RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1708988 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 13.01.200 0706914.8 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 16.03.2011 Europejski Biuletyn Patentowy 2011/11 EP 1708988 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07C 219/28 (2006.01) C07C 7/14 (2006.01) C07C 1/41 (2006.01) A61K 31/222 (2006.01) A61P 27/08 (2006.01) (4) Tytuł wynalazku: Maleinian ibopaminy, sposób jego wytwarzania i zawierające go kompozycje farmaceutyczne (30) Pierwszeństwo: 30.01.2004 IT MI20040146 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 11..2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/41 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.08.2011 Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/08 (73) Uprawniony z patentu: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A., Roma, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 1708988 T3 Mario PINZA, Corsico, IT Caterina MAUGERI, Roma, IT Nicola CAZZOLLA, Albano Laziale, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Mysłowicka 1 01-612 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1 Z-828/11 EP 1 708 988 B1 Maleinian ibopaminy, sposób jego wytwarzania i zawierające go kompozycje farmaceutyczne 1 20 2 30 Opis [0001] Obecny wynalazek dotyczy soli maleinianu ibopaminy (1:1), sposobu jego wytwarzania i zawierającej go kompozycji farmaceutycznej do zastosowania w okulistyce. [0002] Dokument US 4 218 470 opisuje ibopaminę (3,4-O-diizomaślan epininy) jako lek, który jest użyteczny w ogólnoustrojowym leczeniu dolegliwości sercowo-naczyniowych. [0003] Dokument EP-A-0 20 606 opisuje zastosowanie ibopaminy i jej farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasem jako środków rozszerzających źrenicę. W tym wymienionym dokumencie farmaceutycznie akceptowalną solą addycyjną z kwasem szczególnie wymienianą i badaną jest chlorowodorek. [0004] Dokument EP-A-0 442 98 opisuje wodny roztwór farmaceutyczny do zastosowania okulistycznego zawierający akceptowalną farmaceutycznie addycyjną sól ibopaminy z kwasem, w którym wymieniony roztwór nastawia się buforem do ph 4, i zawiera on od 0,1 do 0, części wagowych hydroksypropylometylocelulozy na jedną część wagową wymienionej soli ibopaminy. W tym przypadku również, szczególnie wymienianą i badaną farmaceutycznie akceptowalną solą addycyjną z kwasem jest chlorowodorek. [000] Obecnie stwierdzono, że maleinian charakteryzuje się lepszą miejscową tolerancją niż chlorowodorek. [0006] W pierwszym aspekcie, obecny wynalazek dotyczy więc maleinianu ibopaminy (1:1). [0007] Sól maleinianu ibopaminy (1:1) wytwarza się łatwo znanymi technikami, na przykład przez dodawanie kwasu maleinowego, rozpuszczonego w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, do zasady ibopaminy, również rozpuszczonej w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, w stosunku molowym 1:1. [0008] Wymienione dodawanie korzystnie przeprowadza się w atmosferze gazu obojętnego i w temperaturze pokojowej. [0009] Sól powstałą w ten sposób (maleinian ibopaminy 1:1) wydziela się następnie znanymi technikami obejmującymi wytrącanie osadu i filtrację soli lub usunięcie rozpuszczalników przez odparowanie.
2 1 20 2 30 [00] W korzystnym wykonaniu, wyżej wymieniony rozpuszczalnik organiczny jest acetonem i sól wytrąca się z acetonu przez dodanie eteru etylowego. [0011] W drugim aspekcie, obecny wynalazek dotyczy więc sposobu wytwarzania maleinianu ibopaminy (1:1), charakteryzującego się tym, że obejmuje dodawanie kwasu maleinowego rozpuszczonego w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, do zasady ibopaminy również rozpuszczonej w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, w stosunku molowym 1:1. [0012] Stwierdzono, że z racji lepszej miejscowej tolerowalności, maleinian ibopaminy jest szczególnie użyteczny do zastosowania w okulistyce do celów diagnostycznych i terapeutycznych. [0013] W trzecim aspekcie, obecny wynalazek dotyczy więc kompozycji farmaceutycznej do zastosowania okulistycznego, charakteryzującej się tym, ze zawiera maleinian ibopaminy (1:1) razem z co najmniej jedną akceptowalną farmaceutycznie zaróbką. [0014] Typowym przykładem stanu patologicznego, który może odnieść korzyść z leczenia kompozycją farmaceutyczną według obecnego wynalazku jest obniżone napięcie oczne. [001] Dla celów diagnostycznych, korzystnie stosuje się kompozycję farmaceutyczną według obecnego wynalazku jako środek rozszerzający źrenicę. [0016] Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według obecnego wynalazku będzie występować w postaci maści lub kropli do oczu i może również zawierać inne zaróbki, które są odpowiednie do zastosowania okulistycznego, na przykład glikol etylenowy, PEG, karboksymetyloceluloza, mannit, sorbit, poloksamery, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i podobne. [0017] Kompozycja może również zawierać inne typowe składniki, na przykład środki konserwujące, stabilizatory, środki powierzchniowoczynne, bufory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, emulgatory i podobne. [0018] Jeśli wymagają tego szczególne zastosowania diagnostyczne lub terapeutyczne, kompozycja farmaceutyczna według obecnego wynalazku może zawierać inne środki aktywne farmakologicznie, których jednoczesne podawanie jest użyteczne, na przykład kwas hialuronowy. [0019] Ilość maleinianu ibopaminy w kompozycji farmaceutycznej według obecnego wynalazku może zmieniać się w szerokim zakresie zależnie od znanych czynników, na przykład zastosowania diagnostycznego lub szczególnego typu choroby, którą będzie się leczyć, ciężkości schorzenia i liczby dawek podawanych w ciągu dnia. Jednakże, osoba biegła w dziedzinie może łatwo i rutynowo określić optymalną ilość.
3 1 20 2 30 [0020] Typowo, ilość ibopaminy w kompozycji farmaceutycznej według obecnego wynalazku wynosi pomiędzy 0,01 % i 6 % wagowych i nawet bardziej korzystnie pomiędzy 0,1 % i % wagowych. [0021] Postacie dozowania kompozycji farmaceutycznej według obecnego wynalazku można przygotować według technik, które są dobrze znane chemikom farmaceutom, obejmujących mieszanie, rozpuszczanie, sterylizację i podobne. [0022] Przykłady, które następują podano celem zilustrowania obecnego wynalazku bez, jednakże, ograniczania go. Przykład 1 Przygotowanie maleinianu ibopaminy Etap a [0023] Nasycony roztwór węglanu sodu dodawano do roztworu chlorowodorku ibopaminy (4 g) w wodzie ( ml) aż do zakończenia wytrącania się osadu. [0024] Osad ekstrahowano eterem etylowym (0 ml). Fazę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem sodu i szybko przefiltrowano przez lejek Büchnera. W końcu, usunięto eter przez odparowanie w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem. [002] Otrzymana w ten sposób stała pozostałość składa się z zasady ibopaminy (3 g). Etap b [0026] Roztwór kwasu maleinowego (674 mg; 0,00 mola) w acetonie ( ml) dodawano, w atmosferze obojętnej i bez ogrzewania, w temperaturze pokojowej, do roztworu zasady ibopaminy (1,78 g; 0,00 mola) w acetonie ( ml). [0027] Roztwór pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej (20 minut). Następnie dodano kroplami eter etylowy do pojawienia się opalizacji, i kontynuowano mieszanie aż do zakończenia wytrącania się osadu (30 minut od początku pojawienia się opalizacji). [0028] Ciało stałe zebrano przez filtrację i przemyto eterem etylowym. W ten sposób otrzymano pożądany produkt (1 g). Temp. topn. = 7-8ºC. Analiza elementarna Dla C 21 H 29 N 1 H 8 C H N Obliczone 9,6 6,90 3,31 Oznaczone 9,3 6,92 3,27 Test 1 Tolerancja oczna [0029] Zastosowano dwa wodne roztwory.
4 [0030] Pierwszy roztwór zawierał 2 % wagowych chlorowodorku ibopaminy (odpowiadające 1,79 % wagowych ibopaminy) i był nastawiony buforem na ph 7,0. [0031] Drugi roztwór zawierał 2,46 % wagowych maleinianu ibopaminy (odpowiadające 1,79 % wagowych ibopaminy) i był nastawiony buforem na ph 7,0. [0032] Zastosowano 12 samców królików (New Zealand White) o średniej masie 2 kg i średnim wieku dziesięć miesięcy, podzielonych na dwie grupy każda po sześć królików. Pierwszą grupę poddano działaniu 0,1 ml pierwszego roztworu testowego trzy razy dziennie w ciągu piętnastu dni. Drugą grupę poddano działaniu 0,1 ml drugiego roztworu testowego trzy razy dziennie w ciągu piętnastu dni. [0033] Tolerowalność oceniano według publikacji Draize i współprac., Pharmacol. Exp. Ther., 83, 377-390 (1944). Wyniki przedstawiono poniżej w Tablicy 1. Tablica Przed pierwszym zastosowaniem Po ostatnim zastosowaniu Chlorowodorek Maleinian ibopaminy ibopaminy Spojówka Zaczerwienienie 1 1 Obrzęk 1 0 Łzawienie 2 1 Tęczówka 1 0 Rogówka Zmętnienie 1 0 Powierzchnia 2 1 rogówki dotknięta zmętnieniem Całkowita punktacja 8 3 1 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F.S.p.A., Włochy Pełnomocnik:
Z-828/11 EP 1 708 988 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Sól maleinianu ibopaminy (1:1). 2. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania okulistycznego, znamienna tym, że zawiera ona maleinian ibopaminy (1:1) razem z co najmniej jedną akceptowalną farmaceutycznie zaróbką. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 2, znamienna tym, że jest w postaci maści lub kropli do oczu. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 2 lub 3, znamienna tym, że ilość ibopaminy wynosi pomiędzy 0,01 % i 6 % wagowych.. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 2 lub 3, znamienna tym, że ilość ibopaminy wynosi pomiędzy 0,1 % i % wagowych. 6. Sposób wytwarzania soli maleinianu ibopaminy (1:1), znamienny tym, że obejmuje dodawanie kwasu maleinowego, rozpuszczonego w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, do zasady ibopaminy, również rozpuszczonej w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, w stosunku molowym 1:1. 7. Sposób według zastrzeżenia 6, znamienny tym, że wyżej wymienione dodawanie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego. 8. Sposób według zastrzeżenia 6 lub 7, znamienny tym, że wyżej wymienione dodawanie prowadzi się w temperaturze pokojowej. 9. Sposób według jednego z poprzednich zastrzeżeń 6 do 8, znamienny tym, że utworzoną sól wydziela się przez wytrącenie i filtrację.. Sposób według jednego z poprzednich zastrzeżeń 6 do 9, znamienny tym, że wyżej wymieniony rozpuszczalnik organiczny jest acetonem. 11. Sposób według zastrzeżenia, znamienny tym, że sól wytrąca się z roztworu acetonowego przez dodawanie eteru etylowego. Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F.S.p.A., Włochy Pełnomocnik: