Wytyczne leczenia raka jelita grubego - diagnostyka, klasyfikacja, postępowanie Część 1- diagnostyka, klasyfikacja raka jelita grubego. Postępowanie w przypadku polipów z transformacją złośliwą i raka inwazyjnego bez przerzutów Wstęp: "Wpływ chemioterapii uzupełniającej na wyniki leczenia u pacjentów z rakiem jelita grubego w Stopniu II był tematem wielu badań. Metaanaliza 5 badań, porównujących leczenie jedynie chirurgiczne z leczeniem chirurgicznym i pooperacyjną terapią 5-FU/LV, wykazała znamienną poprawę przeżyć całkowitych i przeżyć wolnych od choroby - szczególnie w grupie z chemioterapią u pacjentów z rakiem w stopniu zaawansowania III" Rak jelita grubego jest trzecim pod względem częstości występowania nowotworem w Polsce (po raku sutka i płuca), wykazując tendencję rosnącą. Na to schorzenie zapada rocznie w Polsce 11.000 osób. Każdego roku ok. 8.000 osób umiera z powodu tego nowotworu. Pomimo tak niekorzystnych statystyk, należy zauważyć, że śmiertelność z powodu raka jelita grubego, zmniejszyła się w przeciągu ostatnich 30 lat, głównie dzięki wczesnej diagnostyce i lepszych możliwościach leczenia. W poniższym artykule spróbujemy podsumować najnowsze wytyczne dotyczące sposobów prowadzenia chorego na raka jelita grubego. Wytyczne obejmują zagadnienia dotyczące diagnostyki, klasyfikacji, dostępnych metod leczenia chirurgicznego i możliwych form terapii adjuwantowej. W kolejnym artykule dokładniej zajmiemy się problemem wznowy raka jelita grubego, zaawansowanej miejscowo choroby nowotworowej i choroby nowotworowej z przerzutami odległymi, a także badaniami kontrolnymi i monitorowaniem jelita grubego. Artykuł został opracowany w oparciu o wytyczne opublikowane przez The National Comprehensive Cancer Network- Practice Guideliness in Oncology.[2,6] *Poziom wiarygodności danych II, moc zaleceń: A, chyba że zaznaczono inaczej. **Przyjęty w artykule system klasyfikacji zaawansowania kliniczno- patomorfologicznego- w oparciu o TNM. Ocena ryzyka zachorowania: Prawie jedna trzecia przypadków zachorowań na raka jelita grubego to osoby spokrewnione z chorym na raka jelita grubego.[3] Wykazano, iż krewni pierwszego stopnia pacjenta ze 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6
zdiagnozowanym gruczolakiem jelita grubego i odbytnicy [4] lub rakiem inwazyjnym jelita grubego i odbytnicy [5] mają znacznie większe szanse na zachorowanie. Dlatego też zaleca się zbieranie dokładnego wywiadu rodzinnego od chorych z rakiem jelita grubego, celem identyfikacji bliskich krewnych z nowotworem. Powinno się także zwracać uwagę na dane mogące sugerować zespół dziedzicznego raka jelita grubego bez polipowatości (HNPCC) oraz rodzinną polipowatość (FAP), ponieważ może to mieć wpływ na sposób leczenia Klasyfikacja TNM: 6 edycja Cancer Staging Manual opracowana przez American Joint Committee on Cancer [AJCC] wprowadza kilka modyfikacji do dotychczasowej klasyfikacji.[2,6] W najnowszej wersji gładkie guzki występujące w okołojelitowej bądź też okołoodbytniczej tkance tłuszczowej są uznawane za przerzuty do węzłów chłonnych i powinny być traktowane jako cecha N systemu klasyfikacji TNM. Guzki przerzutowe o nieregularnej powierzchni znajdowane w okołorakowej tkance tłuszczowej, są równoznaczne z naciekiem na naczynia. Stopień II został podzielony na dwa podstopnie: IIA [dla cechy T3] i IIB [dla zmian T4]. Stopień III zaś podzielony został na podstopień IIIA [T1 do T2, N1, M0], IIIB [T3 do T4, N1, M0] i IIIC [każdy T, N2, M0]. Różnica pomiędzy cechą N1 i N2 choroby wynika z ilości zajętych węzłów: N1 oznacza zajęcie od 1 do 3 regionalnych węzłów chłonnych, zaś N2 to 4 i więcej pozytywnych węzłów chłonnych. Klasyfikacja raka jelita grubego zawiera także ocenę obecności lub braku odległych przerzutów [M]. Stopień IV choroby oznacza obecność jednego lub więcej przerzutów odległych i jest oznaczany jako M1. Analiza Surveillance, Epidemiology, and End Results [SEER] danych pochodzących od 119,363 pacjentów ze zdiagnozowanym nowotworem jelita grubego w latach 1991-2000 pozwoliła na określenie poniższych wskaźników 5-letniego przeżycia, w zależności od stopnia w jakim nowotwór był zdiagnozowany: 93.2% [stopień I]; 84.7% [stopień IIA]; 72.2% [stopień IIB]; 83.4% [stopień IIIA]; 64.1% [stopień IIIB]; 44.3% [stopień IIIC]; i 8.1% [stopień IV]. Brak korelacji pomiędzy stopniem zaawansowania a otrzymaną w badaniu prognozą [dłuższe przeżycie u chorych ze zdiagnozowaną chorobą nowotworową w fazie IIIA w porównaniu z tymi w fazie IIB] wynika między innymi ze znacznie szerszego użycia terapii adjuwantowej w leczeniu tej pierwszej populacji pacjentów.[8] 6 edycja systemu klasyfikacji według AJCC zawiera sugestię, ażeby chirurg w trakcie operacji zaznaczył fragment próbki pochodzący z obszaru o najgłębszej penetracji guza. Ma to za zadanie ułatwić patologom bezpośrednią ocenę wielkości marginesu bocznego guza. Zachęca się chirurgów, aby przy ocenie resekcji guza używali następujących oznaczeń: [1] R0 dla całkowitej resekcji guza z wolnym od nacieku raka marginesem resekcji; [2] R1 dla niecałkowitej resekcji guza (zajęcie marginesów w badaniu mikroskopowym)[3]; R2 dla makroskopowo widocznych pozostałości nowotworu. Patologia: Poniższe kryteria powinny zostać włączone do patologicznej oceny materiału, wykonywanej na podstawie TNM po zabiegu operacyjnym: głębokość penetracji i zasięg choroby względem przylegających struktur [T]; liczba ocenionych regionalnych węzłów chłonnych; liczba regionalnych węzłów chłonnych, w których stwierdzono przerzuty [N]; obecność odległych przerzutów do innych 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6
organów, otrzewnej lub innych niż regionalne węzły chłonne struktur [M] [6,9], a także stan proksymalnego i dystalnego odcinka jelta po resekcji zmiany nowotworowej.[6,10] Bardzo duże znaczenie ma także histologiczna ocena stopnia zróżnicowania tkanki nowotworowej (grading). W celu dokonania rzetelnej identyfikacji choroby w stopniu II, AJCC i CAP zalecają ocenę co najmniej 12 węzłów chłonnych.[6,11,12] Dokładna liczba węzłów chłonnych, które powinny zostać usunięte zależy od wieku pacjentów, płci, stopnia zróżnicowania, a także lokalizacji guza.[13,14] Decyzja odnośnie liczby węzłów chłonnych, które winny zostać usunięte, będzie także związana z zasięgiem resekcji. Właściwa limfadenektomia powinna sięgać odejścia głównych pni naczyniowych. Z procedurą tą wiąże się pojęcie wartowniczego węzła chłonnego, czyli najbardziej proksymalnego w obszarze 1cm od podwiązanych naczyń na szczycie wypustki naczyniowej. Zajęcie węzła wartowniczego ma negatywny wpływ rokowniczy. Potencjalne korzyści płynące z oceny węzła wartowniczego, w przypadku raka jelita grubego, są głównie związane z zapewnieniem bardziej dokładnej klasyfikacji patologicznej, poprzez wykrycie ewentualnych mikroprzerzutów.[17] Badania porównawcze oceny mikroprzerzutów przy barwieniu HE lub zastosowniu metod immunohistochemicznych (IHC) dają niejasne wyniki. [17-21] Podczas gdy niektóre z tych badań wydają się obiecujące, ciągle jeszcze brakuje jednolitej definicji przerzutów klinicznie istotnych. Niektóre z badań traktowały obecność pojedynczych komórek, wykrytych za pomocą IHC jak i pojedynczych komórek nowotworowych [ITC], jako mikroprzerzuty. Na dzień dzisiejszy przy podejmowaniu istotnych klinicznie decyzji zaleca się ostrożność wobec faktu wykrycia komórek rakowych jedynie w oparciu o IHC. Obraz kliniczny i leczenie: - polip z transformacją złośliwą: W przypadku endoskopowo usuniętego gruczolaka, przed podjęciem decyzji o chirurgicznej resekcji, lekarz powinien powtórzyć badanie histopatologiczne i skonsultować możliwe kroki działania z pacjentem.[22] Polip z transformacją złośliwą to taki, w którym utkanie raka inwazyjnego nacieka blaszkę mięśniową błony śluzowej i błonę podśluzową [T1]. W przypadku zaś polipów klasyfikowanych jako carcinoma in situ [ptis] naciek raka nie przekracza blaszki mięśniowej błony śluzowej (lamina muscularis mucosae); uznajemy, że nie posiadają one zdolności do przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych.[6] Panel ekspertów zaleca oznaczanie brzegów polipa w trakcie kolonoskopii, szczególnie w przypadku, gdy istnieje podejrzenie nowotworu, lub też w ciągu 2 tygodni od polipektomii, w przypadku gdy znane są wyniki badania patologicznego. W przypadku pacjentów z rakiem inwazyjnym bądź gruczolakiem (cewkowym, kosmkowym lub kosmkowo-cewkowym), znalezionym w polipie uszypułowanym lub na szerokiej podstawie, raczej nie zaleca się dodatkowych zabiegów chirurgicznych- pod warunkiem, ze zmiana została całkowicie usunięta i wynik badania histologicznego jest korzystny rokowniczo.[23] Korzystne czynniki rokownicze to: wysoki (G1) lub średni (G2) stopień zróżnicowania, brak nacieku na naczynia krwionośne lub/i chłonne, wolny od nacieku raka margines resekcji. Jakkolwiek powyżej opisane postępowanie jest postępowaniem z wyboru, panel ekspertów nie wyklucza możliwości wykonania kolektomii. Znane są doniesienia, iż istnieje 10% ryzyko przerzutów [24] do węzłów chłonnych u pacjentów z diagnozą polipa o szerokiej podstawie. Niekorzystne rokowniczo cechy badania histopatologicznego dla polipów uszypułowanych lub o szerokiej podstawie to: niski (G3) stopień zróżnicowania, naciek na naczynia krwionośne i/lub chłonne, bądź też zajęcie przez proces nowotworowy marginesu resekcji. Należy także zaznaczyć, że obecnie nie ma jednomyślności co 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6
do definicji pojęcia: 'zajęty przez proces nowotworowy margines resekcji'. Przede wszystkim margines resekcji powinien być mierzony na świeżym, rozpostartym na płytce preparacie. Jeśli tkanka nowotworowa obecna jest w obrebie 1-2 mm od brzegu wyciętej zmiany lub jeśli wykażemy obecność komórek nowotworowych w miejscu dokonanego cięcia, taki margines resekcji określamy jako zajęty przez proces nowotworowy.[22,25-27] Dla zmian uszypułowanych lub na szerokiej podstawie, które uległy fragmentacji w trakcie zabiegu albo we wszystkich innych przypadkach, w których zakres resekcji nie może zostać oceniony, zaleca się kolektomię z jednoczesnym wycięciem węzłów chłonnych.[22, 28, 29] Operacja laparoskopowa jest dopuszczalna opcją. Wszyscy pacjenci, u których usunięto polip, powinni być poddani pełnej kolonoskopii celem wykrycia zmian synchronicznych.[30] U pacjentów ze zmianami w Stopniu I chemioterapia adjuwantowa nie jest zalecana. - rak inwazyjny bez stwierdzonych przerzutów: Pacjenci, u których zdiagnozowano inwazyjnego raka jelita grubego, w celu określenia stopnia zaawansowania powinni zostać poddani całemu zestawowi badań dodatkowych. Mamy tu na myśli: badanie histopatologiczne wyciętej zmiany, pełną kolonoskopię, morfologię krwi, biochemię krwi, oznaczenie poziomu antygenu karcynoembrionalnego (CEA), tomografię komputerową (KT) jamy brzusznej, miednicy i klatki piersiowej.[31] Panel ekspertów zaleca wykonanie badań emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) tylko w razie istotnego klinicznie podejrzenia o synchroniczną chorobę przerzutową. Zakres resekcji jelita jest ściśle związany z umiejscowieniem guza i warunkami jego unaczynienia. Tam gdzie jest to możliwe leczeniem z wyboru, powinien być radykalny zabieg operacyjny (R0), z jednoczesnym usunięciem regionalnych węzłów chłonnych. Ocena przynajmniej 12 węzłów chłonnych jest konieczna do ewentualnego orzeczenia o stopniu II zaawansowania nowotworu. Ze wszelkich innych podejrzanych węzłów chłonnych spoza obszaru resekcji, powinna zostać pobrana biopsja lub też powinny one zostać usunięte. Drugorzędowa analiza badania Intergroup INT- 0089 pacjentów z rakiem jelita grubego w Stopniu zaawansowania II/III leczonych uzupełniającą chemioterapią pokazała, że dokładność w określaniu stopnia zaawansowania w oparciu o klasyfikację TNM była bezpośrednio zależna od ilości usuniętych węzłów chłonnych.[33] Co więcej analiza udowodniła, że zwiększenie liczby węzłów chłonnych poddanych badaniu, związane było z dłuższym przeżyciem zarówno u pacjentów z zajętymi przez proces nowotworowy węzłami jak i u tych z węzłami wolnymi od przerzutów.[13] Stosunek ilości zajętych przez nowotwór węzłów chłonnych do tych poddanych badaniu był istotnym czynnikiem prognostycznym, zarówno w przypadku przeżyć całkowitych jak i przeżyć wolnych od choroby. Resekcja aby mogła zostać uznana za radykalną, musi być całkowita.[34] Resekcję uznajemy za niepełną (R2), w przypadku pozostawienia zajętych przez nowotwór węzłów chłonnych. Pacjenci, u których zbadano mniej niż 12 węzłów chłonnych, są uznawani za grupę o podwyższonym ryzyku nawrotu (nawet, gdy węzły były wolne od przerzutów - cecha N0). Odnośnie wskazań do kolektomii laparoskopowej eksperci twierdzą, iż laparoskopowa kolektomia może być wykonana tylko przez doświadczonego chirurga [39,40], tylko przy braku zmian w odbytnicy, poprzecznicy, przy jednoczesnym braku zrostów w jamie brzusznej, bez zaawansowanej miejscowo chorobie, bez przerzutów odległych, gdy nie stwierdza się żadnych oznak niedrożności, czy też perforacji związanej z obecnością raka.[41] Każdorazowo należy bardzo dokładnie zbadać jamę otrzewnową dla oceny guza pierwotnego, regionalnych węzłów chłonnych, obecności przerzutów odległych oraz stanu innych narządów. W przypadku możliwej do usunięcia zmiany dającej objawy niedrożności, leczenie musi być zindywidualizowane. Może obejmować resekcję z pierwotnym zespoleniem i wyłonieniem proksymalnej stomii, lub jedynie wyłonienie stomii z napromienianiem guza. Inną możliwością jest endoskopowe udrożnienie przy 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6
pomocy stentu. W przypadku obecności zmian nieoperacyjnych terapia paliatywna może obejmować: wykonanie zespolenia omijającego, kolostomię lub ileostomię, paliatywną resekcję, bądź radioterapię szczególnie w przypadku trudnego do zahamowania krwawienia. Leczenie uzupełniające Uzupełniająca chemioradioterapia powinna być stosowana u pacjentów z rakiem jelita grubego w II lub III stopniu zaawansowania.[42-44] Europejskie badanie MOSAIC oceniło skuteczność stosowania schematu FOLFOX4 (dożylny 5-fluorouracyl (5-FU), leukoworyna (LV), oxaliplatyna) w porównaniu z 5-FU/LV. Łącznie badaniu poddano 2246 pacjentów z uprzednio usuniętym rakiem jelita grubego w stopniu II I III zaawansowania. W grupie pacjentów z rakiem w stopniu III 4- letnie przeżycie wolne od nawrotu choroby wynosiło 61.0%- dla 5-FU/LV I 69.7%- dla FOLFOX4. W grupie pacjentów z rakiem w stopniu II 4- letnie przeżycie wolne od nawrotu choroby wynosiło 81.3%- dla 5-FU/LV I 85.1%- dla FOLFOX4.[45,46] Na podstawie tych wyników badania FOLFOX4 jest leczeniem z wyboru dla raka jelita grubego wykrytego we wczesnej fazie zaawansowania. Inne schematy chemioterapii adiuwantowej stosowane w leczeniu wczesnej fazy raka jelita grubego, to głównie te oparte na 5-FU z włączeniem irynotekanu, schematy inne niż FOLFOX z włączeniem oksaliplatyny, a także monoterapia kapecytabiną. Badanie US Intergroup trial CALGB C89803 porównywało zastosowanie irynotecanu z wlewem typu bolus 5-FU/LV (schemat IFL) z 5-FU/LV w leczeniu raka w stopniu III.[48] Pierwsze wyniki zaprezentowane w 2004 roku pokazały brak znaczącej różnicy w przeżyciach całkowitych (p=0.88) i przeżyciach wolnych od nawrotu (p=0.84) dla IFL w porównaniu z 5-FU/LV. Warto jednak zauważyć, że leczenie IFL jest związane z większym ryzykiem wystąpienia neutropenii, gorączki neutropenicznej i wreszcie większym ryzykiem zgonu.[49] Dodatkowo schemat FOLFIRI (5-fluorouracyl, leukoworyna, irynotekan) nie wykazał przewagi wobec 5-FU/LV.[50,51] Jakkolwiek przy dodatkowym zastosowaniu irynotekanu zauważono trend w kierunku poprawy skuteczności.[50] Faza III randomizowanego badania NSABP Protocol C-07 miała za zadanie porównanie skuteczności FLOX (bolus 5-FU/LV/oxaliplatin) z FULV (bolus 5-FU/LV) w wydłużeniu 3-letniego przeżycia wolnego od choroby. Badanie przeprowadzono u 2407 pacjentów z rakiem jelita grubego w stopniu II i III.[52] 3-letnie przeżycie wolne od choroby wynosiło odpowiednio 76.5% vs. 71.6% dla FLOX i FULV zaznaczając, że dołączenie do tygodniowego schematu FULV- oksaliplatyny istotnie poprawiło 3-letnie przeżycie wolne od choroby (p=0.004). Stopień 3 neurotoksyczności wg NCI - Sanofi, objawy takie jak biegunka, odwodnienie, związane z pogrubieniem ściany jelita, były bardziej znamienne dla FLOX niż FULV. Obecnie potwierdzono, że monoterapia doustną kapecytabiną jako leczenie uzupełniające raka jelita grubego w stopniu III jest na równi skuteczna z terapią 5-FU/LV we wlewie dożylnym typu bolus [Mayo clinic]. Dla przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego RR [relative risk - ryzyko względne] wynioslo odpowiednio 0.87 (95% CI, 0.75-1.00) i 0.84 (95% CI, 0.69-1.01) [CI confidence interval - przedział ufności] u pacjentów z uzupełniającą doustną chemioterapią, jedno ramię badania dotyczyło kapecytabiny, a drugie 5-FU/LV.[53] "obecnie brak jakichkolwiek dowodów na to, że pacjenci z grupy wysokiego ryzyka w stopniu II choroby mają większe szanse uzyskania odpowiedzi na terapię, w porównaniu do grupy bez cech wysokiego ryzyka. Czynniki związane z gorszą prognozą nie są czynnikami predykcyjnymi 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6
odpowiedzi na leczenie" Wpływ chemioterapii uzupełniającej na wyniki leczenia u pacjentów z rakiem jelita grubego w stopniu II był tematem wielu badań. Metaanaliza 5 badań, porównujących leczenie jedynie chirurgiczne z leczeniem chirurgicznym i pooperacyjną terapią 5-FU/LV, wykazała znamienną poprawę przeżyć całkowitych i przeżyć wolnych od choroby szczególnie w grupie pacjentów z rakiem w stopniu III poddanych chemioterapii.[54] Podobnie analiza danych z 7 randomizowanych badań wykazała istotną poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów leczonych dożylnie 5-FU, u których stwierdzono przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych, w przeciwieństwie do pacjentów z cechą N0 - gdzie nie zauważono różnicy w porównaniu z pacjentami nie otrzymującymi chemioterapii. Wynik ten sugeruje, że korzyści płynące z terapii adiuwantowej są większe u pacjentów należących do grupy o zwiększonym ryzyku.[55] Po leczeniu chirurgicznym panel ekspertów zaleca 6-miesięczną chemioterapię adiuwantową dla pacjentów z chorobą w stopniu III (T1-4, N1-2, M0). Możliwości leczenia obejmują: 5-fluorouracyl/leukoworynę/oksaliplatynę jako leczenie z wyboru [poziom wiarygodności danych 1] [45,46,52]; monoterapię kapecytabiną [poziom wiarygodności danych 2A] [53] lub 5-FU/LV (kategoria 2A).[54,57,58] Panel ekspertów stwierdził, że bolus IFL podawany raz w tygodniu, nie powinien być stosowany jako adiuwantowa terapia raka jelita grubego. Wszystkie 3 powyższe schematy leczenia w przypadku pacjentów z rakiem w fazie II (T3, N0, M0), bez dodatkowych czynników ryzyka, zaliczać będziemy do kategorii 2B poziomu wiarygodności danych. Nowotwór w fazie II (T3-T4, N0, M0) wysokiego ryzyka to taki, który ma złe rokowniczo cechy takie jak: guz pierwotny T4 [Stopień IIB], niski stopień zróżnicowania [G3], zajęcie naczyń krwionośnych i/lub limfatycznych, objawy niedrożności jelit, zmiany T3 z perforacją lub zajętym marginesem zmiany, mniej niż 12 zbadanych węzłów chłonnych. U tych pacjentów eksperci zalecają chemioterapię adiuwantową [10,59] z 5-FU/LV, bądź kapecytabiną, lub 5-FU/LV/oksaliplatyną (kategoria 2A wiarygodności danych dla wszystkich trzech schematów). Powinno się jednak zaznaczyć, że obecnie brak jakichkolwiek dowodów na to, że pacjenci z grupy wysokiego ryzyka w stopniu II choroby, mają większe szanse odpowiedzi na terapię, w porównaniu z tymi bez cech o wysokim ryzyku [czynniki związane z gorszą prognozą nie są czynnikami predykcyjnymi odpowiedzi na leczenie]. Ponadto poprawa wynikająca z chemioterapii w tej grupie pacjentów nie przekroczyła 5% w odniesieniu do czasu całkowitego przeżycia.[54,55] Decyzja dotycząca zastosowania terapii adiuwantowej u pacjentów z chorobą w stopniu II powinna być podjęta wspólnie z pacjentem, po uprzednim poinformowaniu pacjenta o potencjalnych efektach ubocznych związanych z leczeniem. Zastosowanie radioterapii jako składowej leczenia wspólnie z chemioterapią 5-FU, powinno być wzięte pod uwagę w przypadku pacjentów z dużymi wymiarami zmiany pierwotnej T4, guzem naciekającym sąsiednie struktury, czy też w przypadku nawrotu choroby. Pole napromieniania powinno być wyznaczone na podstawie przedoperacyjnych zdjęć KT i/lub klipsów chirurgicznych. Leczenie polega na zastosowaniu intensywnej radioterapii przedoperacyjnej [IMRT- Intensity-Modulated Radiation Therapy]. 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6