Rak stercza oporny na kastrację leczenie ukierunkowane na przerzuty do kości
Nowotwór Częstość przerzutów do kości Rak piersi 65 75% Rak stercza 65 75% Niedrobnokomórkowy rak płuca 30 40% Coleman RE. Cancer Treat Rev 2001;27:165 76.
Powikłania kostne (Skeletal Related Events, SRE) Napromienianie kości Złamanie patologiczne Zabiegi operacyjne kości Ucisk rdzenia kręgowego Powikłania kostne związane są z: Silnym bólem Znaczącym obniżeniem jakości życia Dłuższym pobytem w szpitalu Wyższą śmiertelnością Roodman, NEJM 2004; Mundy, Nat Rev Cancer. 2002; Saad, JNCI 2004; Weinfurt, Ann Oncol. 2005; Yong, Breast Cancer Res Treat. 2011; Stopeck, JCO 2010;
Ryzyko SRE u chorych z przerzutami do kości 100 90 Odsetek chorych z SRE 4 3,70 SRE/rok 80 70 64% 3 2,71 60 50 49% 46% 2 40 1,47 30 20 1 10 0 Rak piersi (24 miesiące) Rak stercza (24 miesiące) Rak płuca i inne guzy lite (21 miesięcy) 0 Rak piersi Rak stercza Rak płuca i inne guzy lite Lipton, Cancer 2000; Saad; JNCI 2002; Rosen, Cancer 2004.
% chorych z SRE Wcześniejsze SRE zwiększa ryzyko wystąpienia kolejnych 70 Rak piersi Rak stercza Rak płuca oraz inne guzy lite 60 50 40 30 58% 51% 52% 32% 47% 40% 20 10 0 Prior SRE Z wcześniejszym SRE Bez wcześniejszego No Prior SRE SRE Saad, Clin Genitourin Cancer 2007; Hirsh, Clin Lung Cancer 2004.
Historia naturalna raka stercza
SRE w raku stercza Napromienianie kości Złamanie patologiczne Zabiegi operacyjne kości Ucisk rdzenia kręgowego 29% 22% 7% 3% Saad; JNCI 2002
SRE zwiększają ryzyko zgonu depuy, Supp Care Cancer 2007
czasu przeżycia jakości życia mobilności i niezależności kosztów opieki powikłania przerzutów do kości
Leczenie przerzutów do kości Systemowe leczenie przeciwnowotworowe hormonoterapia chemioterapia Leczenie miejscowe radioterapia leczenie chirurgiczne Leczenie przeciwbólowe Leczenie ukierunkowane na przerzuty do kości radioizotopy leki modyfikujące metabolizm kostny bisfosfoniany denosumab
Jak powstają przerzuty do kości?
Prawidłowy metabolizm kostny CFU-M M-CSF Pre-Fusion Osteoclast Hormony Czynniki wzrostu Cytokiny Wielojądrowy osteoklast RANKL RANK Osteoblasty Zaktywowany osteoklast Tworzenie kości Boyle, Nature 2003 Resorpcja kości
Błędne koło uszkodzeń kości w przerzutach nowotworowych RANKL RANK Komórka nowotworowa PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs CA +2 Osteoblasty Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655. Zaktywowany osteoklast
Lipton A. J Support Oncol. 2004 Patogeneza: przerzuty osteolityczne i osteoblastyczne Komórki nowotworowe Komórki nowotworowe Osteoklast Osteoklast Osteoblasty Przerzuty osteolityczne Przerzuty osteoblastyczne
Czy można zatrzymać błędne koło?
Bisfosfoniany mechanizm działania BISFOSFONIANY Hamowanie adhezji komórek nowotworowych BISFOSFONIANY Hamowanie aktywności osteoklastów + indukcja apoptozy Hamowanie proliferacji osteoblastów
Green, J Bone Miner Res 1994
R A N D O M I Z A C J A kwas zoledronowy (4 mg co 3 tyg.) n = 214 placebo (co 3 tyg.) n = 208 Rozsiany, oporny na kastrację rak stercza Saad; JNCI 2002
Percent without event Czas do pierwszego SRE 100 80 60 40 20 0 Mediana (m-ce) P Zol 4 mg 16,3.009 Placebo 10,7 0 120 240 360 480 600 720 dni Saad; JNCI 2002
% chorych ryzyka wszystkich typów SRE 35 33 30 25 26 25 20 17 15 10 5 0 RT kości złamania ucisk rdzenia kręgowego 4 8 2 4 leczenie operacyjne 0 1 hiperkalcemia kwas zoledronowy placebo Saad; JNCI 2002
zmiana w stos. do baseline Opóźnienie nasilenia bólu 1,2 1 *P <.05 0,8 0,6 * * 0,4 * 0,2 0 * Zol 4 mg Placebo 0 3 6 9 12 15 18 21 24 miesiące Saad; JNCI 2002
Osteoprotegeryna (OPG) - neutralizacja działania RANKL CFU-M M-CSF Pre-Fusion Osteoclast RANKL RANK OPG Hormony Czynniki wzrostu Cytokiny Tworzenie, funkcjonowanie i dojrzewanie osteoklastów jest HAMOWANE Osteoblasty Boyle, Nature 2003 Tworzenie kości Hamowanie resorpcji kości
Denosumab - hamuje zależną od osteoklastów destrukcję kości CFU-M Pre-Fusion Osteoclast RANKL RANK Denosumab Hormony Czynniki wzrostu Cytokiny Tworzenie, funkcjonowanie i dojrzewanie osteoklastów jest HAMOWANE Osteoblasts Tworzenie kości Hamowanie resorpcji kości Lewiecki,Exper Opin Biol Ther. 2006; McClung, NEJM 2006
Badanie 103 Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację 1 przerzut do kości n = 1901 denosumab 120 mg sc. oraz placebo iv. (co 4 tyg.) kwas zoledronowy 4 mg iv. oraz placebo sc. (co 4 tyg.) Fizazi, Lancet 2011
chorzy bez SRE Czas do pierwszego SRE 1.00 Mediana (m-ce) denosumab 20.7 kwas zoledronowy 17.1 0.75 0.50 0.25 HR: 0.82; P =.0002 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 miesiące Fizazi, Lancet 2011
łączna liczba SRE na chorego Ryzyko pierwszego i kolejnych SRE 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 RR: 0.82; P =.004 Denosumab kwas zoledronowy 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Number of Months 30 33 36 Fizazi, Lancet 2011
ryzyka wszystkich typów SRE 25 20 kwas zoledronowy denosumab 15 10 5 0 RT kości złamania patologiczne ucisk rdzenia kręgowego leczenie operacyjne Fizazi, Lancet 2011
Stały postęp 25 20 15 10 10,7 16,3 25 20 15 10 17,1 20,7 5 5 0 placebo placebo kwas zoledronowy kwas zoledronowy 0 kwas denosumab kwas zoledronowy zoledronowy placebo czas do pierwszego SRE Saad, JNCI 2002; Fizazi, Lancet 2011
Czy denosumab może poprawić wyniki leczenia bisfosfonianami? przerzuty do kości uprzednie leczenie bisfosfonianami IV untx >50 nmol/l N=111 Ryzyko SRE Fizazi, JCO 2009
Profilaktyka przerzutów do kości CRPC bez przerzutów do kości PSA >8 ng/ml lub PSA DT <10 m-cy N=1435 Smith, ASCO GU 2012
ryzyko przerzutów do kości lub zgonu Kto jest zagrożony przerzutami do kości? PSA DT (m-ce) Smith, ASCO GU 2012
ryzyka przerzutów do kości u chorych z PSA DT <4 m-cy Smith, ASCO GU 2012
Izotopy radioaktywne
Samar -153 placebo 0,5mCi/kg 153 Sm-EDTMP 1mCi/kg 153 Sm-EDTMP ocena bólu (VAS-AUC) Serafini, JCO 1998
Rad-223 Ca Ra Parker, ASCO GU 2012
Rad-223 zasięg promieniowania szpik kostny guz Rad-223 powierzchnia kości zasięg promieniowania : ~2-10 komórek : ~10-1000 komórek Parker, ASCO GU 2012
ALSYMPCA objawowy CRPC 2 przerzuty do kości brak przerzutów trzewnych po DXL lub p/wskazania do DXL (N = 921) Randomizacja 2:1 6x Rad-223 50 kbq/kg + Best Standard of Care 6x placebo + Best Standard of Care Parker, ASCO GU 2012
% bez SRE ALSYMPCA czas do pierwszego SRE 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HR 0.610 P =.00046 Placebo (n = 268) Mediana: 8.4 m-cy Rad-223 (n = 541) Mediana: 13.5 m-cy 0 3 6 9 12 15 18 21 miesiące Parker, ASCO GU 2012
OS (%) ALSYMPCA czas przeżycia 100 90 80 HR: 0.695 P =.00185 70 60 50 40 Rad-223 (n = 541) Mediana OS: 14.0 m-cy 30 20 10 0 0 Placebo (n = 268) Mediana : 11.2 m-cy 3 6 9 12 15 18 21 24 27 miesiące Parker, ASCO GU 2012
zmodyfikowane na podst. BAUS MPC Guidelines 2005 Systemic Management of Metastatic Bone Disease Przerzuty do kości algorytm postępowania CRPC przerzuty do kości leki modyfikujące metabolizm kostny (bisfosfoniany, denosumab) brak objawów objawy ścisła obserwacja leki przeciwbólowe leczenie paliatywne radioterapia ryzyko niestabilności interwencja ortopedyczna radioterapia wiązką zewnętrzną izotopy radioaktywne
Dziękuję za uwagę