Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 4/2005 Nr 1(10) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Obserwacja przebiegu wzrastania i wzrost końcowy u pacjentów z klasyczną postacią wrodzonego przerostu nadnerczy Clinical observation of growth pattern and final height in patients with classic form of congenital adrenal hyperplasia Joanna Bielecka-Jasiocha, Barbara Rymkiewicz-Kluczyńska, Małgorzata Rumińska, Anna Majcher Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Warszawie Adres do korespondencji: lek. Joanna Bielecka-Jasiocha, Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii AM, ul. Marszałkowska 24, Warszawa, tel. (022) , jbielecka_jasiocha@tenbit.pl Słowa kluczowe: wrodzony przerost nadnerczy, przebieg wzrastania, wzrost końcowy, substytucja glikokortykosteroidami, compliance Key words: congenital adrenal hyperplasia, growth pattern, final height, glucocorticosteroid replacement therapy, compliance STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Problem przebiegu wzrastania i wzrostu końcowego osiąganego przez pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy (wpn) jest szeroko dyskutowany w piśmiennictwie, tym niemniej formułowane wnioski, które z czynników mają najistotniejszy wpływ na osiągnięte parametry, nie są jednoznaczne. Cel pracy. Weryfikacja obserwacji klinicznej pacjentów w świetle doniesień literaturowych. Materiał i metody. Przeanalizowano dane 15 pacjentów z klasyczną postacią wpn, leczonych standardowymi dawkami hydrocortisonu i fluorocortisonu. Przebieg wzrastania określano parametrem [PH SDs MPH SDs], osiągnięty wzrost końcowy [FH SDs MPH SDs] (PH patient height, FH final height (pacjenta), MPH midparental height). Analizowano czynniki wpływające na osiągany wzrost: elementy terapii, dane antropometryczne (BMI i wiek kostny), czynniki zależne od pacjenta. Wyniki i wnioski. Wśród 9 pacjentów, którzy zakończyli wzrost, 5 osiągnęło wzrost końcowy poniżej i znacznie poniżej wzrostu docelowego (TH) wyznaczonego przez MPH (FH SDs MPH SDs < 1, min. 3,89), pozostali w obrębie TH (FH SDs MPH SDs < 1, > 1; 3 pacjentów) lub nieco powyżej (FH SDs MPH SDs = 1,86; 1 pacjent). W obserwacji poszczególnych pacjentów potwierdzono związek dawkowania HC z przebiegiem wzrastania, bez regularnej zależności wielkości dawki ze wzrostem końcowym. Utrzymywanie prawidłowego przebiegu wzrastania wskazywało na odpowiednio prowadzoną terapię. Zaawansowanie wieku kostnego większe niż 2 lata w powiązaniu z BMI powyżej 30 kg/m 2 wiązało się ze złą kontrolą metaboliczną i niezadowalającą współpracą (przerwy w leczeniu). Introduction: Although the issue of growth pattern and final height in patients with congenital adrenal hyperplasia (CAH) and the factors influencing the therapy effects are widely discussed in literature the conclusions remain unclear. The aim of this study was to verify clinical observation of CAH-patients in relation to literature reports. Material and methods. We have analysed data of 15 CAH-patients, all of them with classic form of CAH, treated with standard Vol. 4/2005, Nr 1(10) 45

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):45-50 doses of hydrocortisone (HC) and fluorocortisone. Growth pattern was expressed as [PH SDs MPH SDs] value, final height as [FH SDs MPH SDs] (PH patient height, FH final height (patient s), MPH midparental height). Factors determining growth were discussed: elements of the therapy, anthropomeric data (BMI, bone age), patient-dependent factors. Results and conclusions. 9 patients have finished growth. 5 of them have FH below and considerably below target height (TH), assigned from MPH (FH SDs MPH SDs < 1, min. 3.89), others close to TH (FH SDs MPH SDs < 1, > 1) or slightly above TH (FH SDs MPH SDs = 1.86). Observations of individual patients confirmed a relationship between HC doses and growth pattern, without constant relation with the dose s size. A correct growth pattern was an indicator of a properly adjusted therapy. Bone age advancement more than 2 years combined with BMI above 30 kg/m 2 were associated with poor metabolic control and poor compliance. Cel pracy W świetle obfitych doniesień w piśmiennictwie dotyczących problematyki przebiegu wzrastania i wzrostu końcowego osiąganego przez pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy (por. Przebieg wzrastania i osiągnięty wzrost końcowy pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy w świetle aktualnych propozycji leczenia) postanowiono przeanalizować powyższe zagadnienie na podstawie pacjentów z klasyczną postacią CAH, pozostających pod opieką naszego ośrodka, leczonych metodą konwencjonalną, i podjąć próbę określenia, które czynniki mogły mieć największy wpływ na osiągane w trakcie wzrastania parametry auksologiczne. Materiał i metody Przeanalizowano retrospektywnie dane 15 pacjentów (8 chłopców, 7 dziewcząt) z wpn z niedoborem 21-hydroksylazy (3 z wpn bez utraty soli), w wieku 6,25 19 lat, spośród których 9 zakończyło wzrastanie i dojrzewanie. W leczeniu stosowano hydrocortison w dawce ok mg/m 2 (w dwóch przypadkach prednison), 12 pacjentów otrzymywało fluorocortison w dawkach standardowych. Dokonano analizy, które czynniki miały decydujący wpływ na przebieg wzrastania u naszych pacjentów. W ocenie niektórych parametrów brano też pod uwagę pacjentów z młodszej grupy, odznaczających się prawidłowym torem wzrastania i pokwitania. Z powodu małej liczebności grupy i niejednorodności materiału nie prowadzono żadnych metod analizy statystycznej ani oceny korelacji. Proponowane zależności są wynikiem wniosków wypływających z obserwacji poszczególnych pacjentów. Brano pod uwagę następujące czynniki: 1. Elementy terapii: wiek postawienia diagnozy, dawka łączna hydrocortisonu (HC) podana w pierwszym roku życia, dawki stosowane w trakcie leczenia, jakość kontroli metabolicznej. U większości pacjentów wpn zdiagnozowano w 1. półroczu życia (12 pacjentów), w tym u połowy z nich w 1. miesiącu życia, u trzech pozostałych (chłopcy), prezentujących objawy przedwczesnego dojrzewania (wpn bez utraty soli), rozpoznanie postawiono w 4 5 roku życia. U 8 pacjentów byliśmy w stanie ustalić zsumowaną dawkę HC podaną w 1 r.ż., wynosiła ona od 3200 mg do 5175 mg HC. (Dawkę zastosowaną w tym okresie życia wyrażono w miligramach z powodu niepełnych danych antropometrycznych w okresie niemowlęcym u części pacjentów, co uniemożliwiło wiarygodne przeliczenie na powszechnie stosowaną wielkość, tj. mg/m 2 powierzchni ciała. Ponieważ wszyscy pacjenci zostali urodzeni o czasie, w stanie dobrym, z masą ciała g i przeciętną długością ciała, przyjęto, że dla prowadzenia porównań wystarczająco wiarygodnym parametrem będzie zsumowana dawka HC podana w okresie niemowlęcym.) Dawki stosowane w trakcie leczenia po 1 r.ż. wyrażano standardowo w mg HC/m 2 powierzchni ciała/dobę. Jakość kontroli metabolicznej podano opisowo jako dobrą (jeżeli do 30% wyników badań hormonalnych uzyskanych w trakcie prowadzenia leczenia było nieprawidłowych), mierną (30 70% wyników nieprawidłowych) i złą (powyżej 70% wyników nieprawidłowych). Metodę opisową wybrano ze względu na znaczną niejednorodność opisywanej grupy, wyrażającą się m.in. różnicą wieku pacjentów i roku podjęcia leczenia, niekiedy zmianami ośrodka prowadzącego leczenie, co skutkowało różnymi możliwościami monitorowania terapii i uniemożliwiło wprowadzenie jednolitych kryteriów oceny jakości kontroli metabolicznej. 2. Dane antropometryczne: Głównym ocenianym elementem był przebieg 46

3 Bielecka-Jasiocha J. i inni Obserwacja przebiegu wzrastania i wzrost końcowy u pacjentów z klasyczną postacią wrodzonego przerostu nadnerczy wzrastania, wyrażany jako różnica (SDs pacjenta SDs średniej rodzicielskiej) zarówno dla oceny wzrostu końcowego [FH SDs MPH SDs], jak i osiąganego w trakcie kolejnych etapów wzrastania [PH SDs MPH SDs] (gdzie: PH patient height, FH final height (pacjenta), MPH midparental height; MPH uznano za wygodny wskaźnik do wyznaczenia wzrostu docelowego TH target height) [5, 9, 10]. Parametry te stanowiły podstawę dalszych analiz, w których oceniano potencjalny wpływ pozostałych czynników na przebieg wzrastania. Inne brane pod uwagę dane antropometryczne to wiek kostny, wyrażony różnicą (wiek kostny wiek chronologiczny) [WK-WCh] oraz BMI [kg/m 2 ]. 3. Czynniki zależne od pacjenta: Przestrzeganie zaleceń (compliance) w subiektywnej ocenie lekarza prowadzącego, opisywane w skali 1 5 (gdzie 1 = brak współpracy, 5 = bardzo dobra współpraca) oraz stosowanie przerw w leczeniu. Wyniki Spośród pacjentów, którzy zakończyli wzrastanie znaleźli się tacy, których wzrost końcowy był niezadowalający (FH SDs MPH SDs < 1, w dwóch przypadkach < 3), pacjenci, którzy osiągnęli bardzo dobry wzrost końcowy (FH SDs MPH SDs > 1), oraz pacjenci, których wzrost końcowy zawarł się w przedziale FH SDs MPH SDs +/ 1. Pozostali, młodsi pacjenci, obecnie w wieku 6,25 13,33, rosną z PH SDs MPH SDs (+1, 1), jeden z chłopców z wpn bez utraty soli (+ 2,5) (zob. ryc. 1) Zależność między wielkością dawki HC podanej w 1 r.ż. a wzrostem osiągniętym we wczesnym dzieciństwie i wzrostem końcowym przedstawia ryc. 2. Nie znaleziono zbieżności wzrostu końcowego (FH SDs) ze średnią dawką HC zastosowaną w trakcie leczenia po 1 r.ż., analizując związek dawkowania HC i PH SDs MPH SDs stwierdzono zależność pomiędzy zmieniającą się w trakcie leczenia dawką HC i równolegle zmieniającą się wartością PH SDs MPH SDs: zmniejszenie substytucyjnych dawek HC u poszczególnych pacjentów poprawiało przebieg wzrastania. Najwyższe dawki stosowano w pierwszych 2 3 latach życia, zwłaszcza w okresie niemowlęcym. W tym okresie obserwowano pogorszenie przebiegu wzrastania spadek wartości PH SDs MPH SDs, bez wyraźnego związku z wielkością dawek, który ulegał poprawie i stabilizacji po redukcji dawek HC [2, 10]. W zależności od scenariusza przebiegu leczenia pacjenci zostali przypisani do grupy A lub B (zob. tab. 1). Grupę A reprezentują pacjenci bez objawów hiperkortyzolemii, nie stosujący przerw w leczeniu, opisywani zwykle jako dobrze współpracujący, kończący wzrost z dobrym efektem lub odznaczający się dobrą jego prognozą w 2 przypadkach chłop- Rycina 1. Wzrost końcowy pacjentów wyrażony jako wartość FH SDs MPH SDs (u jeszcze rosnących podano PH SDs MPH SDs) Figure 1. Patients final height expressed as FH SDs MPH SDs value (in still growing patients: PH SDs MPH SDs) 47

4 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):45-50 Rycina 2. Dawka łączna HC podana w 1 r.ż. a wzrost w 2 r.ż. i wzrost końcowy Figure 2. Cumulative dose of HC administered in the 1st year of life compared with height at the 2nd year of life and the final height Rycina 3. BMI i WK a jakość substytucji u pacjentów, którzy zakończyli wzrost Figure 3. BMI, BA and the quality of the replacement therapy in patients who have finished growth 48

5 Bielecka-Jasiocha J. i inni Obserwacja przebiegu wzrastania i wzrost końcowy u pacjentów z klasyczną postacią wrodzonego przerostu nadnerczy ców, których brano pod uwagę pomimo niezakończonego jeszcze wzrostu ze względu na dotychczas analogiczny, korzystny przebieg leczenia. Inaczej przebiegała terapia pacjentów w grupie B, którzy osiągnęli wzrost końcowy zwykle znacznie poniżej średniej rodzicielskiej (FH SDs MPH SDs od 1,1 do 3,89, w jednym przypadku + 0,15), jednakże w porównaniu do wartości populacyjnych plasują się znacznie gorzej (FH SDs: 1,2 do 4,4). Charakterystyczną cechą tej grupy jest częste występowanie objawów niepożądanych, zła ocena współpracy (wyjątek pacjent ES), stosowanie przerw w leczeniu aż do jego zaniechania, konieczność stosowania wyższych dawek HC po powrocie do terapii (śr ,9 mg/m 2, wyjątek pacjent PZ). Po zestawieniu pozostałych parametrów auksologicznych i rozwojowych (BMI, WK, zaawansowanie dojrzewania) zanotowano, że grupa pacjentów z wpn bez utraty soli z korzystnym scenariuszem leczenia (grupa A) odznaczała się prawidłowym przebiegiem dojrzewania, nieprzyspieszonym wiekiem kostnym, prawidłowym BMI. Wśród pacjentów z niekorzystnym przebiegiem leczenia (grupa B) dominują pacjenci (głównie dziewczęta) rosnący ze znacznie przyspieszonym wiekiem kostnym (sięgającym maksymalnie + 3, + 5 lat, średnio 2 2,5 roku), prezentujący liczne i często nasilone objawy niepożądane (objawy cushingoidalne, nadciśnienie tętnicze), narastającą otyłość max. BMI kg/m 2, w większości przypadków obserwowano słabą współpracę w trakcie terapii, przerwy w obserwacji i leczeniu w okresie dojrzewania lub bezpośrednio je poprzedzającym, powrót do terapii z nasilonymi cechami androgenizacji (ryc. 3). Obserwowano również zaburzenia dojrzewania późne menarche, pierwotny brak miesiączki, zaburzenia miesiączkowania. Dziewczęta poddawane były uciążliwym i niekiedy powtarzanym procedurom diagnostycznym i chirurgicznym. U pacjentki ES obserwuje się zaburzenie chromosomalne pod postacią pierścieniowatego chromosomu 13 [12]. Pacjenci z wpn bez utraty soli (3 chłopców), z objawami przedwczesnego dojrzewania, którym towarzyszył wysoki wzrost w chwili rozpoznania, wyraźnie przekraczający wysokość wynikającą ze średniej rodzicielskiej (PH SDs MPH SDs ok. + 3), odznaczali się znacznym przyspieszeniem WK (ok. 5 6 lat na etapie rozpoznania), przy czym u dwóch z nich, jeszcze rosnących, obserwuje się zahamowanie postępu wirylizacji oraz zmniejszenie przyspieszenia wieku kostnego po rozpoczęciu terapii. Pozostałe 2 dziewczynki, obecnie 7- i 8-letnia, utrzymują dobre tempo wzrastania. Dyskusja Ze względu na małą liczebność i niejednorodność grupy, a zatem brak możliwości obiektywnych porównań i oceny statystycznej, poczynione obserwacje nie pozwalają na jednoznaczną odpowiedź na postawione na wstępie pytanie, tj. które czynniki miały największy wpływ na przebieg wzrastania i wzrost końcowy? Płynące z obserwacji wnioski są bardzo zindywidualizowane, często rozbieżne mimo prowadzenia podobnych metod postępowania, tym niemniej kierują uwagę na istotne elementy terapii i jej monitorowania. Potwierdzono związek dawkowania HC i PH SDs MPH SDs (bez wskazania na wielkość dawek) zmniejszenie substytucyjnych dawek HC u poszczególnych pacjentów poprawiało przebieg wzrastania [8], o ile zapewniona była supresja androgenów. Nie dostrzeżono regularnej zależności pomiędzy średnią zastosowaną dawką HC a przyspieszeniem/ opóźnieniem WK oraz BMI, tym niemniej rosnący najlepiej charakteryzowali się prawidłowym BMI i nieprzyspieszonym wiekiem kostnym. Z kolei zaawansowanie wieku kostnego większe niż 2 lata w powiązaniu z BMI powyżej 30 kg/m 2 wiązało się ze złą kontrolą metaboliczną i niezadowalającą współpracą, której towarzyszyły przerwy w leczeniu. Obserwacji na większej grupie pacjentów wymaga analiza, czy powyższe dane auksologiczne mogą służyć jako wiarygodny parametr pomocny w ocenie jakości substytucji i/lub compliance u, który jest uznawany za jeden z głównych czynników warunkujących osiągnięcie zadawalającego wzrostu końcowego [1, 6]. Niekorzystny przebieg terapii u 3 pacjentek (z grupy B) wiązano z problemami natury biologicznej i psychospołecznej. Sugerowana w piśmiennictwie rola deficytu wzrostu we wczesnym dzieciństwie jako prognostyku wzrostu końcowego nie znalazła odzwierciedlenia w obserwacji całej grupy, tym niemniej w kilku przypadkach jest zastanawiająca (por. ryc. 2) [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Pragniemy podkreślić liczne osobnicze różnice w przebiegu leczenia, wymagające indywidualizacji terapii. Prezentowana analiza potwierdza pogląd, że 49

6 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):45-50 utrzymywanie prawidłowego przebiegu wzrastania jest dobrym wskaźnikiem odpowiednio prowadzonej terapii [11]. Deficyt wzrostu końcowego może łączyć się z deficytem obserwowanym we wczesnym dzieciństwie [3, 8, 9]. Centralnym punktem terapii CAH jest dobra współpraca z pacjentem i jego rodziną, zapewniająca realizację zaleceń, a przede wszystkim uniknięcie przerywania leczenia i jego konsekwencji. BMI i przyspieszenie WK proponujemy jako hipotetyczny parametr określający jakość współpracy i leczenia. Wskazane zależności winny być zweryfikowane w badaniu obejmującym liczniejszą grupę pacjentów, na materiale dostarczającym obszerniejszych i porównywalnych danych auksologicznych, metabolicznych i z wykorzystaniem analizy aspektów psychosocjalnych. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Eugster E.A., Di Meglio L.A., Wright J.C. et al.: Height outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency: A meta-analysis. J. Pediatr., 2001:138, [2] Hargitai G., Solyom J., Battelino T. et al.: Growth Patterns and Final Height in Congenital Adrenal Hyperplasia due to Classical 21-Hydroxylase Deficiency. Results of a multicenter study. Horm. Res., 2001:55, [3] Muirhead S., Sellers E.A.C., Guyda H.: Indicators of adult height outcome in classical 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. J. Pediatr., 2002:141, [4] Jaaskelainen J., Voutilainen R.: Growth of Patients with 21-Hydroxylase Deficiency: An Analysis of the Factors Influencing Adult Height. Pediatr. Res., 1997:41 (1), [5] Van der Kamp H.J., Otten B.J., Buitenweg N. et al.: Longitudinal analysis of growth and puberty in 21-hydroxylase deficiency patients. Arch. Dis. Child., 2002:87, [6] Girgis R., Winter J.S.D.: The Effects of Glucocorticoid Replacement Therapy on Growth, Bone Mineral Density, and Bone Turnover Markers in Children with Congenital Adrenal Hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82 (12), [7] Stikkelbroeck N.M., Van t Hof-Grootenboer B., Hermus A et al.: Growth Inhibition by Glucocorticoid Treatment in Salt Wasting 21-Hydroxylase Deficiency: In Early Infancy and (Pre)Puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88 (8), [8] Silva I.N.,Kater C.E., de Freitas Cunha C. et al.: Randomised controlled trial of growth effect of hydrocortisone in congenital adrenal hyperplasia. Arch. Dis. Child., 1997:77, [9] Rasat R., Espiner E.A., Abbot G.D.: Growth pattern and outcomes in congenital adrenal hyperplasia; effect of chronic treatment regimens (abstrakt). N. Z. Med. J., 1995:11, 108 (1005), [10] Gasparini N., Di Maio S., Salerno M.: Growth Pattern during the First 36 Months of Life in Congenital Adrenal Hyperplasia (21-Hydroxylase Deficiency). Horm. Res., 1997:47, [11] Appan S., Hindmarsch P.C., Brook C.G.D.: Monitoring treatment in congenital adrenal hyperplasia. Arch. Dis. Child., 1989: 64, [12] Kucharska A., Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Zespół pierścieniowego chromosomu 13 u pacjentki z wrodzonym przerostem nadnerczy (doniesienie zjazdowe). Endokrynol. Ped., 2004:3, supl. 3,