Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 6/2007 Nr 1(18) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Dynamika zmian stężenia hemoglobiny glikowanej u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki leczonych hormonem wzrostu Dynamics of Glycosylated Haemoglobin Level Changes in Children with Growth Hormone Deficiency Treated with Growth Hormone Teresa Jaklińska, Iwona Beń-Skowronek, Robert Piekarski, Leszek Szewczyk Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie Adres do korespondencji: Teresa Jaklińska, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej AM, Lublin, ul. Chodźki 2 Słowa kluczowe: hemoglobina glikowana, metabolizm węglowodanów, leczenie hormonem wzrostu Key words: glycosylated haemoglobin, carbohydrate metabolism, growth hormone treatment STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp: Leczenie hormonem wzrostu wiąże się z potencjalnym ryzykiem rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Najbardziej przydatnym parametrem odzwierciedlającym stan długotrwałej hiperglikemii wydaje się być hemoglobina glikowana. Cel pracy: Ocena zaburzeń gospodarki węglowodanowej u dzieci leczonych hormonem wzrostu. Materiał i metody: Badaniami objęto 118 pacjentów z SNP. Oznaczano u nich stężenie HbA1c przed rozpoczęciem substytucji GH oraz w określonych odstępach czasu w trakcie jej stosowania. Średnia dawka GH wynosiła 0,5 j/kg m.c./tydz. Wyniki: Analiza statystyczna wykazała istotny wzrost średnich wartości stężenia HbA1c w trakcie leczenia GH, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia i pewną stabilizację po 2-3 latach terapii. Wartości te jednak w nieznacznym stopniu przekraczały ogólnie przyjętą górną granicę normy HbA1c dla populacji zdrowej. Wnioski: 1. Leczenie hormonem wzrostu powoduje istotny wzrost stężenia HbA1c, ale wydaje się, że w stopniu niezagrażającym rozwojowi cukrzycy, przy stosowaniu niewielkich dawek hormonu. 2. Monitorowanie stężenia HbA1c u dzieci leczonych hormonem wzrostu pozwala na bezpieczną substytucję niedoborów hormonu wzrostu. Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):9-17 Introduction: Growth hormone (GH) administration may have adverse effects on carbohydrate metabolism. Aim: The aim of the study was to assess the risk degree of carbohydrate metabolism disturbance evaluation measured by HbA1c level in children with growth hormone deficiency (GHD) treated with growth hormone. Material and methods: The study involved 118 patients with GHD. The level of HbA1c was assessed before GH treatment and in specified time intervals of the therapy. The mean GH dose was 0,5 unit/kg/week. Results: A significant increase of mean HbA1c level during GH administration was found. However, values of HbA1c only slightly exceed normal range accepted for healthy people. Conclusion: 1. It seems that the increase of HbA1c level observed in children with GHD treated with low doses of GH is not associated with risk of diabetes mellitus development. 2. Evaluation of HbA1c level in children treated with GH allows safe substitution of GH deficiency. Pediatr. Endocrinol., 6/2007;1(18):9-17 9

2 Praca oryginalna Wprowadzenie Leczenie hormonem wzrostu, to nie tylko oczekiwane uzyskanie prawidłowego wzrostu końcowego [1], ale również ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych [2, 3]. Hormon wzrostu, oprócz swojego głównego, pobudzającego działania na wzrost liniowy, wpływa także na metabolizm białek, tłuszczów i węglowodanów [4, 5, 6, 7, 8] oraz mineralizację tkanki kostnej [9]. Najmniej korzystne wydaje się być oddziaływanie na przemianę węglowodanową [10, 11, 12], bowiem hormon wzrostu obecny w nadmiarze może wzbudzać w ustroju oporność na insulinę, utrudniać wychwyt glukozy przez komórki i zmniejszać wykorzystanie węglowodanów, prowadząc tym samym do nietolerancji glukozy, wtórnego hiperinsulinizmu [13, 14], a nawet rozwoju cukrzycy typu 2 [13, 15, 16]. Dlatego też długotrwałe stosowanie hormonu wzrostu, jak ma to miejsce w leczeniu dzieci niskorosłych z SNP, wymaga regularnego monitorowania różnych parametrów metabolicznych. Cel pracy Celem pracy była ocena zaburzeń gospodarki węglowodanowej u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki leczonych hormonem wzrostu. Materiał i metody Badania przeprowadzono na grupie 126 pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki hospitalizowanych w Klinice Endokrynologii i Neurologii DSK w Lublinie w latach Wiek badanych w chwili rozpoczęcia leczenia hormonem wzrostu wahał się od 7 do 17,5 lat (średnia wieku 13 lat). Wszystkie dzieci otrzymywały hormon wzrostu podskórnie, codziennie. Dawka hormonu wzrostu wynosiła od 0,43 do 0,55 j/kg m.c./tydz., średnio 0,5 j/kg m.c./tydz. (0,15 mg/kg/tydz.). Oznaczano u nich poziom glikemii na czczo i stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) metodą immunoturbidymetryczną wg NGSP, przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie po 3, 6, 12, 24, 36 i 48 miesiącach. U pacjentów, u których stwierdzono wartości HbA1c równe 6% i wyższe, dodatkowo wykonywano doustny test obciążenia glukozą OGTT. Do analizy statystycznej przyjęto 118 pacjentów, w tym 83 chłopców (70%) i 35 dziewcząt (30%) (ryc. 1). Odrzucono pacjentów badanych po 48 miesiącach leczenia ze względu na małą liczebność grupy (8 osób). Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą programu komputerowego STATISTICA wersja 5.0. W celu ustalenia różnic pomiędzy badanymi grupami (płciami, okresem badań) zastosowano test U Manna-Withneya. Za istotne statystycznie uznano różnice o prawdopodobieństwie większym od 95%, czyli dla których p<0,05. Wyniki Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):9-17 Ryc. 1. Analizowana populacja (w procentach) Fig. 1. Analyzed population (in per cent) Dokonano 378 oznaczeń HbA1c. Wartości stężenia wahały się od 4,46% do 8,08%. Rozrzut wyników pomiarów przedstawia rycina 2. Dla całej badanej populacji przed leczeniem średnia wartość stężenia HbA1c wynosiła 5,70%. Już po pierwszych 3 miesiącach leczenia stwierdzono istotny wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, który utrzymywał się przez cały okres terapii. Wzrost średniego stężenia jest wyraźny zwłaszcza w początkowym okresie podawania leku (po 3 miesiącach 5,93%, po 6 miesiącach 5,89%, po 12 miesiącach 6,04%), a następnie obserwuje się pewną jego stabilizację (po 24 miesiącach 6,00%, po 36 miesiącach 6,08%) (ryc. 3). Rozpatrując samą grupę chłopców, stwierdzono, że średnie stężenie hemoglobiny glikowanej przed rozpoczęciem leczenia wynosiło 5,74%, zaś po rozpoczęciu leczenia wzrastało odpowiednio do: 5,97%; 5,92%; 6,10%; 5,99%; 6,00%. W każdym przypadku był to wzrost istotny z wyjątkiem okresu 36 miesięcy od rozpoczęcia terapii. Największą średnią wartość (6,10%) odnotowano po roku lecze- 10

3 Jaklińska T. i inni Dynamika zmian stężenia hemoglobiny glikowanej u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki leczonych hormonem wzrostu Ryc. 2. Rozrzut wyników pomiarów stężenia HbA1c Fig. 2. Results of HbA1c concentration Ryc. 3. Średnie stężenie hemoglobiny glikowanej badanej populacji Fig. 3. Mean HbA1c concentration in the studied population nia. Dla dłuższych okresów leczenia, 24 i 36 miesięcy, zaobserwowano stabilizację stężenia HbA1c oraz zmniejszenie jej wartości do ok. 6% (ryc.4). W grupie dziewcząt również zaobserwowano wzrost średniego stężenia hemoglobiny glikowanej w miarę podawania hormonu wzrostu. Przed leczeniem średni poziom stężenia wynosił 5,64%, a po zastosowaniu hormonu wzrostu zwiększał się odpowiednio do: 5,81%; 5,81%; 5,89%; 6,03%; 6,24%. Największą różnicę w średnim stężeniu HbA1c, je- 11

4 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):9-17 Ryc. 4. Średnie stężenie hemoglobiny glikowanej u chłopców Fig. 4. Mean HbA1c concentration in males Ryc. 5. Średnie stężenie hemoglobiny glikowanej u dziewcząt Fig. 5. Mean HbA1c concentration in females dyną istotną statystycznie, odnotowano po 36 miesiącach terapii. W pozostałych przypadkach zmiany stężenia nie były istotne statystycznie (ryc. 5). Różnice w średnim stężeniu HbA1c pomiędzy dziewczętami, chłopcami i całą populacją przed rozpoczęciem leczenia oraz odpowiednio w okresach kontrolnych podczas trwania leczenia nie wykazywały istotnych statystycznie różnic pomiędzy nimi (ryc. 6). Dyskusja W publikacjach zagranicznych spotykamy znacznie szersze zastosowanie terapii hormonem wzrostu i więcej badań dotyczących jej wpływu na metabolizm węglowodanów [17, 18]. Spośród dzieci leczonych hormonem wzrostu najbardziej narażone na zaburzenia gospodarki węglowodanowej są dzieci z chorobami, w których ten 12

5 Jaklińska T. i inni Dynamika zmian stężenia hemoglobiny glikowanej u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki leczonych hormonem wzrostu Ryc. 6. Zestawienie średniego stężenia hemoglobiny glikowanej u dziewcząt i chłopców Fig. 6. Comparison of mean HbA1c concentration in females and males metabolizm jest już zaburzony [19]. Do chorób tych należą: Z. Turnera [6, 14, 20], SGA/IUGR [21, 22, 23, 24] i Z. Prader-Willi [25, 26], choć nie wszyscy autorzy potwierdzają tę tezę [27, 28 ]. Jednak podstawowe zastosowanie hormonu wzrostu to substytucja u pacjentów z jego niedoborem, zarówno dzieci, jak i dorosłych [29]. Podobne do naszych obserwacje przeprowadzili Seminara i wsp. [30], którzy badając wpływ długoterminowego leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (jego niedoborem) na gospodarkę węglowodanową, nie wykazali zmian w stężeniu HbA1c po 18 i 36 miesiącach jego stosowania w dawkach 0,6-0,8 j/kg/tydz., a więc nieco wyższych niż stosowane przez nas. Stwierdzili natomiast istotny wzrost poziomu insuliny na czczo i C-peptydu po 36 miesiącach leczenia. U trojga spośród 20 badanych przez nich pacjentów rozwinęła się nietolerancja glukozy, która ustąpiła po 6-12 miesiącach stosowania właściwie obliczonej diety z ograniczeniem cukrów prostych, bez konieczności przerywania leczenia. U tych 3 pacjentów stężenie HbA1c również nie odbiegało od normy. W badaniach własnych zauważyliśmy zjawisko odwrotne, otóż nieprawidłowym wartościom HbA- 1c towarzyszyły prawidłowe wyniki testów na tolerancję glukozy. Poziom hemoglobiny glikowanej badali także Sas i wsp. [31] oraz Van Pareren i wsp.[23] w grupie dzieci niskorosłych urodzonych z SGA. Oni również nie stwierdzili zmian w stężeniu HbA1c u poszczególnych pacjentów, a nawet wykazali istotny spadek jej średniego stężenia po sześciu latach leczenia GH w dawkach od 0,033 do 0,067 mg/kg/ dzień (po przeliczeniu ok. 0,47mg/kg/tydz., a więc w dawkach trzykrotnie większych niż zastosowane u leczonych przez nas dzieci. Podobnie Bozzola i wsp. [32], oznaczając stężenie HbA1c, poziom glukozy i insuliny na czczo, w okresie 2 lat terapii u dzieci także z SGA, nawet po dwukrotnym zwiększeniu dawki hormonu (od 0,23 do 0,46 mg/kg/ tydz.), wykazali jedynie istotny wzrost poziomu insuliny już po pierwszym roku leczenia, wskazując na wzrost oporności organizmu na jej działanie, bez wpływu na homeostazę glukozy także po drugim roku stosowania hormonu. Podobne wyniki uzyskali Walker i wsp. [33]. Badając grupę 10 dzieci niskorosłych bez niedoboru GH w wieku przedpokwitaniowym poddanych terapii GH w dawce 0,3 j/kg/dzień (2,1j/kg/tydz.), stwierdzili wzrost sekrecji insuliny bez zaburzeń tolerancji glukozy po 12 miesiącach leczenia. Jeffcoate [13], dokonując przeglądu piśmiennictwa z ostatnich lat dotyczących wpływu stosowania GH na gospodarkę węglowodanową, stwierdza, iż we wszystkich badaniach, w których był oznaczany poziom insuliny, odnotowano jej wzrost, w większości prac zauważono także wzrost glukozy na czczo. Rzadziej wykazywano podwyższone wartości HbA1c z towarzyszącym wzrostem glikemii po- 13

6 Praca oryginalna posiłkowej i tylko w kilku przypadkach doniesiono o nieprawidłowej tolerancji glukozy czy wręcz jawnej cukrzycy. Na ogół autorzy nie zaobserwowali ubocznych skutków terapii hormonem wzrostu na metabolizm węglowodanów. Bougneres [34], badając efekty działania GH na gospodarkę węglowodanową u dzieci z niedoborem GH i z idiopatycznie niskim wzrostem, nie stwierdził zmian w homeostazie glukozy ani wrażliwości na insulinę po 6 i 12 miesiącach leczenia. Podobnie Quigley i wsp. [17], analizując grupę dzieci z idiopatycznie niskim wzrostem leczonych hormonem w dawkach 0,22 0,37 mg/kg/ tydz. (0,7 1,2 j/kg/tydz.), jak i Antonella i wsp. [28] u dzieci z niedoborem GH, z.turnera i IUGR, a także Pucarelli wsp. [18] u dzieci z przedwczesnym pokwitaniem leczonych agonistami GnRH i dodatkowo GH, nie stwierdzili niekorzystnych efektów terapii. Wiele badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu leczonych substytucyjnie przedstawia różny wpływ GH na metabolizm glukozy, oporność na insulinę czy funkcję komórek beta. Dane te są sprzeczne. Jedne z nich mówią o pozytywnym działaniu hormonu wzrostu, inne o nieco mniej korzystnym, ale żadne nie potwierdzają zwiększenia liczby przypadków cukrzycy [29]. Przedstawione wyniki naszych badań jednoznacznie potwierdzają wzrost średniego stężenia hemoglobiny glikowanej u dzieci leczonych hormonem wzrostu. W badanej populacji istotnie wzrosło stężenie HbA1c już po 3 miesiącach leczenia. W analizie grupowanej chłopców wzrost ten był znaczny w początkowym okresie leczenia, a następnie ulegał stabilizacji. Podobnie przedstawia się istotność zmian średniego stężenia HbA1c u dziewcząt. Ponieważ przebadano niewiele pacjentek w poszczególnych okresach kontrolnych, stąd Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):9-17 tyko duża zmiana wartości średniego stężenia HbA- 1c była istotna statystycznie (wartość 6,24% po 36 miesiącach leczenia). Mimo statystycznej nieistotności zmian w pozostałych okresach kontrolnych, warto jednak zauważyć, iż tendencja zmiany jest zupełnie inna niż w przypadku chłopców. U dziewcząt zmiana średniego stężenia HbA1c jest tym większa, im dłużej trwa leczenie, u chłopców natomiast odnotowano wzrost stężenia do 12 miesięcy leczenia, a następnie jego zmniejszenie i stabilizację. Ponadto warto zwrócić uwagę na fakt, iż badania stężenia HbA1c przed rozpoczęciem leczenia wykazały podwyższone poziomy HbA1c u 14 pacjentów na 67, czyli ok. 21%. Jednak już po 3 miesiącach leczenia liczba pacjentów z podwyższonymi stężeniami HbA1c wzrosła do 21 na 52, co odpowiada ok. 40% pacjentów. Podobną sytuację wykazała kontrola przeprowadzona po 6 miesiącach leczenia 33 na 79 (42%). W następnych badanych okresach, czyli po 12, 24, 36 miesiącach, wartości te zwiększyły się odpowiednio do: 57%, 55%, 54%. Ze względu na małą liczbę badań wykonanych po 48 miesiącach wyniki te zdecydowano się pominąć (tab. I). Badania istotności zmian pomiędzy chłopcami a dziewczętami oraz całą populacją dla okresu przed i odpowiednio w trakcie leczenia nie wykazały istotnych różnic. Z drugiej jednak strony należy zauważyć, że leczenie hormonem wzrostu, nawet długotrwałe, nie powoduje znacznego wzrostu średnich wartości stężeń HbA1c. (tab. II, III, IV) Clayton i Cowell [16], poruszając problem bezpieczeństwa dzieci i młodzieży leczonych hormonem wzrostu, stwierdzają, że choć homeostaza glukozy pozostaje prawidłowa i tylko zmniejszona jest wrażliwość organizmu na insulinę, to zdarzające się przypadki zachorowania na cukrzycę typu 2 Tabela I. Ilość wyników HbA1c > 6% Table I. Quantity HbA1c results > 6% miesiące ilość badań ilość badań o stęż. >6% procent badań o stęż >6% 20,896 40,385 41,772 56,790 55,385 53,846 37,5 max. stężenie HbAlc 6,87 7,33 6,97 7,42 6,84 8,08 7,08 min. stężenie HbAlc 4,66 4,68 4,46 4,s 4,73 5,07 5,4 14

7 Jaklińska T. i inni Dynamika zmian stężenia hemoglobiny glikowanej u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki leczonych hormonem wzrostu Tabela II. Badana populacja a HbA1c Table II. Studied population HbA1c miesiące średnie stęż. HbAlc 5,703 5,928 5,887 6,042 6,004 6,081 6,257 ilość badań odchylenie standardowe 0,452 0,557 0,507 0,591 0,559 0,681 0,725 Tabela III. Dziewczęta a HbA1c Table III. Females HbA1c miesiące średnie stęż. HbA1 c 5,640 5,811 5,805 5,892 6,031 6,239 ilość badań odchylenie standardowe 0,387 0,542 0,613 0,643 0,57 0,467 Tabela IV. Chłopcy a HbA1c Table IV. Males HbA1c miesiące średnie stęż. HbA1 c 5,738 5,967 5,916 6,102 5,995 6,003 ilość badań odchylenie standardowe 0,485 0,564 0,467 0,564 0,559 0,76 wskazują na konieczność ścisłego nadzoru nad leczonymi. Według wielu autorów cukrzyca nie jest przeciwwskazaniem do leczenia GH [8, 19, 29, 35], ale w takim przypadku bezpieczniejsze byłoby stosowanie insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1), który działa na metabolizm węglowodanów podobnie jak insulina obniża poziom glikemii i zwiększa wrażliwość na insulinę [8, 35, 36]. Jak wiadomo GH, który indukuje wątrobową glukogenezę i obwodową oporność na insulinę, działa odwrotnie obniża poziom glikemii i zwiększa wrażliwość na insulinę. Leczenie GH pacjentów cukrzycowych, nawet dobrze wyrównanych, prowadzi do pogorszenia kontroli glikemii [8, 36, 37]. Dlatego też w przypadku dzieci z zaburzonym metabolizmem węglowodanów, lekiem z wyboru wydaje się być IGF-1. Wnioski 1. Leczenie hormonem wzrostu powoduje istotny wzrost stężenia HbA1c, ale wydaje się, że w stopniu niezagrażającym rozwojowi cukrzycy, przy stosowaniu umiarkowanych dawek hormonu. 2. Monitorowanie stężenia HbA1c u dzieci leczonych hormonem wzrostu pozwala na bezpieczną substytucję niedoborów hormonu wzrostu. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Hermanussen M., Cole J.: The Calculation of Target Height Reconsidered. Horm. Res. 2003:59, [2] Melmed S.: Unwanted effects of growth hormone excess in the adult. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 1996:9 Suppl. 3, [3] Blethen S.L.: Complications of growth hormone therapy in children. Curr. Opin. Pediatr., 1995:7(4), [4] Strobl J.S., Thomas M.J.: Human growth hormon. Pharmacol. Rev., 1994:46(1),

8 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;1(18):9-17 [5] Kostiuk E.P.: The role of glucagon, somatostatin and somatotropin in the physiological regulation of carbohydrate balance. Fiziol. Zh., 1988:34(3), [6] Davidson M.B.: Effect of growth hormone on carbohydrate and lipid metabolism. Endocr. Rev., 1987:8, [7] Liu J.L., Coschikano K.T., Robertson K. et al.: Disruption of growth hormone receptor gene causes diminished pancreatic islet size and increased insulin sensitivity in mice. Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab., 2004:287, [8] Mauras N., O Brien K.O., Welch S. et al.: Insulin-like growth factor 1 and growth hormone (GH) treatment in GH-deficient humans: differential effects on protein, glucose, lipid, and calcium metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, [9] Quigley C.A.: The patient with growth hormone deficiency: issues in the transition from childhood to adulthood. Cur. Opin. Endocrinol. Diabetes, 2003:10, [10] Wollmann H.A., Ranke M.B.: Metabolic effects of growth hormone in children. Metabolism, 1995:44(10 Suppl. 4), [11] Moller N., Jorgensen J.O., Moller J. et al.: Metabolic effects of growth hormone in humans. Metabolism, 1995:44(10 Suppl. 4), [12] Czernichow P.: Growth hormone administration and carbohydrate metabolism. Horm. Res., 1993:39(3-4), [13] Jeffcoate W.: Growth hormone therapy and its relationship to insulin resistance, glucose intolerance and diabetes mellitus: a review of recent evidence. Drug Saf., 2002:25(3), [14] Keda IuM.: Effect of somatotropin on carbohydrate metabolism and the interaction of somatotropin with insulin. Probl. Endokrinol., 1985:31, [15] Sharp P.S., Beshyah S.A., Johnston D.G.: Growth hormone disorders and secondary diabetes. Baillieres Clin. Endocrinol. Metab., 1992:6(4), [16] Clayton P.E., Cowell C.T.: Safety issues in children and adolescents during growth hormone therapy a review. Growth Horm. IGF Res. 2000:10, [17] Quigley C.A., Gill A.M., Crowe B.J. et al.: Safety of growth hormone treatment in pediatric patients with idiopathic short stature. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90, [18] Pucarelli I., Segni M., Ortore M. et al.: Effects of combined gonadotropin-releasing hormone agonist and growth hormone therapy on adult height in precocious puberty: a further contribution. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2003:16, [19] Growth Hormone Research Society. Critical evaluation of safety of recombinanthuman growth hormone administration: statement from the Growth Hormone Research Society. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, [20] Stoppoloni G., Prisco F., Alfano C. et al.: Characteristic of insulin resistance in Turner syndrome. Diabetes Metab., 1990:16, [21] Short children born small for gestational age. A clinical monograph. Novo Nordisk A/S [22] Martin D.D., Schweizer R., Kroszewski J. et al.: Impaired insulin sensitivity to GH in SGA compared to GHD is independent of GH doses. Horm. Res., 2003:60(suppl. 2), 51. [23] Van Pareren Y., Sas T., Hokken-Koelega A.: Carbohydrate metabolism during long-term growth hormone (GH) treatment in short children born small for gestational age (SGA). Pediatr. Res., 2001:49(suppl. 6), 74A. [24] Bundak R., Coskun G.H.: Growth hormone therapy and insulin resistance in adolescents born with intrauterine growth retardation. Horm. Res., 2004:62 (suppl. 2), 147. [25] Yigit S., Estrada E., Bucci K. et al.: Diabetic ketoacidosis secondary to growth hormone treatment in a boy with Prader-Willi syndrome and steatohepatitis. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2004:17, [26] Lindgren A.C., Side effects of growth hormone treatment in Prader-Willi syndrome. Endocrinologist, 2000:10(suppl.), S. [27] Veijola R., Morin-Papunen L., Tapanainen J.S. et al.: Insulin sensitivity and glucose tolerance in young women with Turner syndrome. ESPE, 2003, Miniposters, 23. [28] Antonella P., Simona D., Enrica L. et al.: Insulin sensitivity from the oral glucose tolerance test during therapy with growth hormone (GH). Horm. Res. 2002:58(suppl. 2), 58. [29] Yuen K., Cook D., Ong K. et al.: The metabolic effects of short-term administration of physiological versus heigh doses of GH therapy in GH deficient adults. Clin. Endocrinol., 2002:57, [30] Seminara S., Merello G., Massi S. et al.: Effect long-term growth hormone treatment on carbohydrate metabolism in children with growth hormone deficiency. Clin. Endocrinol., 1998:49, [31] Sas T., Mulder P., Aanstoot H.J. et al.: Carbohydrate metabolism during long-term growth hormone treatment in children with short stature born small for gestational age. Clin. Endocrinol., 2001:54, [32] Bozzola E., Lauriola S., Besana C. et al.: Glucose homeostasis in children born small for gestational age (SGA) treated with growth hormone. Horm. Res., 2003:60(suppl. 2), 50. [33] Walker J., Chaussain J.L., Bougneres P.F.: Growth hormone treatment of children with short stature increase insulin secretion but does not impair glucose disposal. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1989:69, [34] Bougneres P.F.: Growth hormone effects on carbohydrate and lipid metabolism in childhood. Horm. Res., 1993:40(1-3), [35] Crowne E.C., Samra J.S., Cheetham T. et al.: The role of IGF-binding proteins in mediating the effects of recombinant human IGF-1 on insulin requirements in type 1 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol.Metab., 2001:86,

9 Jaklińska T. i inni Dynamika zmian stężenia hemoglobiny glikowanej u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki leczonych hormonem wzrostu [36] Mauras N., Haymond M.W.: Are the metabolic effects of GH and IGF-1 separable? Growth Horm. IGF Res., 2005:15, [37] Boulware S.D., Tamborlane W., Matthews L.S. et al.: Diverse effects of insulin-like growth factor 1 on glucose, lipid, and amino acid metabolism. Am. J. Physiol., 1992:262, E