jednostki dawkowane zawierające 5-7 miliardów spor, korzystnie 6 miliardów spor i podawać taką jednostkę dawkowaną jedynie raz na dzień. Ponieważ kompozycja zawiera żywy materiał, oczywiste jest, że miano mikrobiologiczne może podlegać zmianom; a więc korzystnie do preparatu kompozycji dodaje się nadmiar spor wynoszący 10-20% w stosunku do przewidywanej dawki. Ponieważ produkt jest nietoksyczny, taki nadmiar nie stwarza żadnych problemów. Kilka partii kompozycji według wynalazku, zapakowane w szklane lub polietylenowe opakowania, poddano badaniom trwałości, aby ocenić ich zachowanie w różnej temperaturze (od 5 do 40 C) oraz przy różnej wilgotności (do wilgotności względnej 75%). Wyniki po 24 miesiącach wykazały, że miano kompozycji nie uległo istotnemu zmniejszeniu w badanych warunkach. Dodatkowo, w takich samych warunkach oceniono oporność na antybiotyki i właściwości biochemiczne i stwierdzono, że były zgodne z pierwotnymi właściwościami produktu. Kompozycja według wynalazku jest przydatna w dziedzinach farmacji, weterynarii i/lub żywienia. W szczególności ma ona te same zastosowania jak dostępny w handlu produkt Enterogermina ; w szczególności kompozycja według wynalazku wywiera korzystne działania na jelita oraz na układ immnunologiczny i jest szczególnie odpowiednia do leczenia i profilaktyki dysbakteriozy jelitowej i endogennej awitaminozy, a także w koadiuwantowym wspomaganiu odbudowy jelitowej flory bakteryjnej, która uległa zaburzeniu w wyniku leczenia antybiotykami lub stosowania chemioterapii, gdyż jest przystosowana np. do stosowania w połączeniu z antybiotykami do zwalczania Helicobacter pylori. Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Wytwarzanie stężonej zawiesiny Wstępną fermentację 600 ml zawiesiny czterech szczepów Bacillus clausii I-273, I-274, I-275 i I-276 (w jednakowych proporcjach) w stężeniu 500 milionów spor/ml prowadzono w objętości 30 litrów pożywki fermentacyjnej przez 7 godzin. Wstępnie sfermentowaną zawiesiną zaszczepiono

6 6 PL B litrów pożywki fermentacyjnej na bazie peptonów i soli mineralnych; inkubację prowadzono w temperaturze 37 C przez godziny w warunkach tlenowych, komórki oddzielono od pożywki hodowlanej z użyciem wody destylowanej, przez wirowanie do uzyskania końcowej objętości 100 litrów, a następnie zawiesinę pasteryzowano w temperaturze 70 C przez 30 minut. W ten sposób otrzymano stężoną zawiesinę zawierającą spory Bacillus clausii w stężeniu 20 miliardów/g. P r z y k ł a d 1 Kaolin jakości farmaceutycznej (15 kg) i mikrokrystaliczną celulozę jakości farmaceutycznej (15 kg) wprowadzono do układu do prowadzenia procesu w złożu fluidalnym z użyciem powietrza; mieszaninę ogrzewano przez kilka minut za pomocą strumienia powietrza o temperaturze 60 C. Pod wyciągiem z przepływem laminarnym 15 kg wodnej zawiesiny mieszaniny spor Bacillus clausii I-273, I-274, I-275 i I-276 (stężonej zawiesiny otrzymanej powyżej) o stężeniu 20 miliardów spor/g wprowadzono do pojemnika wyposażonego w pompę perystaltyczną połączoną z dyszami rozpylającymi o średnicy 1,2 mm, połączonymi z instalacją do prowadzenia procesu w złożu fluidalnym z użyciem powietrza. Stężoną zawiesinę spor następnie natryskiwano na ogrzaną mieszaninę pod ciśnieniem 0,2 MPa i z natężeniem przepływu 135 ml/minutę, utrzymując mieszaninę w zawiesinie za pomocą powietrza o temperaturze 60 C. Po około 110 minutach układ zatrzymano, pozostawiono do ochłodzenia i uzyskano kompozycję. W ten sposób otrzymano kompozycję o następującej charakterystyce: - miano - określone przez zliczanie na płytkach: 10 miliardów spor/g; - resztkowa zawartość wody 2%; - wielkość cząstek - określona przy użyciu laserowego analizatora wielkości cząstek Malvern w demineralizowanej wodzie: 90% cząstek < 100 m, 60% cząstek < 50 m; - powierzchnia właściwa: 3-5 m 2 /g. P r z y k ł a d 2 Postępując w sposób opisany w przykładzie 1, lecz stosując jedynie szczep I-274 Bacillus clausii, otrzymano produkt o następującej charakterystyce: - miano - określone przez zliczanie na płytkach: 10 miliardów spor/g; - resztkowa zawartość wody 2%; - wielkość cząstek - określona przy użyciu laserowego analizatora wielkości cząstek Malvern w demineralizowanej wodzie: 90% cząstek < 130 m, 60% cząstek < 60 m; - powierzchnia właściwa: 3,5-5 m 2 /g. P r z y k ł a d 3 Postępując w sposób opisany w przykładzie 1, lecz stosując jedynie szczep I-276 Bacillus clausii, otrzymano produkt o następującej charakterystyce: - miano - 12 miliardów spor/g; - resztkowa zawartość wody 3%; - wielkość cząstek - określona przy użyciu laserowego analizatora wielkości cząstek Malvern w demineralizowanej wodzie: 90% cząstek < 130 m, 60% cząstek < 60 m; - powierzchnia właściwa: 3-5 m 2 /g. P r z y k ł a d 4 Do 240 g kompozycji z przykładu 1 dodano 57 g celulozy mikrokrystalicznej i 3 g stearynianu magnezu. Po wymieszaniu otrzymaną kompozycję umieszczono w twardych żelatynowych kapsułkach z wieczkiem, o wielkości 1, przy czym każda z nich zawierała 300 mg następującej kompozycji: Matryca (kaolin + celuloza mikrokrystaliczna) zawierająca 2 miliardy spor Bacillus clausii (I-273, I-274, I-275, I-276) 240,00 mg Celuloza mikrokrystaliczna 57,00 mg Stearynian magnezu 3,00 mg P r z y k ł a d 5 Twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 1, zawierające 275 mg kompozycji Matryca (kaolin + celuloza mikrokrystaliczna) zawierająca 2 miliardy spor Bacillus clausii (I-273, I-274, I-275, I-276) 200,00* mg Celuloza mikrokrystaliczna 72,25 mg Stearynian magnezu pochodzenia roślinnego 2,75 mg (* w recepturze produkcyjnej 220,00 mg odpowiada 10% nadmiarowi) P r z y k ł a d 6 Twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 1, zawierające 255 mg kompozycji Matryca (węglan wapnia + celuloza mikrokrystaliczna) zawierająca

7 PL B1 7 2 miliardy spor Bacillus clausii (I-273, I-274, I-275, I-276) 200,00* mg Celuloza mikrokrystaliczna 52,25 mg Stearynian magnezu pochodzenia roślinnego 2,75 mg (* w recepturze produkcyjnej 220,00 mg odpowiada 10% nadmiarowi) Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja spor niepatogennych bakterii z rodzaju Bacillus, zaadsorbowanych na matrycy utworzonej z co najmniej jednego nierozpuszczalnego w wodzie związku adsorbującego wybranego z grupy obejmującej iły, kaolin, węglan wapnia, krzemionki koloidalne, krzemian magnezu i glinu oraz bentonit oraz pochodnej celulozy wybranej z grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, metylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę, znamienna tym, że jest otrzymywana przez zmieszanie zawiesiny spor z matrycą w złożu fluidalnym z użyciem powietrza, przy czym stosunek wagowy związku adsorbującego do pochodnej celulozy wynosi od 90:10 do 10: Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 3-30 miliardów spor/g kompozycji. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera 5-20 miliardów spor/g kompozycji. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera 10 miliardów spor/g kompozycji. 5. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że związek adsorbujący stanowi kaolin. 6. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że związek adsorbujący stanowi węglan wapnia. 7. Kompozycja według zastrz. 1-6, znamienna tym, że pochodną celulozy stanowi celuloza mikrokrystaliczna. 8. Kompozycja według zastrz. 1-7, znamienna tym, że stosunek wagowy związku adsorbującego do pochodnej celulozy wynosi od 70:30 do 30: Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ten stosunek wynosi 50: Kompozycja według zastrz. 1-9, znamienna tym, że jest w postaci jednostki dawkowanej w kapsułkach żelowych lub saszetkach. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że w każdej jednostce dawkowanej zawiera 1-10 miliardów spor, mg kaolinu i mg celulozy mikrokrystalicznej. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że w każdej jednostce dawkowanej zawiera 2-5 miliardów spor, mg kaolinu i mg celulozy mikrokrystalicznej. 13. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że w każdej jednostce dawkowanej zawiera 2 miliardy spor. 14. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że w każdej jednostce dawkowanej zawiera 6 miliardów spor w kapsułkach żelowych. 15. Kompozycja według zastrz. 1-14, znamienna tym, że spory stanowią spory Bacillus subtilis lub Bacillus clausii. 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że spory pochodzą z jednego lub większej liczby szczepów wybranych spośród Bacillus clausii I-273, I-274, I-275, I Kompozycja według zastrz. 1-14, znamienna tym, że spory stanowią mieszaninę spor różnych rodzajów bakterii Bacillus. 18. Lek, znamienny tym, że zawiera kompozycję zdefiniowaną w zastrz

8 8 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)