prace oryginalne Leszek Miszczyk 1 Aleksandra Napieralska 1 Agnieszka Namysł-Kaletka 1 Grzegorz Woźniak 1 Małgorzata Stąpór-Fudzińska 2 Grzegorz Głowacki 1 Andrzej Tukiendorf 3 Cybernetyczna mikroradiochirurgia (CyberKnife) chorych na raka gruczołu krokowego. Uaktualnienie wyników leczenia 200 chorych CyberKnife for prostate cancer patients. Update of 200 patients treatment results 1 Zakład Radioterapii, Centrum Onkologii- Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, oddział w Gliwicach Kierownik: prof. dr hab. n. med. Leszek Miszczyk 2 Zakład Planowania Radioterapii i Brachyterapii, Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, oddział w Gliwicach Kierownik: prof. dr hab. n. fiz. Krzysztof Ślosarek 3 Zakład Epidemiologii, Centrum Onkologii- Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, oddział w Gliwicach Kierownik: dr hab. n. med. Andrzej Tukiendorf Dodatkowe słowa kluczowe: CyberKnife radioablacja raka stercza radioterapia raka stercza rak stercza SBRT raka stercza SABR raka stercza Additional key words: CyberKnife prostate cancer radioablation prostate cancer radiotherapy prostate cancer SBRT of prostate cancer SABR of prostate cancer Adres do korespondencji: Leszek Miszczyk 44-189 Wilcza ul. Wysoka 4 tel./fax 32 2788001 e-mail: leszek.miszczyk@poczta.neostrada.pl Wstęp: Praca jest zaktualizowaniem wyników leczenia przy użyciu cybernetycznej mikroradiochirurgii pierwszej w Polsce grupy chorych na raka gruczołu krokowego. Celem pracy jest ponowna ocena (po kolejnych 2 latach) wyników leczenia tą metodą chorych z grupy niskiego i pośredniego ryzyka z włączeniem zaawansowania oraz analiza niepowodzeń. Materiał i Metodyka: 200 chorych na raka stercza (95 LR, 86 IR, 19 ) w wieku 53-83 lat (średnia 69) napromienianych w latach 2011-2014. U 48% chorych stosowano neoadjuwantową ADT. Chorych napromieniano dawką 7,25 Gy, co drugi dzień do dawki całkowitej 36,25 Gy (5 frakcji w 9 dni). W trakcie leczenia stosowano śledzenie guza w oparciu o implantowane znaczniki. Chorzy byli badani w dniu zakończenia leczenia, 1, 4, 8 miesięcy później, a następnie co pół roku. Oceniano stężenie PSA, stosowanie ADT, ostre (OOP) i późne (POP) odczyny popromienne wg skali EORTC/RTOG oraz inne dolegliwości podawane przez chorych. Okres obserwacji zawierał się w przedziale od 1 do 63,6 miesięcy (średnia 32,2, mediana 32,9). Wyniki: Odsetek OOP i POP był bardzo niski, jedynie 1 miesiąc po leczeniu odnotowano odsetek OOP ze strony układu moczowego przekraczający 40%. Wystąpiły tylko pojedyncze OOP w stopniu G3. W ciągu 4 miesięcy mediana stężenia PSA obniżyła się z 3,75 do 0,27 ng/ml. Wystąpiło 9 niepowodzeń (4,5%) więcej w podgrupach bez neodjuwantowej ADT i IR. Nie zanotowano niepowodzenia u chorych. Mediana czasu do niepowodzenia wyniosła 32,4 miesiąca. Analiza Cox a wykazała, że ryzyko niepowodzenia wzrasta wraz ze wzrostem najwyższego stężenia PSA przed leczeniem. Wnioski: Cybernetyczna mikroradiochirurgia (CK) chorych na raka gruczołu krokowego z grupy niskiego (LR) i po- Introduction: This is an update regarding the treatment results of 200 prostate cancer patients (PCP) CyberKnife based radioablation (the first group in Poland). The purpose of this study is reevaluation (after 2 years) of this treatment modality results of low (LR) and intermediate risk (IR) (including ) PCP and failure analysis. Material and Methods: 200 PCP (95 LR, 86 IR, 19 ) 53 83 y.o. (mean 69) treated between 2011 and 2014. 48% used neoadjuvant ADT. The patients were irradiated every other day with a fraction dose of 7.25 Gy to the total dose 36.25 Gy (5 fractions in 9 days). Fiducials based tracking was performed. The patients were controlled on the treatment completion day, 1, 4, 8 months later and subsequently every 6 months. The PSA concentration, ADT usage, acute and late adverse effects (EORTC/RTOG) and other symptoms were evaluated. FU ranged from 1 to 63.6 months (mean 32.2, median 32.9). Results: The adverse effects percentage was very low; only 1 month after treatment the percentage of acute urinary reaction exceeded 40%. Only single G3 adverse effects were noted. Over 4 months the median PSA concentration declined from 3.75 to 0.27 ng/ml. 9 failures (4.5%) were noted more among IR and patients without neoadjuvant ADT. No failure in the group was found. Median time to failure was 32.4 months. Cox analysis revealed that the failure risk increases with the value of maximal PSA before treatment. Conclusions: CK based radioablation of LR and IR PCP is a safe and highly effective treatment modality. The main prognostic factor of failure after this treatment is probably the maximal PSA concentration before treatment. The neoadjuvant ADT in IR group should be considered. 150 L. Miszczyk i wsp.
średniego (IR) ryzyka wznowy jest bezpieczną i wysoce skuteczną metodą leczenia. Głównym czynnikiem prognostycznym ryzyka wznowy po CK w tej grupie chorych jest prawdopodobnie najwyższe stężenie PSA przed leczeniem. Należy rozważyć proponowanie włączenia neoadjuwantowej ADT wszystkim chorym z grupy IR. Brak wznów w podgrupie sugeruje możliwość objęcia tego typu leczeniem chorych bardziej zaawansowanych miejscowo (T 3 ) z niskim stężeniem PSA i stopniem Gleasona nie przekraczającym 3+4. The lack of failures in the group enables us to suggest that even more locally advanced patients (T 3 ) with low PSA and maximal Gleason 3+4 could be treated with this modality. Wstęp Wysoki odsetek zachorowań i wzrost wykrywalności raka gruczołu krokowego w Polsce (drugi co do częstości nowotwór wśród mężczyzn [16,3% -1576 przypadków] w 2013 na Śląsku) [1] wiąże się ze wzrastającym zainteresowaniem nowymi metodami leczenia tych chorych. Poza uznanymi (w odpowiednich stopniach zaawansowania choroby) metodami takimi jak leczenie operacyjne, radioterapia, leki antyhormonalne, chemioterapia, pojawiają się nowe możliwości dotyczące zarówno postępowania miejscowego (NanoKnife nieodwracalna elektroporacja, HIFU - High Intensity Focused Ultrasound) jak i systemowego (immunoterapia Sipuleucel T [Provenge]). Intensywnemu rozwojowi ulegają też metody dotychczas stosowane. Dobrym przykładem jest leczenie promieniami, w przypadku którego, w czasie ostatnich kilkunastu lat doszło do ogromnego postępu, począwszy od technik dwuwymiarowych (2D) poprzez konformalne (CRT Conformal Radiotherapy), intensywną modulację mocy wiązki (IMRT- Intensity Modulated Radiation Therapy), dynamiczne techniki obrotowe (VMAT Volumetric Modulated Arc Therapy) do technik radiochirurgicznych (cybernetyczna mikroradiochirurgia CyberKnife - CK) [2]. Za wdrożeniem do praktyki tej ostatniej metody przemawiały głównie 3 argumenty: precyzja metody (tracking śledzenie guza w trakcie napromieniania, co pozwala na zminimalizowanie wpływu ruchów stercza, zmniejszenie marginesów i tym samym redukcję toksyczności radioterapii), możliwość znacznego skrócenia leczenia do 9 dni z 56 przy leczeniu konwencjonalnym, co przekłada się na oczywiste korzyści ekonomiczne i jest znacznie wygodniejsze dla chorych oraz, związane z możliwością uzyskania dużego gradientu spadku dawki, duże dawki frakcyjne pozwalające na uzyskanie bardzo dużej dawki biologicznej związanej z niskim współczynnikiem alfa/beta raka stercza (1,5 Gy) [3,4]. Ten ostatni aspekt wiąże się potencjalnie z wyższym prawdopodobieństwem wyleczenia miejscowego. Mała toksyczność takiego leczenia i dobre (wstępne) wyniki leczenia zostały już potwierdzone, również w oparciu o krajowe doświadczenia [5,6]. Bardzo precyzyjna i bezpieczna metoda radioterapii ma jednak również jedną istotną z onkologicznego punktu widzenia wadę nadaje się tylko do leczenia zmian zlokalizowanych, a historia naturalna rozwoju raka gruczołu krokowego zależy od wielu czynników, które dzielą chorych na 3 grupy ryzyka wznowy: małego (LR Low Risk), pośredniego (IR Intermediate Risk) i dużego ryzyka (HR High Risk). Z uwagi na duże ryzyko rozsiewu lokoregionalnego do węzłów chłonnych u pacjentów HR, CK nadaje się (według aktualnych poglądów) tylko do leczenia chorych z grup LR i IR. Pomimo ograniczeń (wspomniana grupa wysokiego ryzyka, chorzy z obecnymi przerzutami oraz wielkość gruczołu krokowego [do 5 cm w największym wymiarze w naszym protokole]) coraz więcej chorych jest kwalifikowanych do takiego leczenia (w gliwickim ośrodku w latach 2011-16 przeleczono z intencją radykalną ponad 1000 chorych na raka stercza). Jak wspomniano powyżej, wstępne wyniki leczenia zostały opisane już wcześniej [6]. Nie pozwoliły one jednak ostatecznie ocenić skuteczności leczenia z uwagi na zbyt krótki okres obserwacji. Obecna praca prezentuje wyniki leczenia i objawy uboczne tej samej grupy chorych po kolejnych 2 latach obserwacji oraz uzupełnieniu i weryfikacji danych klinicznych. Cel pracy Ocena wyników cybernetycznej mikroradiochirurgii CyberKnife chorych na raka stercza z grupy niskiego i pośredniego ryzyka z włączeniem chorych z zaawansowaniem oraz analiza przyczyn niepowodzeń. Materiał i Metodyka Badaniem objęto 200 kolejnych chorych (pierwszych, u których, w naszym ośrodku zastosowano leczenie radioablacyjne) na raka stercza napromienianych w latach 2011-2014. Zgodnie z protokołem obowiązującym w Zakładzie Radioterapii w Gliwicach (2), do leczenia takiego byli kwalifikowani chorzy z grupy LR (95 chorych) i IR (bez chorych z rakiem ocenionym w skali Gleasona na 4+3) (86 chorych), a także chorzy w stopniu zaawansowania (19 chorych), jeśli żadna inna cecha nie kwalifikowała ich do grupy HR. Jest to o tyle istotne, że taki stopień zaawansowania miejscowego (zajęcie obu płatów stercza), wg większości skal zalicza ich do grupy wysokiego ryzyka; jednak przy tworzeniu protokołu leczenia, po przeglądnięciu piśmiennictwa w tym zakresie i kierując się własnym doświadczeniem zdecydowaliśmy się na leczenie tych chorych przy użyciu CK. Wiek chorych zawierał się w przedziale od 53 do 83 lat (średnia 69). Największy wymiar stercza, który kwalifikował do tego typu leczenia to 50 mm (wartości średnie wymiarów X, Y i Z w badanej grupie wynosiły odpowiednio 42,5 x 37,6 x 40,4 mm). Stopień zaawansowania oceniono na T 1c u 96 chorych, T 2a u 46, T 2b u 39 i u 19. Zaawansowanie miejscowe nowotworu oceniano w oparciu o badanie rezonansu magnetycznego (RM), a w razie przeciwskazań, tomografii komputerowej (TK) miednicy z oceną stercza. U 3 chorych sumaryczny stopień wg Gleasona oceniono na 2, u 1 na 3, u 18 na 4, u 67 na 5, u 93 na 6, a u 18 na 7. Wartości opisujące skalę Gleasona niższe od 5 (wszystkie uzyskano na drodze biopsji) nie są obecnie rozpoznawane, wynikają one jednak, w niektórych przypadkach z długiego czasu, który mijał pomiędzy rozpoznaniem raka, a rozpoczęciem radioablacji (zwykle długo prowadzone neoadjuwantowe leczenie hormonalne [ADT Androgen Deprivation Therapy] w miejscu zamieszkania). W przypadku rozpoznań Gleason<5, staraliśmy się uzyskać preparaty biopsyjne celem ponownego przejrzenia i weryfikacji stopnia Gleasona w Zakładzie Patologii Instytutu w Gliwicach, lecz w części przypadków nie było to możliwe (stąd 22 chorych ze stopniem Gleasona<5). Obecnie w naszej jednostce podczas biopsji stercza pobiera się 8-12 próbek (po 4-6 z każdego płata). Opisuje się dokładnie topografię pobrania materiału i każdy bioptat umieszcza się w parafinie w osobnym pojemniku. Każdy jest następnie skrajany na 6 preparatów. W przypadkach wątpliwych wykonuje się dodatkowo badania immunohistochemiczne bada się AMACR i P63. Raka gruczołu krokowego rozpoznaje się jeśli AMACR jest dodatni, a P63 ujemny. Celem wykluczenia rozsiewu u każdego chorego było dodatkowo wykonywane USG lub TK jamy brzusznej, RTG lub TK klatki piersiowej oraz scyntygrafia kośćca. W przypadkach nasuwających wątpliwości dodatkowo wykonywano PET z izocholiną lub PET z fluorkiem sodu. Najwyższe zmierzone stężenie PSA zawierało się w przedziale od 2,0 do 19,5 ng/ml (średnia 8,2, mediana 7,5). Bezpośrednio przed CK wartość ta wynosiła od 0,008 do 15,2 ng/ml (średnia 4,1, mediana 3,8). Niższe stężenie PSA przed leczeniem promieniami było spowodowane włączeniem ADT w poradniach w miejscu zamieszkania po rozpoznaniu raka gruczołu krokowego. W momencie rozpoczęcia radioterapii 48% stosowało ADT. Ponieważ takie leczenie nie jest włączane obligatoryjnie w naszym ośrodku w standard postępowania w przypadku chorych LR i IR, we wszystkich przypadkach podejmowali- Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 4 151
śmy rozmowy z urologami prowadzącymi w celu rozważenia zakończenia takiego leczenia, co w większości przynosiło pozytywny efekt. Wzrost odsetka chorych bez ADT podczas poszczególnych kontroli jest przedstawiony w Tabeli 1 (48% w trakcie CK do 100% podczas kontroli 44 i 50 miesięcy po leczeniu). Każdy chory, przed podjęciem decyzji o leczeniu promieniami był konsultowany przez urologa; napromieniano chorych, którzy do leczenia operacyjnego się nie kwalifikowali (najczęściej z powodu stanu ogólnego lub schorzeń współistniejących tylko 65 chorych z badanej grupy było wolnych od nich) lub na takie leczenie nie wyrazili zgody. 64 chorych nie zgłaszało objawów ze strony układu moczowego. Najczęściej podawanym objawami były: nocne oddawanie moczu 104 chorych, częstomocz 67 chorych, trudności w oddawaniu moczu 41 chorych i ból przy oddawaniu moczu 10 chorych. Przed rozpoczęciem procedur planowania leczenia, każdemu choremu implantowaliśmy 3 znaczniki (Gold Anchor) (Ryc. 1 i 2), które służyły do śledzenia gruczołu krokowego w trakcie napromieniania (implantacja trzech w konfiguracji trójkąta umożliwiała ocenę ruchomości w 3 osiach jak i rotacji narządu). Wszczepienie znaczników wykonywano pod kontrolą doodbytniczej sondy USG z przymocowaną do niej prowadnicą dla igły, po uprzednim przeczyszczeniu chorego preparatem Fortrans i pod osłoną 0,5 g Azitromycyny podawanej doustnie przez 3 dni. Znaczniki (2 cm długi złoty drut o średnicy 0,3 mm) implantujemy igłą o śr. 0,71 mm i długości 203 mm. 7-14 dni po implantacji rozpoczyna się procedury planowania leczenia. Wyko- nuje się pozycjonujący materac (system próżniowy), TK i wieloparametryczny RM. Leczenie planuje się w oparciu o fuzję tych badań przy użyciu systemu Multiplan i oprogramowania Prostate Template Path. Efektem planowania jest zazwyczaj 180-200 wiązek, których podanie (1 frakcja) zajmuje około 40-60 minut (Ryc. 3). Objętością napromienianą jest gruczoł krokowy z 1 cm bliższym pęcherzyków nasiennych i marginesem (3 mm do tyłu i 5 mm w pozostałych kierunkach). Chorych napromienia się dawką frakcyjną 7,25 Gy, co drugi dzień do dawki całkowitej 36,25 Gy (5 frakcji w 9 dni). Leczenie prowadzone jest przy zastosowaniu systemu CyberKnife, będącego Rycina 2 Znaczniki implantowane w gruczole krokowym. Markers implanted into prostate. Rycina 3 Plan leczenia. Rozkład dawki promieniowania. The treatment plan. The dose distribution. 152 przyspieszaczem generującym wiązkę fotonów 6 MV, umieszczonym na ramieniu robota o 6 stopniach swobody, zintegrowanym z robotycznym stołem terapeutycznym również o 6 stopniach swobody i z systemem śledzenia znaczników składającym się z 2 lamp RTG i torów wizyjnych. Położenie znaczników można weryfikować co 5-150 sekund (w zależności od stabilności położenia stercza). Po stwierdzeniu niezgodności pomiędzy położeniem planowanym, a rzeczywistym system automatycznie koryguje ustawienie chorego i wejścia wiązek. Chorzy byli badani w dniu zakończenia leczenia, 1, 4 i 8 miesięcy później, a następnie co pół roku. Podczas wizyt Rycina 1 Znacznik GoldAnchor. GoldAnchor marker. L. Miszczyk i wsp.
kontrolnych oceniano stężenie PSA, fakt stosowania ADT, ostre (OOP) (do 4 miesiąca po CK) i późne odczyny popromienne (POP) ze strony układu pokarmowego (GI Gastro Intestinal) i moczowo-płciowego (GU Genito Urinary) wg skali EORTC/RTOG oraz inne dolegliwości podawane przez chorych. Okres obserwacji (follow up - FU) zawierał się w przedziale od 1 do 63,6 miesięcy. Wartość średnia FU wyniosła 32,2, a mediana 32,9 miesiąca. Analiza statystyczna Wpływ różnych czynników związanych z chorym i nowotworem na ryzyko niepowodzenia sprawdzono przy użyciu testu regresji Cox a. Hierarchiczną regresję logistyczną wykorzystano do oszacowania wpływu wspomnianych parametrów na występowanie objawów dodatkowych. Zależności pomiędzy nasileniem odczynów popromiennych i stężeniem PSA a innymi czynnikami zbadano przy użyciu hierarchicznej regresji liniowej. Wyniki Odsetek chorych nie stosujących ADT, odsetki chorych z poszczególnymi stopniami nasilenia ostrych i późnych odczynów popromiennych oraz zmiany wartości średniej i mediany stężenia PSA podczas kolejnych kontroli są przedstawione w Tabeli I. Częstość występowania innych objawów zgłaszanych przez chorych przedstawia Tabela II. Odsetki odczynów popromiennych w trakcie obserwacji są zobrazowane na Rycinach 4-7. Odsetki OOP i POP są bardzo zbliżone do tych przedstawianych przez nas w poprzednich publikacjach (5, 6). Zwraca uwagę bardzo duży odsetek chorych bez późnych odczynów popromiennych i odczynów ostrych ze strony odbytnicy. Jedynie odsetek odczynów ostrych GU ocenionych 1 miesiąc po zakończeniu leczenia przekracza 40% (w tym 37% w stopniu G1). W badanej grupie nie odnotowano ciężkich odczynów czwartego stopnia i tylko pojedyncze odczyny ostre w stopniu G3. Spadek stężenia PSA w poszczególnych grupach ryzyka, przy zastosowaniu ADT przed leczeniem i bez niego przedstawia Rycina 8. Analiza przebiegu zmian stężenia PSA po CK pokazuje znacznie niższe wartości wyjściowe tego antygenu w podgrupach, w których stosowano neoadjuwantową ADT (odsetek chorych bez ADT zwiększał się z 48% w trakcie CK do 100% 44 i 50 miesięcy po nim) i znacznie większy spadek jego stężenia po CK u chorych bez tego leczenia. Wartości median stężenia PSA zbliżają się do siebie w 20 miesiącu po CK i mają podobny przebieg do 38 miesiąca po zakończeniu leczenia promieniami. Od tego momentu zaczyna wzrastać wartość mediany stęże- Tabela I Odsetek chorych bez ADT; odsetek chorych z poszczególnymi stopniami odczynów popromiennych i przebieg zmian stężenia PSA w okresie obserwacji. The percentage of evaluated patients without ADT; GI and GU adverse effects and PSA concentration of evaluated patients during FU. Koniec RT 1 miesiąc 4 miesiące 8 miesięcy 14 miesięcy 20 miesięcy 26 miesięcy 32 miesięcy 38 miesięcy 44 miesięcy 50 miesięcy Liczba badanych chorych 200 138 185 180 179 135 111 82 63 21 13 bez ADT [%] 48 66,4 72,4 95,0 84,3 86,7 96,4 97,6 98,4 100 100 GI 0 [%] 86,4 89,0 92,3 93,3 98.3 94,1 97,3 97,5 96,8 100 100 GI 1 [%] 13,1 8,8 6,0 6,1 1,7 5,9 1,8 2,5 1,6 GI 2 [%] 0,5 2,2 1,1 0,6 0,9 1,6 GI 3 [%] 0,6 GU 0 [%] 70,9 63,5 88,0 95,0 89,9 97,8 95,5 91,4 96,8 95,3 92,3 GU 1 [%] 19,6 30,7 9,8 4,4 8,4 1,5 2,7 4,9 1,6 4,7 7,7 GU 2 [%] 8,5 5,1 2,2 0,6 1,7 0,7 1,8 3,7 1,6 GU 3 [%] 1,0 0,7 PSA średnia 4,08 2,17 1,09 0,73 0,63 0,40 0,43 0,47 0,23 0,19 0,30 PSA mediana 3,75 1,12 0,27 0,30 0,23 0,19 0,16 0,14 0,12 0,09 0,29 Tabela II Liczba chorych z poszczególnymi objawami w trakcie okresu obserwacji. Number of patients suffering from particular symptoms during FU. przed RT 1 miesiąc 4 miesiące 8 miesięcy 14 miesięcy 20 miesięcy 26 miesięcy 32 miesięcy 38 miesięcy 44 miesięcy 50 miesięcy liczba badanych chorych 200 137 185 180 179 135 111 82 63 21 13 brak dolegliwości 64 46 73 81 72 64 56 34 28 8 5 brak wzwodu 3 2 4 2 1 0 0 2 1 0 0 częstomocz 67 32 18 7 11 8 3 2 1 0 0 nykturia 104 69 94 87 90 54 48 39 33 13 7 trudności przy oddawaniu moczu 41 4 3 4 2 0 0 0 1 0 0 dysuria 10 8 2 3 3 3 2 2 0 0 0 biegunka/luźne stolce 1 11 9 8 5 2 0 1 0 0 0 krwawienia z odbytu 2 2 2 1 1 4 1 1 1 0 0 ból/pieczenie przy oddawaniu stolca 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 kwiomocz 2 0 1 3 4 0 1 1 3 0 1 infekcja dróg moczowych 1 1 0 4 3 2 0 0 0 0 Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 4 153
Rycina 4 Odsetki chorych z poszczególnymi stopniami nasilenia ostrych odczynów popromiennych GI. Patients percentages with particular intensities of GI acute adverse effects. Rycina 5 Odsetki chorych z poszczególnymi stopniami nasilenia ostrych odczynów popromiennych GU. Patients percentages with particular intensities of GU acute adverse effects. Rycina 6 Odsetki chorych z poszczególnymi stopniami nasilenia późnych odczynów popromiennych GI. Patients percentages with particular intensities of GI late adverse effects. Rycina 7 Odsetki chorych z poszczególnymi stopniami nasilenia późnych odczynów popromiennych GU. Patients percentages with particular intensities of GU late adverse effects. nia PSA w podgrupie pośredniego ryzyka bez neoadjuwantowej ADT. W badanej grupie chorych zanotowano 9 niepowodzeń (4,5%). Odsetek ten wzrósł z 0,5% do 4,5% (kolejna, obecna analiza tej grupy chorych) w przeciągu 2 lat. W 3 przypadkach doszło do rozsiewu do węzłów chłonnych miednicy, w 1 do wznowy miejscowej z równoczesnym rozsiewem do węzłów, w 1 do masywnych przerzutów do kości biodrowej, w 2 do wznowy biochemicznej. We wszystkich tych przypadkach, po wzroście stężenia PSA, zmiany potwierdzono w badaniu PET z fluorocholiną. Jeden chory z przerzutami do węzłów był leczony z zastosowaniem CK, drugi również radiochirurgicznie techniką VMAT (Volumetric Arc Therapy), a u trzeciego włączono ADT w poradni urologicznej w miejscu zamieszkania. U chorego ze stwierdzoną wznową i przerzutami do węzłów zastoso- wano ADT i CK, a u chorego z rozsiewem do kości paliatywną radioterapię i ADT. Jeden chory ze stwierdzoną wznową miejscową nie wyraził zgody na ponowną biopsję z uwagi na zły stan ogólny (chory po urazie wielonarządowym) i rozpoczął ADT; u drugiego wykonano biopsję, która potwierdziła wznowę raka i przeprowadzono ratującą radioterapię. U 2 chorych z powodu wznowy biochemicznej, w miejscu zamieszkania włączono ADT bez przeprowadzenia dalszej diagnostyki. Mediana czasu do niepowodzenia wyniosła 32,4 miesiąca. U 6 chorych z niepowodzeniami leczenia nie stosowano neoadjuwantowej ADT; 5 było z grupy pośredniego, a 4 niskiego ryzyka. U żadnego z tych chorych nie stwierdzono pierwotnie zaawansowania. Wskazuje to, że nieco większe ryzyko niepowodzenia występuje w grupie pośredniego ryzyka, bez neoadjuwantowej ADT. Potwierdza to rycina 8, na której widać wzrost mediany stężenia PSA po 3 latach po zakończeniu CK, w podgrupie IR bez ADT. Analiza Cox a wykazała, że ryzyko wznowy zmniejsza się wraz z wiekiem chorych (maleje o 80% wraz z każdym dziesięcioleciem wieku chorych [p=0,03]), oraz wzrasta średnio o 25% z każdym 1 ng/ml najwyższego stężenia PSA przed leczeniem (p=0,049) (o 20% z każdym 1 ng/ml PSA wzrasta ryzyko równoczesnej wznowy i rozsiewu [p=0,03]). Z zastosowaniem hierarchicznej regresji logistycznej wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia częstomoczu wzrasta wraz z wiekiem chorych (p=0,02) i maleje wraz z długością obserwacji po CK (p<0,001). Analiza hierarchicznej regresji liniowej wykazała z kolei redukujący wpływ stoso- 154 L. Miszczyk i wsp.
Rycina 8 Przebieg zmian stężenia median PSA w trakcie okresu obserwacji w poszczególnych podgrupach chorych. The PSA median course in particular patients subgroups during FU. wania ADT na nasilenie odczynów popromiennych ze strony układu moczowego (p=0,03). Nie wykazano istotnego wpływu jakiegokolwiek czynnika (poza oczywistymi - długością czasu obserwacji i stosowaniem ADT, na stężenie PSA). Dyskusja Jak już uprzednio wspomniano, niskie odsetki chorych z odczynami popromiennymi G1-2, pojedynczy chorzy z odczynem ostrym w stopniu G3 i brak odczynów w G4 nie są zaskoczeniem; potwierdzają wcześniej opisane przez nas wyniki [5,6] i są zgodne z innymi publikacjami. Davis nie odnotował w ogóle odczynów G3 w grupie ponad 400 chorych [7]. Ostrych odczynów w stopniu wyższym od G2 i tylko 1,7% odczynów GU w stopniu G3 nie opisuje też Katz w grupie 515 chorych [8]. Zmniejszanie się stężenia PSA po CK było podobne do opisanego w poprzedniej naszej publikacji [6]; nową obserwacją jest jego wzrost w podgrupie IR bez neoadjuwantowej ADT po 38 miesiącach. W podgrupach, w których stosowano neoadjuwantową ADT można wyróżnić 2 okresy: spadek stężenia PSA (ze stosunkowo niewielkich wartości wyjściowych) w ciągu pierwszego miesiąca po CK, a następnie plateau do końca okresu obserwacji (50 miesięcy). W obu podgrupach bez ADT obserwuje się szybki spadek stężenia PSA w ciągu pierwszych 8 miesięcy, następnie powolniejszy przebieg zmniejszania się jego wartości do 20 miesiąca po radioterapii, a dalej podobne wartości do 38 miesiąca i późniejszy wzrost jego stężenia w podgrupie IR. Podobny przebieg zmniejszania się stężenia PSA opisują Kim [9] i Park [10]. Wyniki analizy statystycznej są zgodne z zależnościami powszechnie obserwowanymi; raki o większej agresywności (wyższy stopień wg Gleasona) są częściej obserwowane w młodszych grupach wiekowych, stąd prawdopodobnie zmniejszanie się ryzyka niepowodzenia wraz z wiekiem. Wzrost nasilenia częstomoczu wraz z wiekiem jest przypuszczalnie spowodowany stopniowo powiększającym się przerostem stercza, a jego zmniejszanie się w czasie obserwacji, z ustępowaniem odczynu popromiennego. Redukujący wpływ ADT na zmniejszanie odczynów popromiennych można próbować tłumaczyć, wpływem takiego leczenia na zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, co może prowadzić do zmniejszania nasilenia objawów dysurycznych, często tożsamych z popromiennymi. Istotną obserwacją jest wzrost prawdopodobieństwa niepowodzenia wraz ze wzrostem wartości najwyższego stężenia PSA przed leczeniem. Stężenie to determinuje między innymi grupę ryzyka, która prawdopodobnie również rzutowała na ryzyko wznowy (5 na 9 niepowodzeń w grupie IR; wzrost mediany PSA po 3 latach obserwacji w podgrupie IR bez neoadjuwantowej ADT. Terapia taka (czy jej brak) również, prawdopodobnie wpływa na ryzyko wznowy. Nie wykazała takich zależności analiza statystyczna (mogła na to wpłynąć niewielka liczba chorych z niepowodzeniami), ale aż 6 na 9 chorych z niepowodzeniem nie było poddanych neoadjuwantowej ADT. Należy zauważyć, że z jednej strony więcej niepowodzeń było w grupie IR w porównaniu do LR (5,8% vs 4,2%), a z drugiej nie zanotowano żadnego niepowodzenia w podgrupie (19 chorych), którą klasyfikuje się wg większości podziałów jako grupę wysokiego ryzyka. Daje to asumpt do przypuszczeń, że nie stopień zaawansowania miejscowego (cecha T) jest głównym czynnikiem ryzyka, a najwyższe stężenie PSA przed leczeniem czy stopień zróżnicowania wg Gleasona (dwa pozostałe czynniki decydujące o zakwalifikowaniu chorego Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 4 155
do konkretnej grupy ryzyka). Jest to zgodne (w odniesieniu do stężenia PSA) z wynikami analizy Cox a, która pokazała wzrost ryzyka niepowodzenia wraz ze wzrostem najwyższej wartości PSA przed leczeniem. Takie rozumowanie pozwala na przypuszczenie, że odpowiednimi kandydatami do cybernetycznej mikroradiochirurgii mogliby być też chorzy z grupy HR w stopniu T 3 ale z najwyższym PSA nie wyższym od 10 ng/ ml i w stopniu Gleasona nie przekraczającym 3+4. Znajduje to również poparcie w wynikach opublikowanych przez innych autorów. W 5 letnich analizach w grupie HR Bernetich [11] opisuje 10%, a King [12] 9% niepowodzeń. Z drugiej strony Fan raportuje 18% niepowodzeń w grupie HR po 3 latach obserwacji [13]. Porównanie naszych wyników, z wcześniejszymi publikacjami jest nieco trudne ze względu na (głównie) różne okresy obserwacji, różne proporcje pomiędzy grupami ryzyka i pewne różnice w schematach frakcjonowania dawki. Odsetek niepowodzeń w naszym materiale mieści się jednak w przedziałach podobnych do podawanych w innych publikacjach. Freeman w grupie 2000 chorych (45 ośrodków radioterapii) z 2 letnim okresem obserwacji opisuje 8% niepowodzeń [14]. Fan raportuje 9,8% niepowodzeń (mediana FU 36 miesięcy) [13], Lee 10,3% (mediana FU 63 miesiące) [15], a Jeong 6,1% (mediana FU 30 miesięcy) [16]. Jeśli porównamy odsetki niepowodzeń w poszczególnych grupach ryzyka, nasze wyniki również istotnie nie odbiegają od wcześniej opublikowanych. Katz w grupie 515 chorych z medianą FU wynoszącą 72 miesięcy pokazuje 4,4% niepowodzeń w grupie LR i 10,4% w grupie IR [8]. Bernetich raportuje 8,3% niepowodzeń w grupie LR i tylko 4,8% w grupie IR (5 letnia analiza) [11]. Wnioski Uzyskane wyniki pozwalają na sformułowanie następujących wniosków: Cybernetyczna mikroradiochirurgia (CK) chorych na raka gruczołu krokowego z grupy niskiego (LR) i pośredniego (IR) ryzyka wznowy jest bezpieczną i wysoce skuteczną metodą leczenia. Głównym czynnikiem prognostycznym ryzyka wznowy po CK w tej grupie chorych jest prawdopodobnie najwyższe stężenie PSA przed leczeniem. Należy rozważyć proponowanie włączenia neoadjuwantowej ADT wszystkim chorym z grupy IR. Brak wznów w podgrupie sugeruje możliwość objęcia tego typu leczeniem chorych bardziej zaawansowanych miejscowo (T 3 ) z niskim stężeniem PSA i stopniem Gleasona nie przekraczającym 3+4. Piśmiennictwo 1. Banasik TR, Kołosza Z, Tukiendorf A: Nowotwory złośliwe w województwie śląskim w 2013 roku. Zakład Epidemiologii i Śląski Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, oddział w Gliwicach. Gliwice 2015. 2. Głowacki G, Bodusz D, Majewski W, Stąpór- -Fudzińska M, Grządziel A i wsp.: Frakcjonowana radioterapia stereotaktyczna CyberKnife chorych na raka gruczołu krokowego prezentacja metody. Nowotwory Journal of Oncology. 2012; 6: 188-196. 3. Fowler JF: The radiobiology of prostate cancer, including new aspects of fractionated radiotherapy. Acta Oncol. 2005; 44: 265-276. 4. Fowler JF, Toma-Dasu I, Dasu A: Is the α/β ratio for prostate tumours really low and does it vary with the level of risk at diagnosis? Anticancer Res. 2013; 33: 1009-1011. 5. Glowacki G, Majewski W, Wojcieszek P, Grabinska K, Chawinska E. et al: Acute toxicity of robotic ultrahypofractionated radiotherapy CyberKnifeTM in prostate cancer patients. Neoplasma 2015; 62: 674-682. 6. Miszczyk L, Napieralska A, Namysł-Kaletka A, Głowacki G, Grabińska K. et al: CyberKnifebased prostate cancer patient radioablation - early results of irradiation in 200 patients. Cent European J Urol. 2015; 68: 289-295. 7. Davis J, Sharma S, Shumway R, Perry D, Bydder S. et al: Stereotactic body radiotherapy for clinically localized prostate cancer: toxicity and biochemical disease-free outcomes from a multiinstitutional patient registry. Cureus 2015; 2: e395. doi: 10.7759/cureus.395. 8. Katz AJ, Kang J: Quality of life and toxicity after SBRT for organ-confined prostate cancer, a 7-year study. Front Oncol. 2014; 28: 301. 9. Kim HJ, Phak JH, Kim WC: Prostate-specific antigen kinetics after stereotactic body radiotherapy as monotherapy or boost after whole pelvic radiotherapy for localized prostate cancer. Prostate Int. 2015; 3: 118-122. 10. Park YH, Choi IY, Yoon SC, Jang HS, Moon HW: Prostate-specific antigen kinetics after primary stereotactic body radiation therapy using CyberKnife for localized prostate cancer. Prostate Int. 2015; 3: 6-9. 11. Bernetich M, Oliai C, Lanciano R, Hanlon A, Lamond J. et al: SBRT for the primary treatment of localized prostate cancer: the effect of Gleason score, dose and heterogeneity of intermediate risk on outcome utilizing 2.2014 NCCN Risk Stratification Guidelines. Front Oncol. 2014; 4: 312. 12. King CR, Freeman D, Kaplan I, Fuller D, Bolzicco G: Stereotactic body radiotherapy for localized prostate cancer: pooled analysis from a multi-institutional consortium of prospective phase II trials. Radiother Oncol. 2013; 109: 217-221. 13. Fan CY, Chao HL, Huang WY, Lin CS, Chen CM, Lo CH: Stereotactic ablative radiotherapy with CyberKnife in the treatment of locally advanced prostate cancer: preliminary results. Tumori. 2015; 101: 684-691. 14. Freeman D, Dickerson G, Perman M: Multi-institutional registry for prostate cancer radiosurgery: a prospective observational clinical trial. Front Oncol. 2014; 4: 369. 15. Lee SW, Jang HS, Lee JH, Kim SH, Yoon SC: Stereotactic body radiation therapy for prostate cancer patients with old age or medical comorbidity: a 5-year follow-up of an investigational study. Medicine (Baltimore). 2014; 93: e290. doi: 10.1097/MD.0000000000000290. 16. Jeong BK, Jeong H, Ha IB, Choi HS, Kam SC: Stereotactic Body Radiation Therapy for Low- to Intermediate-risk Prostate Adenocarcinoma. J Korean Med Sci. 2015; 30: 710-715. 156 L. Miszczyk i wsp.