Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 4/2005 Nr 1(10) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology U którego z dzieci niedobór hormonu wzrostu utrzyma się przez całe życie? Which child will be the growth hormone deficient adult? Urszula Oczkowska, Maria Ginalska-Malinowska Klinika Pediatrii: Oddział Endokrynologii i Poradnia Endokrynologiczna, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa Adres do korespondencji: Urszula Oczkowska, Klinika Pediatrii, Poradnia Endokrynologiczna, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Aleja Dzieci Polskich 20, 04-736 Warszawa Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, badania weryfikujące, kryteria auksologiczne, iloraz wiarygodności dla wyniku dodatniego i ujemnego Key words: growth hormone deficiency, retesting, auxologic criteria, likelihood ratio STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Znaczna część pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu wykazuje prawidłowe wydzielanie GH po osiągnięciu dorosłości. Cel pracy. Ocena przydatności diagnostycznej wybranych wyjściowych cech klinicznych i biochemicznych do rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu. Materiał. 100 pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu: 55 z potwierdzonym (GHD) oraz 45 z wykluczonym trwałym niedoborem GH (GHS). Metody. Ocena ilorazu wiarygodności wynków dodatnich i ujemnych dla poszczególnych cech wyjściowych. Wyniki. Kryteriami użytecznymi dla wykluczenia trwałego niedoboru GH (LR < 0,2) były: wyjściowe wydzielanie GH 3,4 ng/ml, opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) 73,5%, niedobór wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców (mp p SDS) na poziomie 2,17 SD, szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego (GV/ba) 2,42 SD, szybkość wzrastania (GV) 5,2 cm/rok i wiek ustalenia rozpoznania (wiek) 11,5 lat. Decydujące dla wykluczenia trwałego GHD (LR < 0,1) były: wydzielanie GH 5,14 ng/ml, (BA/CA) 76,9%, (mp p SDS) 1,65 SD, (GV/ba) 1,02 SD i wiek 12 lat. Kryteriami decydującymi dla potwierdzenia trwałego GHD (LR+ > 10) były: (BA/CA) 51%, (mp p SDS) 3,04 SD i wysokość 4,3 SD w odniesieniu do populacji. Współistnienie co najmniej trzech kryteriów, z których żadne nie było decydujące dla wykluczenia GHD, było użyteczne zarówno dla potwierdzenia, jak i wykluczenia trwałego GHD. Wnioski. Przeprowadzona w dzieciństwie ocena wydzielania hormonu wzrostu jest decydująca wyłącznie dla wykluczenia trwałego niedoboru hormonu wzrostu. Dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu decydujący jest zespół cech auksologicznych, na który składa się opóźnienie wieku kostnego, zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego i niedobór wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców. Introduction. A significant number of subjects diagnosed as growth hormone deficient in childhood have a normal GH result upon retesting after discontinuation of GH therapy. Aims. The define the diagnostic value of baseline auxological and biochemical data in diagnosis of persistent severe GH deficiency. Material. 100 patients retested after peadiatric GH treatment: 55 with persistent GH deficiency (GHD) and 45 GH sufficient (GHS). Methods. likelihood Vol. 4/2005, Nr 1(10) 9

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-18 Badaną grupę stanowiło 100 pacjentów z rozpoznanym w latach 1981 2001 niedoborem GH, w tym 63 z izolowanym niedoborem hormonu wzrostu (IGHD) i 37 z wielohormonalną niedoczynnością przysadki (WNP), u których po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu przeprowadzono weryfikację rozpoznania. Żaden z zakwalifikowanych do badania pacjentów nie przebył leczenia neuroratio for positive and negative results. Results. Criteria useful for exclusion of persistent GHD (LR < 0.2) were: baseline GH peak 3.4 ng/ml, bone age delay (BA/CA) 73.5%, height 2.17 SD below the midparental height (mp p SDS), growth velocity for bone age (GV/ba) 2.42 SD, growth velocity (GV) 5.2 cm/yr and age of diagnosis (age) 11.5. Conclusive for exclusion of persistent GHD (LR < 0.1) were: GH peak 5.14 ng/ml, (BA/CA) 76.9%, (mp p SDS) 1.65 SD, (GV/ba) 1.02 SD and age 12 ys. Criteria conclusive for GHD (LR+ > 10) were: (BA/ CA) 51%, (mp p SDS) 3.04 SD and height 4.3 SD. The presence of at least three criteria not conclusive for GH sufficiency in adulthood were useful both to confirm and to exclude the persistent GHD. Conclusions. The results of provocation tests in childhood are conclusive only for exclusion of persistent growth hormone deficiency. The most useful for the diagnosis of the persistent growth hormone deficiency was bone age delay with growth velocity delay for bone age and height deficiency to midparental percentile. Wstęp Znaczna część pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie niedoborem hormonu wzrostu (CO- GHD childhood onset growth hormone deficiency) wykazuje prawidłowe wydzielanie GH po osiągnięciu dorosłości. Dotychczas nie rozstrzygnięto, czy zjawisko to zależy od odmiennych kryteriów biochemicznych rozpoznawania GHD u dorosłych, faktycznej normalizacji wydzielania GH, stosowania mało wiarygodnych testów prowokacyjnych w dzieciństwie czy niewłaściwej kwalifikacji do badań diagnostycznych [1 6]. Wykazano, że odsetek pacjentów z COGHD, u których wyniki testów weryfikujących upoważniają do rozpoznania GHD dorosłych, różni się w zależności od głębokości niedoboru hormonu wzrostu w dzieciństwie. Trwały niedobór GH stwierdza się u 64 74% pacjentów, u których w dzieciństwie stwierdzono wydzielanie GH niższe niż 5 ng/ml oraz u 19 29% pacjentów z wydzielaniem GH w zakresie od 5 do 10 ng/ml [2, 7]. Przy przyjęciu takich kryteriów rozpoznania, jak: wydzielanie GH niższe niż 5 ng/ml ze współistniejącym niedoborem wysokości na poziomie poniżej 2 SD oraz zwolnieniem szybkości wzrastania na poziomie poniżej 2 SD w odniesieniu do wieku kostnego (Kanada, 1967 r.), u ponad 90% pacjentów stwierdza się trwały niedobór hormonu wzrostu [3]. Growth Hormone Research Society (GHRS) w 2000 roku [8] zaproponowało następujące wskazania do diagnostyki w kierunku niedoboru hormonu wzrostu: 1) niedobór wysokości na poziomie poniżej 3 SD w stosunku do średniej w populacji; 2) niedobór wysokości na poziomie poniżej 1,5 SD w stosunku do średniej wysokości rodziców; 3) niedobór wysokości na poziomie poniżej 2 SD w stosunku do średniej w populacji wraz ze zwolnieniem szybkości wzrastania na poziomie poniżej 1 SD lub obniżenie wysokości o ponad 0,5 SD w ciągu roku dla dzieci powyżej 2 roku życia; 4) przy prawidłowej wysokości ciała: zwolnienie szybkości wzrastania na poziomie poniżej 2 SD w ciągu rocznej obserwacji lub poniżej 1,5 SD przez ponad 2 lata. Ponadto za wskazanie do przeprowadzenia oceny wydzielania hormonu wzrostu uznano niedobór innych hormonów osi podwzgórze przysadka, obecność zmian organicznych okolicy podwzgórza i przysadki lub objawów wskazujących na niedoczynność przysadki u noworodka, jak np. hipoglikemia i mikropenis. Cel pracy W pracy przedstawiono wyniki obserwacji 100 pacjentów leczonych w dzieciństwie hormonem wzrostu i poddanych weryfikacji rozpoznania po zakończeniu leczenia. Celem pracy była ocena przydatności diagnostycznej wybranych cech wyjściowych do rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu oraz porównanie zgodności wyjściowych cech auksologicznych pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem hormonu wzrostu z zalecanymi przez Growth Hormone Research Society wskazaniami do oceny wydzielania GH. Materiał i metody 10

Oczkowska U. i inni U którego z dzieci niedobór hormonu wzrostu utrzyma się przez całe życie? chirurgicznego ani radioterapii guza ośrodkowego układu nerwowego. Za kryterium potwierdzenia trwałego niedoboru GH przyjęto wydzielanie GH niższe niż 3 ng/ml w teście hipoglikemii poinsulinowej lub stężenie IGF-1 niższe niż 100 ng/ml. Za kryterium wykluczenia trwałego niedoboru GH przyjęto wydzielanie GH powyżej 3 ng/ml lub stężenie IGF-1 wyższe niż 400 ng/ml. Niedostateczne wydzielanie GH stwierdzono u 55 pacjentów, w tym 18 z izolowanym niedoborem GH i 37 z wielohormonalną niedoczynnością przysadki; grupę tę określono dalej jako GHD (GH deficient). U 50 pacjentów z GHD przeprowadzono test hipoglikemii poinsulinowej (ITT). U 5 pacjentów, u których stężenie IGF-1 było niższe niż 100 ng/ml (zakres: 33,6 95,1 ng/ml), odstąpiono od przeprowadzenia ITT. Dostateczne wydzielanie GH stwierdzono u 45 pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie izolowanym niedoborem GH; grupę tę określono dalej jako GHS (GH sufficient). U 40 pacjentów GHS przeprowadzono test hipoglikemii poinsulinowej. U 5 osób, u których stężenie IGF-1 przekraczało 400 ng/ml (zakres: 461 598 ng/ml), odstąpiono od przeprowadzenia ITT. W obu grupach porównano cechy auksologiczne oraz wyniki testów prowokacyjnych przeprowadzonych podczas ustalania rozpoznania w dzieciństwie (cechy wyjściowe) oraz oceniono ich związek z wynikami badań przeprowadzonych po zakończeniu leczenia hormonem wzrostu (aktualne stężenie GH i IGF-1). Oceniono przydatność diagnostyczną dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu cech wyjściowych, takich jak: 1) najwyższe stężenie hormonu wzrostu uzyskane podczas przeprowadzonych w dzieciństwie testów prowokacyjnych (wyjściowe wydzielanie GH); 2) niedobór wzrostu w odniesieniu do średniej w populacji (p SDS) i do średniej wysokości rodziców (mp p SDS); 3) opóźnienie wieku kostnego wyrażone poprzez stosunek wieku kostnego do wieku kalendarzowego (BA/CA); 4) zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku metrykalnego (GV/ca) i wieku kostnego (GV/ba) oraz wartość bezwzględna szybkości wzrastania (GV); 5) wiek ustalenia rozpoznania niedoboru GH; 6) zestawienia wymienionych cech. Dla każdej z wymienionych cech wyjściowych oceniono: 1) średnią, medianę i zakres wartości dla grupy z wykluczonym (GHS) i potwierdzonym (GHD) trwałym niedoborem hormonu wzrostu; 2) zdolność do rozgraniczenia trwałego i przejściowego niedoboru GH oraz wartość charakteryzującą się najwyższym odsetkiem wyników prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych; 3) wartość użyteczną diagnostycznie oraz decydującą o rozpoznaniu. Za użyteczny diagnostycznie przyjęto wynik testu, dla którego iloraz wiarygodności wyniku dodatniego (stosunek liczby wyników prawdziwie dodatnich do wyników fałszywie dodatnich, LR+) mieścił się w zakresie pomiędzy 5 a 10 lub iloraz wiarygodności dla wyniku ujemnego (stosunek liczby wyników prawdziwie ujemnych do wyników fałszywie ujemnych, LR ) pomiędzy 0,1 a 0,2. Za decydujący przyjęto wynik testu, dla którego iloraz wiarygodności wyniku dodatniego przekraczał 10 lub dla wyniku ujemnego był niższy niż 0,1. Porównano zgodność wyjściowych cech auksologicznych pacjentów z potwierdzonym i wykluczonym trwałym niedoborem GH z zalecanymi przez GHRS wskazaniami do oceny wydzielania hormonu wzrostu oraz ich zgodność z wynikami testów prowokacyjnych. Wyniki Grupę z potwierdzonym trwałym niedoborem GH (grupa GHD) cechował znamiennie głębszy (p < 0,001) stopień zaburzeń w zakresie wszystkich analizowanych cech wyjściowych w porównaniu z grupą z wykluczonym trwałym niedoborem GH (grupa GHS). W obrębie grupy GHD pacjenci z wielohormonalną niedoczynnością przysadki różnili się od pacjentów z izolowanym niedoborem GH jedynie wyraźniejszym (p = 0,012) opóźnieniem wieku kostnego. Stwierdzono istotny (p < 0,001) związek aktualnych wyników badań biochemiczych i analizowanych cech wyjściowych. Aktualne stężenie IGF-1 silnie korelowało z wyjściową szybkością wzrastania (r = 0,57), zwłaszcza w odniesieniu do wieku kostnego (r = 0,61), wyjściowym wydzielaniem GH (r = 0,59), niedoborem wysokości w odniesieniu do średniej wysokości rodziców (r = 0,58) oraz opóźnieniem wieku kostnego (r = 0,54). Aktualne wydzielanie GH najsilniej korelowało z wyjściową szybkością wzrastania w odniesieniu do wieku kalendarzowego (r = 0,47) i wieku kostnego (r = 0,45), niedoborem wysokości w odniesieniu do średniej wysokości rodziców (r = 0,46) oraz wyjściowym wydzielaniem GH (r = 0,41). Wartości odpowiednich współczynników korelacji przedstawiono w tabeli I. 11

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-18 Tabela I. Wyjściowe cechy auksologiczne w grupie z potwierdzonym (GHD) i wykluczonym (GHS) trwałym niedoborem hormonu wzrostu Table I. Baseline auxological data in growth hormone deficient (GHD) and growth hormone sufficient (GHS) group GHD GHS Wyjściowe wydzielanie GH (ng/ml) 2,11 ± 1,72 6,72 ± 3,75* Opóźnienie wieku kostnego (BA/CA %) 50,4% ± 19,5 75,5% ± 12,8* Niedobór wysokości w stosunku do średniej wysokości rodziców (mp p SDS) Poniżej przedstawiono ocenę przydatności diagnostycznej analizowanych cech wyjściowych dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu. Wyjściowe wydzielanie hormonu wzrostu Wyjściowe wydzielanie GH w grupie GHS wynosiło 6,72 ± 3,755 ng/ml (mediana: 6,60 ng/ml; zakres wartości: 0,66 10,0). W grupie GHD wyjściowe wydzielanie GH wynosiło 2,11 ± 1,715 ng/ml (mediana: 1,50; zakres wartości: 0,10 7,2 ng/ml). Zdolność rozdzielcza (pole pod krzywą ROC) dla rozpoznania trwałego GHD wynosiła 0,876, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wydzielania GH na poziomie 3,2 ng/ml (czułość: 81,82%; swoistość 84,44%; dokładność: 82%; LR+: 4,6; LR : 0,22). Dla rozpoznania trwałego GHD użyteczne (LR+ > 5) było wyjściowe wydzielanie GH 3 ng/ml (GHD: 44 osoby, GHS: 7 osób; czułość 80%; swoistość 84,44%; LR : 0,24). Dla wykluczenia trwałego GHD użyteczne (LR < 0,2) było wyjściowe wydzielanie GH 3,4 ng/ml (GHD: 45 osób, GHS: 9 osób; czułość 85,45%; swoistość 80%; LR+: 4,27), a decydujące dla wykluczenia GHD (LR < 0,1) wydzielanie GH 5,2 ng/ml (GHD: 52 osoby, GHS: 15 osób; czułość 94,54%; swoistość 66,67%; LR+: 2,84). Opóźnienie wieku kostnego Opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) w grupie z wykluczonym trwałym niedoborem GH wynosiło 75,5 ± 12,8% (mediana: 78,4%; zakres: 44,6 12 3,55 ± 1,35 1,89 ± 0,98* Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego (GV/ba SDS) 3,86 ± 1,58 1,22 ± 2,06* Szybkość wzrastania (GV, cm/rok) 3,39 ± 1,18 4,98 ± 1,42* Wysokość ciała (SDS) 4,41 ± 1,45 3,11 ± 0,72* Szybkość wzrastania (GV/ca SDS) 3,09 ± 2,36 0,73 ± 2,88* Wiek ustalenia rozpoznania 7,45 ± 2,96 10,41 ± 3,6* *p < 0,001 96,75%). W całej grupie GHD opóźnienie wieku kostnego wynosiło średnio 50,4 ± 19,5% (mediana: 49,9%; zakres: 5,6 96%), u pacjentów z WNP 46,5 ± 18,8% (mediana: 44,65%; zakres: 17,4 96%), u pacjentów z IGHD 58,2 ± 18,9% (mediana: 65,8%; zakres: 5,6 82,9%). Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,864, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości 69,8% (czułość: 83,64%; swoistość 75,55%; dokładność: 80%; LR+: 3,42; LR : 0,22). Dla rozpoznania trwałego niedoboru GH użyteczne (LR+ > 5) było opóźnienie wieku kostnego na poziomie 55,5% (GHD: 37 osób, GHS: 6 osób; czułość 67,27%; swoistość 86,67%; LR : 0,38), a decydujące (LR+ > 10) na poziomie 51% (GHD: 29 osób, GHS: 2 osoby; czułość 52,73%; swoistość 95,55%; LR : 0,49). Dla wykluczenia trwałego niedoboru GH użyteczne (LR < 0,2) było opóźnienie wieku kostnego na poziomie 73,5% (GHD: 47 osób, GHS: 15 osób; czułość 87,27%; swoistość 66,67%; LR+: 2,62), a decydujące (LR < 0,1) na poziomie 76,9% (GHD: 52 osoby, GHS: 19 osób; czułość 94,54%; swoistość 57,78%; LR+: 2,24). Niedobór wysokości w odniesieniu do średniej wysokości rodziców Niedobór wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców wyrażono jako różnicę pomiędzy średnią SD wysokości rodziców i SD wysokości pacjenta (mp p SDS). Niedobór wysokości w odniesieniu do rodziców wynosił: w grupie GHS 1,89 ±

Oczkowska U. i inni U którego z dzieci niedobór hormonu wzrostu utrzyma się przez całe życie? 0,98 SD (mediana: 1,86 SD; zakres: 4,59 +0,87 SD), w grupie GHD 3,55 ± 2,96 SD (mediana 3,42 SD; zakres: 7,11 0,03 SD). Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,863, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości na poziomie 2,64 SD (czułość: 80%; swoistość: 84,44%; dokładność: 81%; LR+: 5,14; LR : 0,26). Dla rozpoznania trwałego niedoboru GH użyteczne były wartości 2,64 (GHD: 43 osoby, GHS: 7 osób), a decydujące: 3,04 SD (GHD: 37 osób, GHS: 3 osoby; czułość 67,27%; swoistość 93,33%; LR : 0,35). Dla wykluczenia trwałego niedoboru GH użyteczne były wartości (mp p SDS) 2,17 (GHD: 49 osób, GHS: 20 osób; czułość 89,09%; swoistość 55,55%; LR+: 2,0), a decydujące: 1,65 SD (GHD: 53 osoby, GHS: 28 osób; czułość 96,36%; swoistość 37,78%; LR+: 1,55). Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego (GV/ba) w grupie GHS wynosiła średnio: 1,22 ±2,06 SD (mediana: 1,14; zakres: 4 36 + 4,36 SD), w grupie GHD: 3,86 ± 1,575 SD (mediana: 3,79; zakres: 10,0 do 0,33 SD). Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,853, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości: 2,68 SD (czułość: 85,45%; swoistość: 75,55%; dokładność: 81%; LR+: 3,5; LR : 0,19). Dla rozpoznania trwałego niedoboru GH użyteczne były wartości 3,95 SD (GHD: 24 osoby, GHS: 3 osoby; czułość 43,64%; swoistość 93,33%; LR : 0,59), a decydujące: 4,14 SD (GHD: 22 osoby, GHS: 1 osoba; czułość 41,82%; swoistość 97,78%; LR : 0,6). Dla wykluczenia trwałego niedoboru GH użyteczne były wartości 2,42 SD (GHD: 48 osób, GHS: 14 osób; czułość 87,27%; swoistość 68,89%; LR+: 2,8), a decydujące: 1,02 SD (GHD: 53 osoby, GHS: 25 osób; czułość 96,36%; swoistość 44,44%; LR+: 1,73). Wartość bezwzględna szybkości wzrastania Szybkość wzrastania (GV) w grupie GHS wynosiła: 4,98 ± 1,42 cm/rok (mediana: 4,8; zakres 2,52 9,2 cm/rok), w grupie GHD: 3,39 ± 1,18 cm/ rok (mediana: 3,4; zakres: 0,8 6,5 cm/rok). Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,818, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości 4,2 cm/rok (czułość: 80%; swoistość: 75,55%; dokładność: 78%; LR+: 3,27; LR : 0,26). Dla rozpoznania trwałego GHD użyteczne były wartości 3,5 cm/rok (GHD: 32 osoby, GHS: 5 osób; czułość 58,18%; swoistość 88,89%; LR : 0,47), dla wykluczenia trwałego GHD: 5,2 cm/rok (GHD: 52 osoby, GHS: 28 osób; czułość 94,55%; swoistość 37,78%; LR+: 1,52). Niedobór wysokości w odniesieniu do średniej w populacji Niedobór wysokości w odniesieniu do średniej w populacji (p SDS) w grupie GHS wynosił średnio 3,11 ± 0,72 SD (mediana: 3,08; zakres: 5,35 do 1,88 SD), w grupie GHD: 4,41 ± 1,45 SD (mediana: 4,3; zakres: 8,5 do 1,795 SD). Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,791, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości: 3,74 SD (czułość: 74,54%; swoistość: 82,22%; dokładność: 78%; LR+: 4,19; LR : 0,31). Dla rozpoznania trwałego niedoboru GH użyteczne były wartości < 3,79 SD (GHD: 39 osób, GHS: 6 osób; czułość 70,91%; swoistość 86,67%; LR : 0,33), a decydujące: < 4,3 SD (GHD: 28 osób, GHS: 2 osoby; czułość 50,91%; swoistość 95,55%; LR : 0,51). Mniejszy niedobór wysokości nie różnicował pacjentów z potwierdzonym i wykluczonym trwałym niedoborem GH. Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku metrykalnego Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku metrykalnego (GV/ca) w grupie GHS wynosiła średnio: 0,73 ±2,88 SD (mediana: 1,14; zakres: 6,27 + 9,72 SD), w grupie GHD: 3,09 ± 2,36 SD (mediana: 3,13; zakres: 8,57 + 5,0 SD). Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,766, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wartości: 2,14 SD (czułość: 74,54%; swoistość: 77,78%; dokładność: 76%; LR+: 3,35; LR : 0,33). Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kalendarzowego nie różnicowała pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem GH (LR+ > 5 przy czułości 20). Wiek ustalenia rozpoznania Wiek ustalenia rozpoznania w grupie GHS wynosił: 10,41 ± 3,6 lat (mediana: 11,33; zakres: 2,5 16,83 lata), w grupie GHD: 7,45 ± 2,96 lat (mediana: 7,0; zakres: 1,83 18,5 ). 13

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-18 Tabela II. Współczynniki korelacji prezentujące związek wyjściowych cech klinicznych z aktualnym wydzielaniem GH i aktualnym stężeniem IGF-1 (znamienność statystyczna na poziomie p < 0,05) Table II. Correlation between baseline biochemical and auxological data and present growth hormone status Aktualne Aktualne stężenie wydzielanie GH IGF-1 Wyjściowe wydzielanie GH 0,41 0,59 Niedobór wysokości w odniesieniu do rodziców (mp p SDS) 0,46 0,58 Szybkość wzrastania (cm/rok) 0,41 0,57 Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego (GV/ba SDS) 0,45 0,61 Wysokość ciała (p SDS) 0,37 0,52 Opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) 0,40 0,54 Szybkość wzrastania (SDS) 0,47 0,41 Wiek ustalenia rozpoznania 0,23 0,39 Tabela III. Przydatność diagnostyczna wybranych cech wyjściowych dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu Table III. Diagnostic value of baseline auxological and biochemical data for persistent growth hormone deficiency Pole pod krzywą ROC Wartość o najwyższej czułości i swoistości Wartość użyteczna dla potwierdzenia trwałego GHD (LR+ > 5) Wartość decydująca dla potwierdzenia trwałego GHD (LR+ > 10) Wartość użyteczna dla wykluczenia trwałego GHD (LR < 0,2) Wartość decydująca dla wykluczenia trwałego GHD (LR < 0,1) Wyjściowe wydzielanie GH (ng/ml) 0,876 3,2 80% /84,4% 3,0 3,4 5,14 Opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) 0,864 69,8% 83,6% /75,5% 55,5% 51% 73,5% 76,9% Niedobór wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców (mp p SDS) 0,854 2,64 80% /84,4% 2,64 3,04 2,17 1,65 Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego (GV/ba SDS) 0,853 2,68 85,5% /75,5% 4,66 2,42 1,02 Szybkość wzrastania (cm/rok) 0,818 Niedobór wysokości (p SDS) Szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kalendarzowego (GV/ca SDS) 14 0,791 0,766 Wiek ustalenia rozpoznania 0,760 4,2 80% /75,5% 3,74 74,5% /82,2% 2,14 74,5% /77,8% 9,08 78,2% /71,1% 3,5 5,2 3,79 4,3 4,55 11,5 12 Objaśnienia: czułość proporcja osób z testem dodatnim wśród pacjentów z GHD = wyniki prawdziwie dodatnie; swoistość proporcja osób z ujemnym wynikiem testu wśród osób z wykluczonym GHD = wyniki prawdziwie ujemne; iloraz wiarygodności wyniku dodatniego (LR+) stosunek liczby wyników prawdziwie dodatnich do wyników fałszywie dodatnich; iloraz wiarygodności dla wyniku ujemnego (LR ) stosunek liczby wyników prawdziwie ujemnych do wyników fałszywie ujemnych.

Oczkowska U. i inni U którego z dzieci niedobór hormonu wzrostu utrzyma się przez całe życie? Zdolność rozdzielcza testu wynosiła 0,760, najwyższy odsetek wyników prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych stwierdzono dla wieku 9,08 lat (czułość: 78,18%; swoistość: 71,11%; dokładność: 75%; LR+: 4,19; LR : 0,31). Wiek ustalenia rozpoznania nie był przydatny dla rozpoznania trwałego niedoboru GH. Dla wykluczenia trwałego GHD użyteczny był wiek rozpoznania 11,5 lat (GHD: 50 osób, GHS: 23 osoby; czułość 90,91%; swoistość 48,89%; LR+: 1,78), a decydujący 12 lat (GHD: 53 osoby, GHS: 24 osoby; czułość 96,36%; swoistość 46,67%; LR+: 1,81). Analiza zestawień cech wyjściowych wykazała, że łączne wystąpienie cech, z których żadna nie wykluczała GHD (LR 0 > 0,1), było przydatne do rozgraniczenia trwałego i przejściowego niedoboru hormonu wzrostu przy mniejszym stopniu zaburzeń klinicznych, np.: 1) niedobór wysokości w odniesieniu do rodziców (mp p SDS) na poziomie < 1,65 SD + opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) < 76,9% + szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego < 1,02 SD (czułość: 83,64%; swoistość: 86,67%; dokładność: 85%; LR+: 6,27; LR : 0,19); 2) niedobór wysokości w odniesieniu do rodziców (mp p SDS) na poziomie < 1,65 SD + opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) < 76,9% + szybkość wzrastania < 5,2 cm/rok (ten sam wynik); 3) niedobór wysokości w odniesieniu do rodziców (mp p SDS) na poziomie < 1,65 SD + opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) < 76,9% + wiek rozpoznania < 12 lat (czułość: 81,82%; swoistość: 84,44%; dokładność: 83%; LR+: 5,27; LR : 0,21); 4) opóźnienie wieku kostnego (BA/CA) < 76,9% + wiek rozpoznania < 12 lat + zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego na poziomie < 2,0 SD (czułość: 81,82%; swoistość: 88,89%; dokładność: 85%; LR+: 7,36; LR : 0,2); 5) zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego na poziomie < 2,0 SD + wiek rozpoznania < 10 lat (czułość: 87,27%; swoistość: 86,67%; dokładność: 87%; LR+: 6,55; LR : 0,15); 6) zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego < 2,0 SD + opóźnienie wieku kostnego < 75% (czułość: 83,64%; swoistość: 86,67%; dokładność: 85%; LR+: 6,27; LR : 0,19). Zestawienie cech użytecznych dla rozpoznania lub wykluczenia trwałego niedoboru GH przedstawiono w tabelach II i III. Porównanie zgodności wyjściowych cech auksologicznych pacjentów z GHD i GHS z zalecanymi przez GHRS wskazaniami do badań diagnostycznych w kierunku niedoboru GH przedstawiono w tabeli IV. Niedobór wysokości przekraczający 2 SD w stosunku do średniej w populacji dotyczył 95% badanych i nie był swoisty dla trwałego niedoboru hormonu wzrostu (swoistość: 6,7%). Niedobór wy- Tabela IV. Przydatność diagnostyczna zestawień cech wyjściowych dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu przykłady Table IV. Diagnostic value of summary of baseline auxological and biochemical features for persistent growth hormone deficiency examples (mp p) SDS < 1,65 SD + BA/CA < 76,9% + GV/ba < 1,02 SD (mp p) SDS < 1,65 SD + Ba/CA < 76,9% + GV < 5,2 cm/rok (mp p) SDS < 1,65 SD + BA/CA < 76,9% + wiek rozpoznania < 12 lat BA/CA < 76,9% + GV/ba < 2,0 SD + wiek rozpoznania < 12 lat Czułość % 83,64 Swoistość % 86,67 Dokładność % LR+ LR 85 6,27 0,19 83,64 86,67 85 6,27 0,19 81,82 84,44 83 5,27 0,21 81,82 88,89 85 7,36 0,20 GV/ba < 2,0 SD + wiek rozpoznania < 10 lat 87,27 86,67 87 6,55 0,15 GV/ba < 2,0 SD + BA/CA < 75% 83,64% 86,67% 85 6,27 0,19 15

Praca oryginalna sokości przekraczający 3 SD w stosunku do średniej w populacji stwierdzono u 45 (81,82%) pacjentów z GHD i 25 (55,55%) z GHS (swoistość: 44,44%). Niedobór wysokości przekraczający 1,5 SD w stosunku do średniej wysokości rodziców stwierdzono u 53 (96,36%) pacjentów z GHD i 29 (64,44%) z GHS (swoistość: 35,55%). Wśród 2 pacjentów z GHD, którzy wykazali mniejszy niedobór wysokości, był przypadek rodzinnego izolowanego niedoboru GH (wysokość ojca pacjenta: 139,8 cm). Niedobór wysokości na poziomie < 2 SD w stosunku do średniej w populacji wraz z szybkością wzrastania (GV/ca) < 1 SD stwierdzono u 47 (85,45%) pacjentów z GHD i 22 (48,88%) z GHS (swoistość: 51,11%). Szybkość wzrastania na poziomie < 2 SD stwierdzono u 41 (74,54%) pacjentów z GHD i 13 (28,88%) z GHS (swoistość: 71,11%). Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-18 Wszystkie auksologiczne wskazania GHRS do oceny wydzielania hormonu wzrostu spełniało 35 (63,64%) pacjentów z GHD i 6 (13,33%) z GHS (swoistość: 84,44%). Wśród 6 pacjentów z grupy GHS, którzy spełniali wszystkie wskazania auksologiczne do oceny wydzielania hormonu wzrostu, u 2 stwierdzono wydzielanie GH poniżej 3 ng/ml i u 4 powyżej 7,5 ng/ml; u 5 ustalono rozpoznanie w drugiej dekadzie życia, u 4 opóźnienie wieku kostnego nie sięgało 75%. Charakterystykę tych pacjentów przedstawiono w tabeli V. 9 pacjentów nie spełniało żadnego z auksologicznych wskazań do diagnostyki GHD, w tym 8 z grupy GHS (17,78%) i jeden pacjent z trwałym niedoborem GH, u którego wskazaniem do badań była hipoglikemia. Wśród 8 pacjentów z grupy GHS, którzy nie spełniali żadnego z auksologicz- Tabela V. Zgodność wyjściowych cech auksologicznych z zalecanymi przez Growth Hormone Research Society wskazaniami do oceny wydzielania hormonu wzrostu w grupie z potwierdzonym (GHD) i wykluczonym (GHS) trwałym niedoborem hormonu wzrostu Table V. Number of patients who met the auxological criteria for evaluation for GHD recommended by Growth Hormone Research Society in growth hormone deficient (GHD) and growth hormone sufficient (GHS) group Wysokość < 2 SD Height < 2 SD Wysokość < 3 SD Height < 3 SD Niedobór wzrostu (mp p SDS) < 1,5 SD Midparental height patients height SDS < 1,5 SD Wysokość < 2 SD + szybkość wzrastania < 1 SD Height < 2 SD + growth velocity < 1 SD Szybkość wzrastania < 2 SD Growth velicity < 2 SD Inne wskazania do diagnostyki (hipoglikemia) Other indications (hypoglycemia) Wszystkie wskazania All auxological criterias Brak wskazań do diagnostyki No indication for evaluation for GHD GHD (N: 55) 96,36% (N: 53) 81,82% (N: 45) 96,36% (N: 53) 85,45% (N: 47) 74,54% (N: 41) 1,82% (N: 1) 63,64% (N: 35) 0 GHS (N:45) 93,33% (N: 42) 55,55% (N: 25) 64,44% (N: 29) 48,88% (N: 22) 28,88% (N: 13) 0 13,33% (N: 6) 17,78 (N: 8) Tabela VI. Wyjściowe cechy pacjentów spełniających wszystkie wskazania auksologiczne Growth Hormone Research Society do oceny wydzielania hormonu wzrostu Table VI. Baseline data of patients who fulfill all auxological criterias for evaluation for GHD BA/CA 75% Wiek rozpoznania 10 lat GH < 3 ng/ml GH < 5 ng/ml GH > 7,5 ng/ml GHD (N: 34) 32 29 28 32 0 GHS (N: 6) 2 1 2 2 4 16

Oczkowska U. i inni U którego z dzieci niedobór hormonu wzrostu utrzyma się przez całe życie? nych wskazań do oceny wydzielania GH, podczas przeprowadzonych w dzieciństwie testów prowokacyjnych u 2 stwierdzono całkowity niedobór GH, w tym u jednego wydzielanie GH poniżej 3 ng/ml, u 4 wydzielanie w zakresie od 5 do 7,5 ng/ml i u 2 powyżej 7,5 ng/ml. Omówienie Przedstawione wyniki badań wykazały, że u około 80% pacjentów z trwałym niedoborem hormonu wzrostu wyniki testów prowokacyjnych przeprowadzonych w dzieciństwie były zgodne z biochemicznymi kryteriami rozpoznawania GHD u dorosłych, a ponad 90% pacjentów z trwałym GHD spełniało biochemiczne kryteria całkowitego niedoboru GH u dzieci. U żadnego z pacjentów z GHD nie stwierdzono w dzieciństwie wydzielania GH powyżej 7,5 ng/ml. Pacjenci z potwierdzonym GHD wykazywali również znamiennie głębszy stopień zaburzeń w zakresie wszystkich analizowanych wyjściowych cech auksologicznych w porównaniu z grupą z wykluczonym GHD. Powyższe dane silniej przemawiają za wyjściową odmiennością obu grup pacjentów niż za zjawiskiem normalizacji wydzielania hormonu wzrostu po osiągnięciu dojrzałości. W zaleceniach Growth Hormone Research Society z 2000 roku podkreślono, że wobec braku złotego standardu oceny wydzielania hormonu wzrostu, podstawą rozpoznania GHD powinien być zespół cech klinicznych, auksologicznych i radiologicznych, który należy potwierdzić poprzez przeprowadzenie testów prowokacyjnych [8]. Jeszcze bardziej radykalny pogląd reprezentuje stanowisko The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society (LWPES) Drug and Therapeutics Committee z 2003 roku, które zaleca podjęcie próby leczenia hormonem wzrostu bez konieczności oceny wydzielania GH, jeżeli pacjent spełnia większość z następujących kryteriów: 1) niedobór wysokości na poziomie poniżej 2,25 SD w odniesieniu do populacji lub poniżej 2 SD w odniesieniu do średniej wysokości rodziców; 2) szybkość wzrastania poniżej 25 ct w odniesieniu do wieku kostnego; 3) opóźnienie wieku kostnego przekraczające 2 SD; 4) niskie stężenie IGF-1 lub IGFBP3; 5) inne kliniczne objawy sugerujące niedobór hormonu wzrostu. Obecność zmian strukturalnych w okolicy przysadki wraz z obecnością objawów klinicznych również uznano za wystarczające dla rozpoznania GHD bez konieczności przeprowadzania testów stymulacyjnych [9]. Podstawą kwalifikacji przedstawionej grupy 100 pacjentów do oceny wydzielania hormonu wzrostu był niedobór wysokości na poziomie < 2 SD w odniesieniu do średniej w populacji, w tym u 70 badanych na poziomie < 3 SD. U 29 badanych niedobór wysokości nie przekraczał 2 SD w stosunku do średniej wysokości rodziców, w tym u 18 (16 z GHS) nie przekraczał 1,5 SD, a zatem odpowiadał kryteriom rodzinnego niedoboru wzrostu [10]. U 38 pacjentów (w tym 29 z GHS) badania diagnostyczne przeprowadzono w drugiej dekadzie życia, co wskazuje na późne ujawnienie niedoboru wzrostu lub zaniedbanie diagnostyczne. W grupie pacjentów z GHD rozpoznanym w drugiej dekadzie życia niedobór wysokości w stosunku do wzrostu rodziców wynosił 3,64 ± 1,47 SD, w grupie GHS: 2,01 ± 1,01 SD. Belgijskie obserwacje u 56 chłopców z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrostu i dojrzewania wykazały, że około 1/3 badanych już w wieku 11 lat prezentowała niedobór wzrostu na poziomie < 2 SD w stosunku do populacji, a w wieku 14 lat ich wysokość wynosiła średnio 2,9 ± 0,7 SD [11]. Część pacjentów z konstytucjonalnym opóźnieniem wrostu i dojrzewania wykazuje niedostateczne wydzielanie GH w testach prowokacyjnych, ulegające normalizacji po podaniu sterydów płciowych (tzw. priming) [1, 12]. W badanej przez nas grupie nie stosowano primingu przed wykonaniem testów prowokacyjnych w dzieciństwie. U 28 (62,22%) pacjentów z GHS nie stwierdzono zwolnienia szybkości wzrastania (GV/ca 1,0 SD i/lub GV/ba 1,0 SD), a u 24 (53,33% grupy GHS) szybkość wzrastania przekraczała 4,5 cm/rok. Prawidłową szybkość wzrastania w odniesieniu do wieku kalendarzowego (i/lub > 4,5 cm/rok) stwierdzono również u 8 pacjentów z WNP, u których w roku poprzedzającym ocenę wydzielania GH rozpoczęto leczenie L-tyroksyną. Zwolnienie szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku kalendarzowego (GV/ca) nie różnicowało pacjentów z potwierdzonym i wykluczonym trwałym niedoborem GH. Szybkość wzrastania na poziomie < 2,0 SD stwierdzono u 54 pacjentów z GHD oraz u 13 pacjentów z GHS, w tym u 10 z rozpoznaniem ustalonym w drugiej dekadzie życia. W badanej grupie najwyższą przydatność dla rozpoznania trwałego GHD stwierdzono dla opóźnienia wieku kostnego, niedoboru wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców oraz zwolnienia 17

Praca oryginalna szybkości wzrastania w odniesieniu do wieku kostnego, a zwłaszcza łącznego wystąpienia tych cech. Wartości tych cech użyteczne i/lub decydujące dla wykluczenia trwałego niedoboru GH pokrywały się z zalecanymi w 2003 roku przez LWPES wskazaniami do zastosowania hormonu wzrostu, co potwierdza ich uniwersalność dla rozpoznawania somatotropinowej niedoczynności przysadki u dzieci. W grupie pacjentów z aktualnie prawidłowym wydzielaniem GH przyjęto inne kryteria kwalifikacji do oceny wydzielania GH. Wnioski Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-18 1. U pacjentów z trwałym niedoborem hormonu wzrostu wyniki przeprowadzonych w dzieciństwie testów prowokacynych w około 80% są zgodne z biochemicznymi kryteriami niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych. 2. Przeprowadzona w dzieciństwie ocena wydzielania hormonu wzrostu jest decydująca wyłącznie dla wykluczenia trwałego niedoboru hormonu wzrostu. 3. Dla rozpoznania trwałego niedoboru hormonu wzrostu przy wykluczeniu organicznego podłoża choroby decydujący jest zespół cech auksologicznych, na który składa się zwolnienie szybkości wzrastania, opóźnienie wieku kostnego, niedobór wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców i ujawnienie niedoboru wysokości w pierwszych latach życia. 4. Prezentowani pacjenci z trwałym niedoborem hormonu wzrostu spełniali kryteria kwalifikacji do oceny wydzielania hormonu wzrostu zalecane przez Growth Hormone Research Society. Pacjenci, którzy ich nie spełniali, nie wykazali trwałego niedoboru hormonu wzrostu. * Fragmenty pracy prezentowane na XIV Sympozjum Polskiego Towarzystwa Endokrynologów Dziecięcych w Wiśle, 15 17.10.2004 r. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Toogood A., Shalet S.: Diagnosis of severe growth hormone deficiency in young adults who received GH replacement therapy during childhood. Acta Peadiatr. Suppl., 1997:423, 117 120. [2] Maghnie M., Strigazzi C., Timelli C.: Growth hormone deficiency of childhood onset: reassessment of GH status and evaluation of the predictive criteria for permanent GHD in young adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 1324 1328. [3] Guyda H.: Four decades of growth hormone replacement therapy for short children: what have we achieved? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 4307 4316. [4] Juul A., Kastrup K., Pedersen S. et al.: Growth hormone provocative retesting of 108 young aedults with childhood-onset GH deficiency and the diagnostic value of insulin-like Growth Factor 1 and IGF-Binding Protein-3. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 1195 1201. [5] Hindmarsh P., Swift P.: An assessment of growth hormone provocation tests. Arch. Dis. Child., 1995:72, 362 368. [6] A report by the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society: Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature. J. Pediatr., 1995:127, 857 867. [7] Tauber M., Moulin P., Pienkowski C. et al.: Growth hormone retesting and auxological data in 131 GH-deficient patients after completion of treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 352 356. [8] Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the Growth Hormone Research Society. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 3990 3993. [9] Wilson T., Rose S., Cohen P. et al.: Update of guidelines for the use of growth hormone in children: The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J. Pediatr., 2003:143, 415 421. [10] Cole T.: A simple chart to identify non-familial short stature. Arch. Dis. Child., 2000:82, 173 176. [11] Rensonnet C., Kanen F., Coremans C. et al.: Pubertal growth as a determinant of adult height in boys with constitutional delay of growth and puberty. Horm. Res., 1999:51, 223 229. [12] Bourguignon J.: Constitutional delay of growth and puberty. [w:] Growth Disorders, Chapman & Hill, London 1998. 18