Badania Kliniczne w Chorobach Rzadkich. Bożenna Dembowska-Bagińska Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka członek COMP/EMA

Badania Kliniczne w Chorobach Rzadkich. Bożenna Dembowska-Bagińska Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka członek COMP/EMA

Choroba rzadka RARE DISEASE mała liczba pacjentów kosztowny, nie przynoszący zysku, trudny proces rozwoju produktu leczniczego SMALL NUMBER OF PATIENTS Sierocy produkt leczniczy

chorobowość Kiedy lek sierocy? Orphan Designation Criteria (Regulation (EC) No 141/2000) ciężkość schorzenia (< 5 / 10,000) choroby zagrażające życiu, przewlekle upośledzające Niewystarczający zwrot poniesionych kosztów (koszt> spodziewany zwrot) choroby zagrażające życiu, przewlekłe upośledzające dostępne metody diagnostyczne / zapobiegawcze/ lecznicze zadawalające"? NIE TAK Kryteria znaczącej korzyści significant benefit

Aplikacja dla sierocego produktu leczniczego Produkt nie sam pomysł przekonywujące dane Dane przedkliniczne Linie komórkowe Model zwierzęcy Dane kliniczne

Aplikacja dla sierocego produktu leczniczego nie istnieją metody zapobiegania/diagnostyki/ leczenia opinia pozytywna dalszy rozwój produktu istnieją metody zapobiegania/diagnostyki/leczenia wykazanie znamiennej korzyści dalszy rozwój, ocena ryzyka/korzyści

Choroby Rzadkie leczenie dostępne dowody Opisy przypadków Retrospektywne analizy serii przypadków Badania małej liczebnie grupy chorych Niekontrolowane badania kliniczne Badania kliniczne niskiej jakości niewystarczające dowody/błędy ALE

Niekontrolowane, badania kliniczne z małą liczbą pacjentów mogą dostarczyć dowodów dalsze badania kliniczne nie muszą być konieczne?

Badania kliniczne - zasady statystyczne odpowiednio liczebna grupa Poziom istotności ( 5%) moc (80-90%) wyniki: znamienność P<0.05 znamienność statystyczna P>0.05 brak znamienności

Choroby rzadkie Nie jest możliwa rekrutacja odpowiedniej liczebnie grupy chorych Nie można wykazać (statystycznie) skuteczności nowej metody leczenia nie można jej również wykluczyć

Hierarchia badań naukowych Meta-analizy randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych (wykazujące zbieżne wyniki) Badania randomizowane Meta-analizy badań obserwacyjnych Badania obserwacyjne Opisy serii przypadków Opisy anegdotalne przypadków Opinie ekspertów W chorobach rzadkich -nie wolno lekceważyć żadnego z powyższych Sierocy produkt leczniczy podlega takim samym zasadom oceny jak inne produkty lecznicze uwzględnia się jednak fakt że badania najczęściej dotyczą małej liczebnie grupy chorych.

COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) GUIDELINE ON CLINICAL TRIALS IN SMALL POPULATIONS DRAFT AGREED BY EFFICACY WORKING PARTY / AD HOC GROUP ON CLINICAL TRIALS IN SMALL POPULATIONS May 2002 January 2005 ADOPTION BY CHMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION March 2005 END OF CONSULTATION (DEADLINE FOR COMMENTS) September 2005 AGREED BY EFFICACY WORKING PARTY July 2006 ADOPTION BY CHMP 27 July 2006 DATE FOR COMING INTO EFFECT 1 February 2007

Ogólne zasady badań klinicznych w chorobach rzadkich 1. Jeżeli tylko możliwe- należy prowadzić randomizowane kontrolowane badania kliniczne nawet za cenę utrudnionej interpretacji wyników w stosunku do badań III fazy o typowej liczebnie próbie. Brać pod uwagę możliwość zastosowania specjalnych metod konstruowania badań klinicznych i metod statystycznych. 2. W przypadku gdy przesądzone jest, że badanie będzie miało niską moc nawet wtedy badanie niskiej mocy ma większą wartość niż badanie niekontrolowane. 3. Kiedy nie można wykonać randomizowanych, kontrolowanych prób ponieważ są dostępne tylko nieliczne grupy chorych ( z grupą kontrolną spoza badania) lub wręcz opisy pojedynczych przypadków - w tych sytuacjach niezbędne są alternatywne metody przeprowadzenia badania. Założenie odstępstw od przyjętych zasad odbywa się kosztem zmniejszenia wiarygodności wyników badania w zakresie skuteczności, bezpieczeństwa i proporcji ryzyka i korzyści badanego produktu Citation from COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) GUIDELINE ON CLINICAL TRIALS IN SMALL POPULATIONS

Ogólne zasady badań klinicznych w chorobach rzadkich 4. Niezbędne będą dodatkowe dane pochodzące z okresu obserwacyjnego po zakończeniu badania i dopuszczeniu do obrotu. Należy znaleźć kompromis pomiędzy względnie niewielką ilością dowodów wysokiej jakości naukowej (np. mała liczba badań randomizowanych) i względnie dużą ilością dowodów niskiej jakości naukowej (np. duże liczebnie serie przypadków niekontrolowanych). Ocena takich sytuacji musi być zawsze przeprowadzana indywidualnie na podstawie konkretnego przypadku (sytuacji klinicznej). Citation from COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) GUIDELINE ON CLINICAL TRIALS IN SMALL POPULATIONS

Badania kliniczne w małej populacji wytyczne Nie ma specjalnych metod planowania, prowadzenia i analizy badań klinicznych w małych populacjach. Istnieją sposoby postępowania zwiększające sprawność (wydajność) klinicznej próby. Gdy analizy statystyczne wydają się być niewystarczająco istotne najważniejsza jest kliniczna interpretacja wyników. Wytyczne (ICH, CHMP i inne) odnoszą się zarówno do chorób powszechnie występujących jak i rzadkich W sytuacjach, kiedy nie ma możliwości uzyskania dowodów skuteczności i bezpieczeństwa nowego leczenia w badaniach kontrolowanych, ocena władz dopuszczających do obrotu może uznać inne sposoby dokumentowania jeśli zapewniają one ochronę interesów pacjenta. Badania farmakologiczne mogą pomóc w określeniu źródeł niejednorodności grup chorych. Farmakologia nie-kliniczna (przedkliniczna, na zwierzętach) może czasem być pomocna, szczególnie wobec istniejących bardzo małych liczb pacjentów. Citation from COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) GUIDELINE ON CLINICAL TRIALS IN SMALL POPULATIONS

Badania kliniczne w małej populacji wytyczne (cd) Mogą być przyjęte surrogaty jako punkty końcowe, ale powinny być w pełni uzasadnione. Bardzo ważne są grupy kontrolne I porównawcze. Ich brak narusza wiarygodność badań. Opisy pojedynczych przypadków zebranych w rejestry mogą dostarczyć ważnych informacji o naturalnym przebiegu choroby i mogą pomóc w ocenie skuteczności i bezpieczeństwa. Ponadto takie rejestry mogą znaleźć zastosowanie jako kontrola historyczna. Rejestry w takim zastosowaniu muszą zawierać dane wysokiej jakości; należy przyjąć możliwość inspekcji GCP. Na wszystkich etapach prac rozwojowych zdecydowanie zaleca się skorzystanie z porad naukowych COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) GUIDELINE ON CLINICAL TRIALS IN SMALL POPULATIONS

Badania kliniczne w małej populacji rekomendacje Określ precyzyjnie pytanie badawcze Dostosuj plan badania, rozważ alternatywne metody statystyczne tak aby były stosowne dla badań w małej populacji Określ ściśle metody raportowania wyników badania, szczególnie ważne jest aby określić cechy próby badanej, metody zbierania i analiza danych Wykonaj potwierdzające analizy statystyczne Krytycznie oceń wyniki przed próbą ich uogólniania czy ekstrapolowania Istnieje potrzeba prowadzenia badań nad alternatywnymi planami badania w przypadku małych populacji Istnieje potrzeba rozwoju i walidacji nowych metod analitycznych podsumowujących wyniki badań w chorobach rzadkich Committee on Strategies for Small-Number-Participant Clinical Research Trials, Board on Health Sciences

Zawsze należy pamiętać, że Błędy mogą powstawać na każdym etapie prowadzenia badania klinicznego: przy doborze rodzaju badania do pytania klinicznego, planowaniu badania stawianiu hipotezy zbieraniu danych wnioskowaniu jak również po zakończeniu badania podczas oceny jego wiarygodności i przydatności klinicznej.

Zarejestrowane leki sieroce 70 leków sieroce ( do kwietnia 2014 ) ok. 50% dla rozpoznań o chorobowości poniżej 1/10,000 Czas od uzyskania statusu leku sierocego do dopuszczeniu do obrotu ok 3 lata COMP/EMA, 2014

Sieroce produkty lecznicze zarejestrowane w UE bez badań klinicznych ( przykłady) Kwas kargluminowy hyperamonemia 12 pts 2003 deficyt syntazy N-acetylo badanie glutaminianowej farmakokinetyki 20 pts dane retrospektywne Mitotan rak kory nadnercza bibliografia 2004 Aragrelide samoistna niekontrolowane badania 2004 małopłytkowośc na ratunek 1440 pts Thiotepa kondycjonowanie przed HSCT bibliografia 2010

Rozwój kliniczny sierocych produktów leczniczych Sieroce produkty lecznicze dla pacjentów z chorobami rzadkimi powinny być; Bezpieczne Skuteczne Jakości jak inne zarejestrowane produkty lecznicze należy wspierać i promować badania kliniczne w chorobach rzadkich Współpraca Przemysł farmaceutyczny Stowarzyszenia pacjentów

Onkologia dziecięca European Consortium for Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC) 2003 Imperative of continual support by the European Community for future advances in paediatric oncology in Europe: meeting report of the EC-funded science communication project DIRECT Overcoming Cancer with Research G. Tallen1,11*, M. Dworzak2,3*, H. Gadner2,3*, G. Masera4, M. Schrappe5, Biondi4,6, G. Vassal7, R. Pieters8, J. Jazbec9, B. Morland10, U. Creutzig11 memo (2009) Vol. 2: 234 245 DOI 10.1007/s12254-009-0168-9

Badania kliniczne w chorobach rzadkich Czy można zmienić scenariusz badań?? NIE Postępować zgodnie z wytycznymi dla badań w małej populacji TAK Zawsze z poradą naukową