STRESZCZENIE Cel pracy: Celem pracy jest ocena wyników leczenia napromienianiem chorych z rozpoznaniem raka szyjki macicy w Świętokrzyskim Centrum Onkologii, porównanie wyników leczenia chorych napromienianych przy użyciu techniki LDR i HDR, ze szczególnym uwzględnieniem konformalnej brachyterapii HDR w odniesieniu do czasu przeżycia ogólnego, czasu przeżycia do niepowodzenia leczenia i ryzyka późnych powikłań popromiennych oraz porównanie wyników własnych do referencyjnych danych z piśmiennictwa. W rezultacie celem autorki jest identyfikacja klinicznych czynników ryzyka nawrotu choroby w badanej grupie chorych i w konsekwencji zaproponowanie optymalnej strategii postępowania w zakresie diagnostyki i terapii chorych na raka szyjki macicy, a zwłaszcza łączenia teleradioterapii i brachyterapii w Centrum Onkologii w Kielcach. Materiał i metody: Retrospektywną analizą objęto 184 chore z rozpoznaniem raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania IB2, IIA, IIB, IIIB, IVA w oparciu o klasyfikację FIGO leczone w Dziale Brachyterapii w Świętokrzyskim Centrum Onkologii w okresie od początku 2006 roku do końca stycznia 2010 roku. Oceniany materiał zawierał informacje kliniczne o 184 chorych w wieku od 27 do 86 lat (średnia 60 lat). Pierwszą grupę stanowiło 88 chorych, u których zastosowano metodę brachyterapii LDR od początku 2006 roku do kwietnia 2009 roku, drugą grupę - 96 chorych, które poddano brachyterapii HDR w okresie od stycznia 2007 do końca stycznia 2010 roku. W drugiej grupie u 33 pacjentek zastosowano technikę planowania 2D, a u pozostałych 63 technikę konformalnej brachyterapii HDR. U wszystkich chorych jako pierwszy etap leczenia zastosowano napromienianie wiązkami zewnętrznymi do dawki całkowitej 50 lub 50,4 Gy we frakcjach odpowiednio po 2 Gy lub 1,8 Gy. U 138 chorych ( 75%) zastosowano jednoczasową chemioterapię w oparciu o cisplatynę w dawce 40 mg/m 2 1 raz w tygodniu. Obie grupy były statystycznie porównywalne pod względem wieku (średnia wieku w obu grupach wynosiła 60 lat), rozkładu stopni zaawansowania (IB2 i IIA 4 chore w grupie LDR i 4 w grupie HDR, w stopniu IIB, IIAB po 62 1
chore w obu grupach, w stopniu III i IVA 22 w grupie LDR i 30 chorych w grupie HDR), utkania histologicznego guza, stopnia złośliwości histologicznej, poziomu hemoglobiny, zastosowania cisplatyny i liczby cykli chemioterapii, czasu opóźnienia tzn. czasu od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia (średnia w obu grupach 42 dni). Grupy statystycznie różniły się pod względem całkowitego czasu leczenia tzn. od rozpoczęcia teleradioterapii do zakończenia brachyterapii (mediana 57 dni w grupie LDR i 73 dni w grupie HDR, średnia odpowiednio 61 i 79 dni), objętości guza przed rozpoczęciem leczenia (w grupie LDR mediana 46 ml, średnia 62 ml, w grupie HDR mediana 64 ml, średnia 72 ml). Różnicę statystyczną między grupami odnotowano w zakresie dawki całkowitej EQD2 na punkty referencyjne tzn. punkty A w technice 2D i objętość referencyjną HR- CTV ( High Risk Clinical Target Volume) w technice 3D. Wyniosły one: w grupie LDR mediana 90 Gy, średnia 89 Gy, w grupie HDR mediana i średnia 86 Gy. Grupy różniły się również statystycznie w zakresie dawki całkowitej EQD2 na punkty A: LDR- mediana 88 Gy, średnia 76Gy, HDR- mediana i średnia 77 Gy, co w dużej mierze wynikało ze sposobu specyfikacji dawki. Czas obserwacji liczono od daty zakończenia leczenia radykalnego tzn. zakończenia brachyterapii do daty nawrotu choroby lub zgonu lub daty ostatniej obserwacji chorej. Mediana czasu obserwacji wynosiła 51,9 miesięcy, a pozostałe kwartyle odpowiednio 28 miesięcy i 76 miesięcy. Analizie poddano: czas przeżycia całkowitego liczony od zakończenia leczenia do zgonu lub daty ostatniej obserwacji, czas przeżycia bez objawów choroby liczony od zakończenia brachyterapii do wystąpienia pierwszego niepowodzenia: wznowy miejscowej lub przerzutu odległego lub do daty zgonu bądź ostatniej obserwacji. W pracy zastosowano standardowe modele analizy statystycznej: test Chikwadrat oraz dokładny test Fishera do oceny istotności różnicowania w klasyfikacjach pojedynczych oraz do oceny współzależności par cech w klasyfikacjach podwójnych, test t-studenta dla cech posiadających rozkład normalny oraz test Manna-Whitneya dla cech, których rozkład statystyczny nie był rozkładem normalnym do zbadania zróżnicowania cechy w badanych dwóch grupach, analizę krzywych przeżycia Kaplana-Meiera wraz z testem log-rank oraz analizę czynników ryzyka według modelu regresji Cox a. Analizowano 2
wpływ potencjalnych czynników prognostycznych na czas przeżycia całkowitego i wolnego od objawów choroby. Do analizy włączono: wiek, stopień zaawansowania choroby wg klasyfikacji FIGO, objętość guza, stopień złośliwości histologicznej, początkowe stężenie hemoglobiny, czas opóźnienia leczenia, całkowity czas leczenia, zastosowanie i liczbę cykli cisplatyny, dawkę całkowitą EQD2 i BED na punkty referencyjne i objętość referencyjną. Dokonano porównania potencjalnych czynników prognostycznych w grupie chorych bez nawrotu choroby i grupach, w których wystąpiło niepowodzenie leczenia. Analizie poddano również wyniki leczenia oraz ryzyko późnych powikłań popromiennych u chorych napromienianych przy użyciu techniki LDR i HDR. We wszystkich porównaniach przyjęto poziom istotności statystycznej równy 0,05. Wyniki: Trzyletnie i pięcioletnie przeżycia ogólne wraz z 95% przedziałem ufności w całej grupie wyniosło odpowiednio 68% i 56%, przeżycie bez nawrotu choroby wyniosło odpowiednio 59% i 55%. W grupie 184 chorych całkowitą regresję i kontrolę miejscową uzyskano u 145 chorych (78,8%), u 18 pacjentek (9,8%) stwierdzono progresję miejscową choroby, wznowa miejscowa w przebiegu obserwacji wystąpiła u 21 pacjentek (11,4%). Przerzuty odległe w przebiegu obserwacji wystąpiły u 69 chorych. 104 chore (56,5%) do momentu zakończenia obserwacji pozostawały wolne od objawów choroby. Nawrót stwierdzono u 77 chorych (41,8%), u 10 (5,4%) wystąpiła wznowa lub progresja miejscowa bez stwierdzenia do chwili zgonu przerzutów odległych, u 38 (20,7%) stwierdzono przerzuty odległe przy całkowitej kontroli miejscowej choroby, natomiast u kolejnych 29 (15,7%) pacjentek udokumentowano jednocześnie wznowę lub progresję miejscową i przerzuty odległe. W dniu zakończenia obserwacji w analizowanej grupie żyło 100 leczonych pacjentek, a 84 zmarły. W 67 przypadkach (36,4%) przyczyną zgonu był rak szyjki macicy, u 11 chorych (5,9%) stwierdzono zgon nienowotworowy, u kolejnych 6 (3,3%) chorych wolnych od nawrotu raka szyjki macicy rozpoznano drugi pierwotny nowotwór, który był przyczyną zgonu. Analiza jednoczynnikowa wykazała istotny statystycznie wpływ na ryzyko zgonu następujących czynników: utkania histologicznego (p< 0,026), stopnia zaawansowania wg FIGO (p = 0,000), objętości guza (p < 0,000), całkowitego czasu leczenia (p< 0,018), początkowego stężenia hemoglobiny (p < 0,000), zastosowania i ilości cykli 3
ciplatyny (p < 0,001). Wydłużenie czasu leczenia powyżej 56 dni skutkowało ponad dwukrotnym zwiększeniem ryzyka zgonu (2,31) w porównaniu z chorymi, które zakończyły leczenie w czasie równym lub krótszym od 56 dni. W analizie wieloczynnikowej stwierdzono jednoczesny wpływ na ryzyko zgonu: objętości guza (p = 0,036), początkowego stężenia hemoglobiny (p = 0,006), zastosowania chemioterapii i liczby cykli cisplatyny (p = 0,014) oraz utkania histologicznego guza (p = 0,019). Analiza wykazała, że chore z rakiem gruczołowym i mieszanym miały ponad dwukrotnie (2,2) większe względne ryzyko zgonu w stosunku do chorych z rozpoznaniem raka płaskonabłonkowego. Ryzyko zgonu chorych z guzem o objętości większej od 55 ml było prawie dwa razy (1,7) wyższe niż chorych z objętością guza mniejszą lub równą 55 ml. Początkowe stężenie hemoglobiny większe od 12 g% było skorelowane z dwukrotnie (0,51) mniejszym ryzykiem zgonu. Zastosowanie w leczeniu od 4 do 6 cykli cisplatyny skutkowało prawie dwukrotnie mniejszym (0,58) ryzykiem zgonu w stosunku do chorych, które nie otrzymały cisplatyny lub otrzymały od 1 do 3 cykli cisplatyny. Na ryzyko nawrotu choroby wpływ miały w analizie jednoczynnikowej Coxa: stopień zaawansowania wg FIGO (p = 0,000), objętość guza (p = 0,000), całkowity czas leczenia (p = 0,043), początkowe stężenie hemoglobiny (p = 0,003), liczba cykli cisplatyny (p = 0,057). Analiza wieloczynnikowa potwierdziła jednoczesny istotny statystycznie wpływ na ryzyko nawrotu choroby: objętości guza (p = 0,020), początkowego stężenia hemoglobiny (p = 0,021) oraz stopnia zaawansowania choroby wg FIGO (p = 0,019). Wnioski: Ogólne wyniki leczenia napromienianiem chorych na raka szyjki macicy w stopniu IB-IVA przedstawione w referencyjnych publikacjach były nieznacznie lepsze lub zbliżone do uzyskanych w ośrodku Świętokrzyskim w analizowanym okresie. Wykazano wpływ na ryzyko zgonu objętości guza, stopnia zaawansowania FIGO, całkowitego czasu leczenia, początkowego stężenia hemoglobiny i zastosowania oraz liczby cykli cisplatyny. Należy rozważyć obliczanie objętości guza u każdej chorej przed rozpoczęciem leczenia jako czynnika rokowniczego i predykcyjnego, ponieważ ryzyko zgonu i niepowodzenia leczenia rośnie proporcjonalnie wraz ze wzrostem objętości guza. Wydłużony całkowity czas leczenia wpłynął negatywnie na przeżycia ogólne i wolne od nawrotu w analizowanej grupie chorych. Nieprzekraczanie 4
49-56 dni całkowitego czasu napromieniania pozwoli na poprawę wyników leczenia chorych na raka szyjki macicy. Wysokość dawki D90 na HR-CTV powinna zawierać się w granicach 94-96 Gy±5 Gy z zachowaniem D2cc na odbytnicę i esicę w zakresie max. 60-65 Gy, D2cc na pęcherz moczowy w zakresie 80-90 Gy. Pogłębienie diagnostyki zwłaszcza u chorych z dużą objętością guza o badanie PET umożliwi wraz z oceną innych czynników rokowniczych indywidualną kwalifikację chorych do rozszerzonego czy bardziej agresywnego leczenia. 5